CN107617036A - 一种六味地黄丸及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种六味地黄丸及其制备工艺。工艺包括：1)将牡丹皮采用水蒸气蒸馏法提取，得到丹皮酚结晶和药渣，其中药渣备用，丹皮酚结晶干燥；2)步骤1)得到的药渣与熟地黄、伏苓、泽泻、1/3酒萸肉加水煎煮两次，煎液滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，喷雾干燥，得到喷雾干燥粉；3)山药与剩余酒萸肉粉碎成细粉，混匀，过筛，灭菌，粉碎，过筛，备用；4)取步骤3)备用的细粉及步骤2)的喷雾干燥粉，混匀，制粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到颗粒；5)步骤1)的丹皮酚干燥粉用乙醇溶解，与步骤4)的颗粒混匀，压制成丸，盖面，打光，即得。本发明制得的成品中丹皮酚的转移率高，溶散时限明显缩短，产品质量均匀性明显提高。

Description

一种六味地黄丸及其制备工艺

技术领域

本发明属于制药领域，具体地说，涉及一种六味地黄丸及其制备工艺。

背景技术

卫生部药品标准WS3-B-2102-96记载：六味地黄丸(浓缩丸)具有滋阴补肾的功效，用于肾阴亏损、头晕耳鸣、腰膝酸软、骨蒸潮热、盗汗遗精、消渴。六味地黄丸(浓缩丸)的法定处方和制法收载于《中国药典》(2010年版一部P598)，处方：“熟地黄120g、酒萸肉60g、牡丹皮45g、山药60g、茯苓45g、泽泻45g”，其制法：“以上六味，牡丹皮用水蒸气蒸馏法提取挥发性成分；药渣与酒萸肉20g、熟地黄、伏苓、泽泻加水煎煮二次，每次2小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩成稠膏；山药与剩余酒萸肉粉碎成细粉，过筛，混匀，与上述稠膏和牡丹皮挥发性成分混匀，制丸，干燥，打光，即得。”

六味地黄浓缩丸一般是使用塑制法制备成丸，但考虑到有效成分中牡丹皮挥发性成分丹皮酚，与浓缩稠膏、粉碎细粉混匀，用制丸机制丸条、制成湿丸，干燥，打光，制成成品，在实际的生产过程中，成品丹皮酚的含量虽然能够符合标准的要求，但含量一直偏低，平均含量为2.2mg/g，基本是略高于标准限度，甚至低于标准限度；其次传统的塑制法制备丸药，最后都要对制成的丸药进行干燥，干燥温度一般为80℃左右，干燥时间6-24小时左右，不仅干燥时间长，而且由于六味地黄浓缩丸处方中牡丹皮含有的丹皮酚在50℃左右极易造成挥发，使得挥发性成分大量挥发损失，造成成品的含量降低，即使通过各种方式使成品中丹皮酚的含量控制在合格范围内，但放置一段时间后，药丸表面的丹皮酚也会慢慢挥发，不仅使药丸表面出现细孔，更重要的是降低了丹皮酚的含量，影响了药品质量；再者塑制法有效成分丹皮酚转移率低，制成成品后丹皮酚的平均转移率为71.3％。

专利200410053322.9对传统塑制法制丸工艺进行了改进，提出了一种用压制法制备六味地黄丸的工艺，具体方法为：熟地黄120g，山茱萸(制)60g，牡丹皮45g，山药60g，茯苓45g，泽泻45g，硬脂酸镁适量。以上六味，牡丹皮提取丹皮酚结晶，水蒸气蒸馏法提取。取牡丹皮45g加15倍量水750ml和5％食盐2.5g，水蒸气蒸馏，收集9倍量450ml馏出液，冷藏过夜，过滤得结晶，将滤液再加5％食盐2.5g，水蒸气蒸馏，收集3倍量150ml馏出液，冷藏过夜，过滤得结晶，合并两次丹皮酚结晶，得0.58g。药渣与山茱萸(制)20g、熟地黄120g、茯苓45g、泽泻45g加水煎煮两次，每次两小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35～1.40的稠膏170g；山药60g与剩余山茱萸(制)40g粉碎成细粉，过筛，混匀；将以上90％稠膏、80％生药粉混匀干燥，粉碎成细粉，制粒，加入丹皮酚混匀，压制成每粒重0.16g(±5％)，硬度3kg以上的丸芯，然后置于泛丸锅内，加入剩余浸膏和生药粉、硬脂酸镁适量増圆，打光制成1000丸，丸重0.199g，即得。此方法虽然在一定程度上减少了成品中丹皮酚的损失，缩短了干燥过程，但仍存在操作繁琐、挥发成分损失大的问题，且成品中丹皮酚的转移率较低。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种六味地黄丸，该六味地黄丸中挥发性药物成分丹皮酚的损失较少，成品中丹皮酚的转移率高，丹皮酚的含量高，溶散时限短。

本发明的第二目的在于提供所述的六味地黄丸的制备方法，该方法不仅生产周期短、生产效率高，而且可以解决生产过程中因干燥导致的易挥发性药物成分丹皮酚的损失问题，所制得的六味地黄丸中挥发性药物成分丹皮酚的损失较少，成品中丹皮酚的转移率高，丹皮酚的含量高，溶散时限短，产品质量均匀性明显提高。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种六味地黄丸，其中，所述的六味地黄丸采用以下工艺制备得到：

1)将牡丹皮采用水蒸气蒸馏法提取，得到丹皮酚结晶和药渣，其中药渣备用，丹皮酚结晶干燥，得到丹皮酚干燥粉；

2)步骤1)得到的药渣与熟地黄、伏苓、泽泻、1/3酒萸肉加水煎煮两次，煎液滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，喷雾干燥，得到喷雾干燥粉；

3)山药与剩余酒萸肉粉碎成细粉，混匀，过筛，灭菌、粉碎，过筛，备用；

4)取步骤3)备用的细粉及步骤2)所得的喷雾干燥粉，混匀，制粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到颗粒；

5)步骤1)所得的丹皮酚干燥粉用乙醇溶解，与步骤4)所得的颗粒混匀，压制成丸，盖面，打光，得到所述的六味地黄丸。

ZL200410053322.9公开了一种用压制法制备六味地黄丸的方法，虽然该方法在一定程度上减少了成品中丹皮酚的损失，缩短了干燥过程，但仍存在操作繁琐、挥发成分损失大的问题。而且该方法中在浓缩稠膏后，将大部分稠膏与大部分生药粉混匀进行制粒，制粒后加入丹皮酚，压制得到丸芯后置于泛丸锅内，再加入剩余稠膏和生药粉。可见，该方法并没有完全采用压制法，而是压制法和泛制法相结合，整个工序复杂、繁琐，劳动强度大，难以操作，成品合格率低，溶散时限长，且成品中丹皮酚的转移率较低。

本发明中，将牡丹皮提取丹皮酚结晶后的药渣与熟地黄、伏苓、泽泻、1/3酒萸肉加水煎煮两次，煎液滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，喷雾干燥，得到喷雾干燥粉；山药破碎成粗颗粒，与剩余酒萸肉粉碎成细粉，混匀，过筛，灭菌，粉碎，过筛，备用；然后将喷雾干燥粉与备用的细粉混匀制粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混匀得到颗粒；再将丹皮酚结晶的干燥粉，用乙醇溶解后与所得的颗粒混匀，压制成丸。本发明的制备方法完全采用压制法进行，不需要再使用泛制法，不仅简化了工序过程，节省了操作时间，降低了劳动强度。而且惊喜地发现在制备过程中先将丹皮酚结晶的干燥粉，用乙醇溶解后再与所得的颗粒混匀，不仅使得丹皮酚分布更加均匀，产品质量均匀性明显提高，而且提高了丹皮酚的转移率，加快了溶散时限，从而保证了产品质量的可控性，效果好，自动化程度高。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种本发明所述的六味地黄丸的制备工艺，该工艺包括如下步骤：

1)将牡丹皮采用水蒸气蒸馏法进行提取，得到丹皮酚结晶和药渣，丹皮酚结晶干燥，得到丹皮酚干燥粉；

2)步骤1)得到的药渣与熟地黄、伏苓、泽泻、1/3酒萸肉加水煎煮两次，煎液滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，喷雾干燥，得到喷雾干燥粉；

3)山药与剩余酒萸肉粉碎成细粉，混匀，过筛，灭菌，粉碎，过筛，备用；

4)取步骤3)备用的细粉及步骤2)所得的喷雾干燥粉，混匀，制粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到颗粒；

5)步骤1)所得的丹皮酚干燥粉用乙醇溶解，与步骤4)所得的颗粒混匀，压制成丸，盖面，打光，得到所述的六味地黄丸。

ZL200410053322.9公开了一种用压制法制备六味地黄丸的方法，虽然该方法在一定程度上减少了成品中丹皮酚的损失，缩短了干燥过程，但仍存在操作繁琐、挥发成分损失大的问题。而且该方法中在浓缩稠膏后，将大部分稠膏与大部分生药粉混匀进行制粒，制粒后加入丹皮酚，压制得到丸芯后置于泛丸锅内，再加入剩余稠膏和生药粉。可见，该方法并没有完全采用压制法，而是压制法和泛制法相结合，整个工序复杂、繁琐，劳动强度大，难以操作，成品合格率低，溶散时限长。

本发明中，将牡丹皮提取丹皮酚结晶后的药渣与熟地黄、伏苓、泽泻、1/3酒萸肉加水煎煮两次，煎液滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，喷雾干燥，得到喷雾干燥粉；山药破碎成粗颗粒，与剩余酒萸肉粉碎成细粉，混匀，过筛，灭菌，粉碎，过筛，备用；然后将喷雾干燥粉与备用的细粉混匀制粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混匀得到颗粒；再将丹皮酚结晶的干燥粉用乙醇溶解后与所得的颗粒混匀，压制成丸。本发明的制备方法完全采用压制法进行，不需要使用泛制法，不仅简化了工序过程，节省了操作时间，降低了劳动强度。而且惊喜地发现在制备过程中先将丹皮酚结晶的细粉用乙醇溶解后再与所得的颗粒混匀，不仅使得丹皮酚分布均匀，产品质量均匀性明显提高，而且提高了丹皮酚的转移率，加快了溶散时限，从而保证了产品质量的可控性，效果好，自动化程度高。

上述制备工艺，步骤5)中，所述的乙醇的用量为细粉重量的8～12倍量，优选10倍量，乙醇浓度为95％。这里乙醇的浓度指的是体积百分比浓度。

进一步的，步骤1)中所述的水蒸气蒸馏法为：将牡丹皮破碎成粗颗粒，加10～14倍量水，优选12倍量水，水蒸气蒸馏4～8小时，优选6小时，收集馏出液，馏出液滤过，收集析出结晶，将滤液5℃以下冷藏过夜，滤过，收集析出结晶，滤液再加入5％食盐，进行水蒸气蒸馏，收集馏出液，在5℃以下冷藏过夜，滤过，收集析出结晶，合并全部结晶，得到丹皮酚结晶。

ZL200410053322.9中，在水蒸气蒸馏提取丹皮酚时加入了5％的食盐，虽然可以防止蒸馏过程中结晶的析出，但对增大提取率没有帮助，且由于盐水沸点高于纯水，使得生产中更耗能。

本发明中，水蒸气蒸馏提取丹皮酚时不加入5％的食盐，仅在析出结晶时加入一次5％食盐，直接采用水蒸馏提取，严格控制冷凝条件(5℃以下冷藏过夜)，也能起到与加食盐相同的作用。相比ZL200410053322.9的方法减少了工序和能耗。

进一步的，步骤2)中，所述的浓缩为浓缩至70℃相对密度为1.15～1.20的浸膏。

ZL200410053322.9中，将牡丹皮提取丹皮酚结晶后的药渣与熟地黄、伏苓、泽泻、1/3酒萸肉加水煎煮两次，煎液滤过，合并滤液，浓缩成相对密度1.30～1.35的稠膏，这样做一方面稠膏在后续干燥过程中易导致挥发性成分损失，另一方面稠膏与粉碎粉混合干燥，干燥时间较长。本发明方法将其浓缩至70℃相对密度为1.15～1.20的浸膏，不仅大大缩短了浓缩时间，且该相对密度是浸膏喷雾干燥较适合的条件，同时直接干燥成粉后也避免了稠膏在后续干燥过程挥发性成分的损失问题。

步骤1)中所述的干燥为低温烘干，温度控制在45±5℃。

本发明中，在得到丹皮酚结晶后，在低温下烘干，温度控制在45±5℃，避免了在后续干燥过程中挥发性成分的损失。

优选，步骤3)中，细粉混匀、过筛后还进行热压灭菌处理，然后再粉碎、过筛。

ZL200410053322.9中，细粉未进行热压灭菌处理，无法保证成品的微生物指标。本发明中，细粉混匀、过筛后还进行热压灭菌处理，然后再粉碎、过筛，严格地控制了中间产品的微生物学指标，保证了成品的微生物学检验合格。

步骤4)中，所述的制粒为以水为赋形剂，采用沸腾制粒设备进行喷雾制粒。

本发明以水为赋形剂，采用沸腾制粒设备喷雾制粒，能较好地控制颗粒温度，制粒时加入了硬脂酸镁和滑石粉。硬脂酸镁在压丸时能起到润滑的作用；滑石粉可防止丸子之间粘黏，同时可将丸剂表面的凹陷填满补平、増圆。二者共同作用有润滑和助流的作用，制成的颗粒均匀、可压性好，能大大提高生产效率和生产质量。

步骤2)中，所述的加水煎煮两次中，加水量第一次为5倍量，第二次为4倍量，每次2小时。

步骤5)中，所述的盖面为加滑石粉盖面，滑石粉的用量为1.2～1.7％；所述的打光为加入适量炼制的老蜜，用蜂蜡打光。

本发明的有益效果包括：

将浓缩干燥细粉与粉碎细粉混合后，采用喷雾制粒设备，制粒时间仅需要1.5～2小时，制成的颗粒不需要再次进行干燥，大大地缩短了生产时间。

将丹皮酚用适量乙醇溶解后，与颗粒用总混机混合均匀。采用这样的加入方法，丹皮酚在实际生产中损失极少，很好地解决了制丸过程高温干燥导致丹皮酚含量损失较大、生产周期长等的缺陷问题，很好地缩短了生产周期，节能减排。更为重要的是，本发明将丹皮酚结晶的干燥粉用乙醇溶解后再与所得的颗粒混匀可显著提高成品中丹皮酚的转移率，从而提高成品中丹皮酚的含量，而且还可以显著提高产品的溶散时限，产品质量均匀性明显提高。

制成的颗粒，采用球形模具，高速压丸机进行压丸，成型好，减少了丸重差异，提高了生产效率。压制成的素丸，依然按照浓缩丸的制丸工序，用少量滑石粉盖面，用炼制的蜂蜜打光，使得制成的压制丸圆润，富有光泽，保持了浓缩丸剂传统的外观和特色。

具体实施方式

下面通过六味地黄丸的优选实施例具体说明本发明的各个方面和特征。实施例只是用于说明目的，并不限制本发明的范围，本发明的保护范围只受权利要求书的限制。

实施例1、六味地黄丸(浓缩丸)的制备

处方：(1000g)

熟地黄120g 酒萸肉60g 牡丹皮45g

山药60g 茯苓45g 泽泻45g

硬脂酸镁 适量

滑石粉 适量

老蜜 适量

制法：

1)牡丹皮破碎成粗颗粒，加12倍量水，水蒸气蒸馏6小时，收集馏出液，馏出液滤过，收集析出结晶，将滤液5℃以下冷藏过夜，滤过，收集析出结晶，滤液再加入5％食盐，进行水蒸气蒸馏，收集馏出液，在5℃以下冷藏过夜，滤过，收集析出结晶，合并全部结晶，低温烘干，温度控制在45±5℃，得到丹皮酚干燥粉。

2)药渣与其中1/3的酒萸肉、熟地黄、茯苓、泽泻，加水煎煮二次，加水量第一次5倍量，第二次4倍量，每次2小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩成相对密度为1.15～1.20(70℃)的浸膏；喷雾干燥，得到喷雾干燥粉，备用。

3)山药破碎成粗颗粒，与剩余酒萸肉粉碎成细粉，混匀，过80目筛，热压灭菌，粉碎，过80目筛，得到灭菌细粉，备用。

4)取灭菌细粉及喷雾干燥粉，混匀，以水为赋形剂，采用沸腾制粒设备，进行喷雾制粒，加入0.5％硬脂酸镁、2％滑石粉，混合均匀。

5)取丹皮酚干燥粉用10倍量95％乙醇使完全溶解，与颗粒混合均匀，密封放置过夜。采用压片机，选用￠6球形模具，压丸，每丸重0.172～0.173g(控制丸重差异±5％以内)。压制丸加滑石粉适量盖面，用量约为1.5％左右，加入适量炼制的老蜜，用蜂蜡打光。得到所述的六味地黄丸(浓缩丸)。

实施例2、六味地黄丸(浓缩丸)的制备

处方：同实施例1。

制法：

1)牡丹皮破碎成粗颗粒，加10倍量水，水蒸气蒸馏8小时，收集馏出液，馏出液滤过，收集析出结晶，将滤液5℃以下冷藏过夜，滤过，收集析出结晶，滤液再加入5％食盐，进行水蒸气蒸馏，收集馏出液，在5℃以下冷藏过夜，滤过，收集析出结晶，合并全部结晶，低温烘干，温度控制在45±5℃，得到丹皮酚干燥粉。

2)药渣与其中1/3的酒萸肉、熟地黄、茯苓、泽泻，加水煎煮二次，加水量第一次5倍量，第二次4倍量，每次2小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩成相对密度为1.15～1.20(70℃)的浸膏；喷雾干燥，得到喷雾干燥粉，备用。

3)山药破碎成粗颗粒，与剩余酒萸肉粉碎成细粉，混匀，过80目筛，热压灭菌，粉碎，过80目筛，得到灭菌细粉，备用。

4)取灭菌细粉及喷雾干燥粉，混匀，以水为赋形剂，采用沸腾制粒设备，进行喷雾制粒,加入0.5％硬脂酸镁、2％滑石粉，混合均匀。

5)取丹皮酚干燥粉用8倍量95％乙醇使完全溶解，与颗粒混合均匀，密封放置过夜。采用压片机，选用￠6球形模具，压丸，每丸重0.172～0.173g(控制丸重差异±5％以内)。压制丸加滑石粉适量盖面，用量约为1.5％左右，加入适量炼制的老蜜，用蜂蜡打光。

实施例3、六味地黄丸(浓缩丸)的制备

处方：同实施例1。

制法：

1)牡丹皮破碎成粗颗粒，加14倍量水，水蒸气蒸馏4小时，收集馏出液，馏出液滤过，收集析出结晶，将滤液5℃以下冷藏过夜，滤过，收集析出结晶，滤液再加入5％食盐，进行水蒸气蒸馏，收集馏出液，在5℃以下冷藏过夜，滤过，收集析出结晶，合并全部结晶，低温烘干，温度控制在45±5℃，得到丹皮酚干燥粉。

2)药渣与其中1/3的酒萸肉、熟地黄、茯苓、泽泻，加水煎煮二次，加水量第一次5倍量，第二次4倍量，每次2小时，煎液滤过，滤液合并，浓缩成相对密度为1.15～1.20(70℃)的浸膏；喷雾干燥，得到喷雾干燥粉，备用。

3)山药破碎成粗颗粒，与剩余酒萸肉粉碎成细粉，混匀，过80目筛，热压灭菌，粉碎，过80目筛，得到灭菌细粉，备用。

4)取灭菌细粉及喷雾干燥粉，混匀，以水为赋形剂，采用沸腾制粒设备，进行喷雾制粒,加入0.5％硬脂酸镁、2％滑石粉，混合均匀。

5)取丹皮酚干燥粉用12倍量95％乙醇使完全溶解，与颗粒混合均匀，密封放置过夜。采用压片机，选用￠6球形模具，压丸，每丸重0.172～0.173g(控制丸重差异±5％以内)。压制丸加滑石粉适量盖面，用量约为1.5％左右，加入适量炼制的老蜜，用蜂蜡打光。

实施例4、六味地黄丸(浓缩丸)的制备

处方：同实施例1。

制法：

1)将牡丹皮采用水蒸气蒸馏法进行提取，得到丹皮酚结晶和药渣，丹皮酚结晶干燥，得到丹皮酚干燥粉；

2)步骤1)得到的药渣与熟地黄、伏苓、泽泻、1/3酒萸肉加水煎煮两次，煎液滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，喷雾干燥，得到喷雾干燥粉；

3)山药与剩余酒萸肉粉碎成细粉，混匀，过筛，灭菌，粉碎，过筛，备用；

4)取步骤3)备用的细粉及步骤2)所得的喷雾干燥粉，混匀，制粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到颗粒；

5)步骤1)所得的丹皮酚干燥粉用乙醇溶解，与步骤4)所得的颗粒混匀，压制成丸，盖面，打光，得到所述的六味地黄丸。

实施例5、六味地黄丸(浓缩丸)的制备

处方：同实施例1。

制法：

1)将牡丹皮破碎成粗颗粒，加12倍量水，水蒸气蒸馏6小时，收集馏出液，馏出液滤过，收集析出结晶，将滤液5℃以下冷藏过夜，滤过，收集析出结晶，滤液再加入5％食盐，进行水蒸气蒸馏，收集馏出液，在5℃以下冷藏过夜，滤过，收集析出结晶，合并全部结晶，即为丹皮酚结晶；将丹皮酚结晶干燥，得到丹皮酚干燥粉；

2)步骤1)得到的药渣与熟地黄、伏苓、泽泻、1/3酒萸肉加水煎煮两次，煎液滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.15～1.20(70℃)的浸膏，喷雾干燥，得到喷雾干燥粉；

3)山药与剩余酒萸肉粉碎成细粉，混匀，过筛，灭菌，粉碎，过筛，备用；

4)取步骤3)备用的细粉及步骤2)所得的喷雾干燥粉，混匀，制粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到颗粒；

5)步骤1)所得的丹皮酚干燥粉用乙醇溶解，与步骤4)所得的颗粒混匀，压制成丸，盖面，打光，得到所述的六味地黄丸。

实施例6、六味地黄丸(浓缩丸)的制备

处方：同实施例1。

制法：

1)1)将牡丹皮采用水蒸气蒸馏法进行提取，得到丹皮酚结晶和药渣，丹皮酚结晶干燥，得到丹皮酚干燥粉；

2)步骤1)得到的药渣与熟地黄、伏苓、泽泻、1/3酒萸肉加水煎煮两次，煎液滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.15～1.20(70℃)的浸膏，喷雾干燥，得到喷雾干燥粉；

3)山药与剩余酒萸肉粉碎成细粉，混匀，过筛，灭菌，粉碎，过筛，备用；

4)取步骤3)备用的细粉及步骤2)所得的喷雾干燥粉，混匀，制粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到颗粒；

5)步骤1)所得的丹皮酚干燥粉用乙醇溶解，与步骤4)所得的颗粒混匀，压制成丸，盖面，打光，得到所述的六味地黄丸。

对比例、丹皮酚细粉不用乙醇溶解制备六味地黄丸(浓缩丸)

处方：同实施例1。

制法：

步骤1)至步骤4)同实施例1，所不同的是步骤5为：

取丹皮酚细粉与颗粒混合均匀，密封放置过夜。采用压片机，选用￠6球形模具，压丸，每丸重0.172～0.173g(控制丸重差异±5％以内)。压制丸加滑石粉适量盖面，用量约为1.5％左右，加入适量炼制的老蜜，用蜂蜡打光。得到所述的六味地黄丸(浓缩丸)。

试验例1

原塑制法制丸的生产工艺情况

①塑制法的制丸工艺

将牡丹皮挥发性成分与浓缩稠膏、粉碎细粉混匀，用制丸机制丸条、制成湿丸，再干燥，湿丸干燥温度较高，干燥时间长。在实际生产过程中，为同时兼顾丹皮酚含量和湿丸水分两因素，分别考察了在60℃和80℃的干燥条件下，湿丸水分的变化和丹皮酚的损失情况，结果见下表1。

表1、湿丸干燥条件考察表

六味地黄丸浓缩丸制剂通则项下水分的检查要求是：不得超过9.0％。从以上的试验结果看，湿丸在60℃的干燥条件下，需要干燥24小时，才能刚刚达到水分检查的要求；湿丸在80℃的干燥条件下，需要干燥9小时以上，基本满足丸剂水分检查项下的要求，但丹皮酚含量损失较大。综合考虑，在生产中选择80℃的干燥条件是合适的，可以缩短干燥时间，同时较好的控制丸剂的水分，但是丹皮酚的含量在干燥过程中损失较大。在实际生产中，湿丸的干燥条件控制在：80℃干燥9～12小时。

②塑制法制丸对丹皮酚含量的影响

牡丹皮挥发性成分丹皮酚，与浓缩稠膏、粉碎细粉混匀，用制丸机制丸条、制成湿丸，干燥，打光，制成成品，在实际的生产过程中，成品丹皮酚的含量虽然能够符合标准的要求，但含量一直偏低，平均含量为2.2mg/g，基本略高于标准限度。10批大生产成品的丹皮酚测定结果列于表2。从大生产的情况看，传统塑制法制成的湿丸，干燥温度控制在80℃以内，丹皮酚含量损失较大。

表2、10批成品的丹皮酚含量

③塑制法制丸丹皮酚的转移率

选择大生产中3批样品，考察塑制法制丸生产工序中丹皮酚的转移率情况，见下表3。

表3、塑制法制丸丹皮酚转移率

以上实验数据显示，塑制法制成的湿丸中丹皮酚的平均转移率为89.3％，而制成成品后丹皮酚的平均转移率为71.3％，湿丸干燥过程中丹皮酚损失了18.0％，表明了传统塑制法所固有的制丸生产工序已无法解决六味地黄丸浓缩丸生产中需要在高温条件下长时间的干燥而导致有效成分丹皮酚较大的损失的生产缺陷。

3、改进为压制法制丸的生产工艺情况

考察压制法制丸生产工序中丹皮酚的转移率，见下表4。

表4、压制法制丸丹皮酚转移率

塑制法与压制法制丸平行试制各三批样品，质量控制指标检验结果对比见表5：

表5、塑制与压制3批样品质量控制指标对比

为进一步考察塑制与压制的成品的均匀性,塑制法与压制法制丸平行试制各1批样品按照2010版药典六味地黄丸中“含量测定”方法进行丹皮酚含量测定，结果见表6:

表6

从以上表的结果看，压制法制丸丹皮酚损失少，转移率较高；丸重差异明显下降，溶散时限明显缩短，产品质量均一性更加好。

4、塑制法与本发明制法质量对比

表7、本发明压制法生产样品3批质量控制指标测定结果

表8、原塑制法生产工艺样品10批质量控制指标测定结果(1-5批)

表9、原塑压制法生产工艺样品10批质量控制指标测定结果(6-10批)

上述三表显示本发明产品质量更优良，更可控。

试验例2

本试验例对本发明实施例1至实施例6和对比例制得的六味地黄丸(浓缩丸)的质量控制指标进行了检测，结果见表10所示。

从表10的试验结果可以看出，与对比例相比，本发明实施例的方法中将丹皮酚结晶的细粉用乙醇溶解后再与所得的颗粒混匀可显著提高成品中丹皮酚的转移率，从而提高成品中丹皮酚的含量，而且还可以显著提高产品的溶散时限。

表10、本发明制得的六味地黄丸(浓缩丸)的质量控制指标检测结果

Claims (10)

1.一种六味地黄丸，其特征在于，所述的六味地黄丸采用以下工艺制备得到：

1)将牡丹皮采用水蒸气蒸馏法提取，得到丹皮酚结晶和药渣，其中药渣备用，丹皮酚结晶干燥，得到丹皮酚干燥粉；

2)步骤1)得到的药渣与熟地黄、伏苓、泽泻、1/3酒萸肉加水煎煮两次，煎液滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，喷雾干燥，得到喷雾干燥粉；

3)山药与剩余酒萸肉粉碎成细粉，混匀，过筛，灭菌、粉碎，过筛，备用；

4)取步骤3)备用的细粉及步骤2)所得的喷雾干燥粉，混匀，制粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到颗粒；

5)步骤1)所得的丹皮酚干燥粉用乙醇溶解，与步骤4)所得的颗粒混匀，压制成丸，盖面，打光，得到所述的六味地黄丸。

2.一种权利要求1所述的六味地黄丸的制备工艺，其特征在于，该工艺包括如下步骤：

1)将牡丹皮采用水蒸气蒸馏法进行提取，得到丹皮酚结晶和药渣，丹皮酚结晶干燥，得到丹皮酚干燥粉；

2)步骤1)得到的药渣与熟地黄、伏苓、泽泻、1/3酒萸肉加水煎煮两次，煎液滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，喷雾干燥，得到喷雾干燥粉；

3)山药与剩余酒萸肉粉碎成细粉，混匀，过筛，灭菌、粉碎，过筛，备用；

4)取步骤3)备用的细粉及步骤2)所得的喷雾干燥粉，混匀，制粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，得到颗粒；

5)步骤1)所得的丹皮酚干燥粉用乙醇溶解，与步骤4)所得的颗粒混匀，压制成丸，盖面，打光，得到所述的六味地黄丸。

3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，步骤5)中，所述的乙醇的用量为细粉重量的8～12倍量，优选10倍量，乙醇浓度为95％。

4.根据权利要求2或3所述的制备工艺，其特征在于，步骤1)中所述的水蒸气蒸馏法为：将牡丹皮破碎成粗颗粒，加10～14倍量水，优选12倍量水，水蒸气蒸馏4～8小时，优选6小时，收集馏出液，馏出液滤过，收集析出结晶，将滤液5℃以下冷藏过夜，滤过，收集析出结晶，滤液再加入5％食盐，进行水蒸气蒸馏，收集馏出液，在5℃以下冷藏过夜，滤过，收集析出结晶，合并全部结晶，得到丹皮酚结晶。

5.根据权利要求2-4任意一项所述的制备工艺，其特征在于，步骤2)中，所述的浓缩为浓缩至70℃相对密度为1.15～1.20的浸膏。

6.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，步骤1)中所述的干燥为低温烘干，温度控制在45±5℃。

7.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，步骤3)中，细粉混匀、过筛后还进行热压灭菌处理，然后再粉碎、过筛。

8.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，步骤4)中，所述的制粒为以水为赋形剂，采用沸腾制粒设备进行喷雾制粒。

9.根据权利要求2-8任意一项所述的制备工艺，其特征在于，步骤2)中，所述的加水煎煮两次中，加水量第一次为5倍量，第二次为4倍量，每次2小时。

10.根据权利要求2-8任意一项所述的制备工艺，其特征在于，步骤5)中，所述的盖面为加滑石粉盖面，滑石粉的用量为1.2～1.7％；所述的打光为加入适量炼制的老蜜，用蜂蜡打光。