CN107602735A - 一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种具有pH响应性两亲性三嵌段共聚物及其制备方法。所述的具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物为一种线型结构，由具有功能性的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚甲基丙烯酸（PMAA）、聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（PDMC）所构成，其数均分子量为4000～13000g/mol，该共聚物在水溶液中能自组装成具有疏水性内层和亲水性外层的球状胶束，且具有较好的pH响应性、较小胶束粒径以及较低的临界胶束浓度，适用于作为包裹疏水性药物载体的靶向传输与可控缓释。
Description
技术领域
本发明涉及功能高分子聚合物材料领域，具体涉及一种具有pH响应两亲性三嵌段共聚物及其制备方法。
背景技术
每日多次注射药品仍然是治疗一些难愈疾病的方法，如治疗糖尿病的胰岛素注射，这种注射方法往往导给患者极大的不便和痛苦。但直接口服输送，因为存在在胃肠道(GI)易被酸和酶降解、膜通透性差等问题，很多疏水性药物往往不能成功到达目标位置，这就导致了生物利用度低，也阻碍了口服药的发展与应用。
嵌段共聚物是指在单一线性大分子中有两种及其以上化学结构和性质差异的单体基团，可根据需要合成具备特定化学构造和分子量的大分子共聚物，其分子组成可以根据自身需求设计，使聚合物同时兼具多种优异性能。两亲性嵌段共聚物能够在水溶液中自组装形成具有核-壳结构的聚合物胶束，聚合物胶束不仅可以通过延长药物的停留时间，增加疏水药物在体液中的溶解性来提高药物的生物利用率，而且因其结构稳定性较好，粒径较小，临界胶束较低，能够提高药物成功到达病变器官组织的可能性，并减小对正常细胞的毒副风险。
发明内容
本发明旨在设计合成一种具有pH响应性的两亲性嵌段共聚物，并提供该pH响应性两亲性嵌段共聚物的制备方法。
本发明技术方案如下：
1. 一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物，其特征在于：
（1）所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物为一种线型结构，由具有功能性的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚甲基丙烯酸（PMAA）、聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（PDMC）所构成，其结构式为：
上式中R1为甲基或羟乙基，R2为甲基或氢，x=15～45, y=15～35，z=5～15；
所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物的数均分子量为4000～13000g/mol；
（2）所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物的pH响应性和两亲性功能是通过如下方式实现的：
1）所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物中的聚甲基丙烯酸（PMAA）含可离子化的羧基，其等电点pKa值为5.0～6.5，其离子化能力随环境 pH 值改变而变化，具有pH敏感性：当环境pH值小于其pKa值时，羧基去离子化表现为疏水性；当环境pH值大于其pKa值时，羧基离子化为酸根离子呈亲水性；当环境pH值在其pKa值范围时，所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物可从低pH值环境下的疏水性转变为亲水性，或从高pH值环境下的亲水性转变为疏水性；
2）所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物中的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）含有非极性的酯基和长链烃键，具有强疏水性，在水性环境下形成一种球状胶束的疏水性内层，适合自组装包载疏水药物；
3）所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物中的聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（PDMC）具有亲水性，在水性环境下形成一种球状胶束的亲水性外层，在球状胶束的内部与外部环境之间提供一个稳定的非接触保护层，并起到避免或者减少球状胶束颗粒之间的相互聚集作用；
（3）所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物在水溶液中形成的球状胶束，其临界胶束浓度CMC值为5.0mg/l，远低于一般包裹疏水性药物胶束的临界胶束浓度，这使包裹疏水性药物的球状胶束在动物体内的传输吸收过程中，即使被稀释到低浓度时也能保持其球状胶束的结构完整，有利于药物在动物体内传输吸收过程中的缓慢释放；
（4）所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物在水溶液中形成的球状胶束，其粒径为120～300nm，当环境pH值小于5.0时，由于聚甲基丙烯酸（PMAA）嵌段中羧基未解离，PMAA嵌段表面接近中性，其所含氨基与羧基间氢键作用较强，胶束易发生团聚，其粒径随着环境pH值的降低而增大，当环境pH值大于5.2时，其胶束粒径因聚甲基丙烯酸（PMAA）嵌段中羧基离子化而随着pH值增大而增大，这样当胶束作为药物载体时能够在特定部位随其环境pH值而改变其胶束粒径大小，从而使所包载药物在pH小于5.0环境中保持结构稳定基本不释放药物，而在pH大于5.2环境中使胶束发生溶胀孔径增大而将药物释放出来。
2.根据1所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
（1）合成大分子引发剂聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）
在惰性气体保护和无水条件下，将pH响应单体、疏水单体、还原剂、催化剂、小分子引发剂按照一定质量份数加入一定量溶剂中搅拌混合，在40～85℃下反应1～4h，再加入四氢呋喃（THF）稀释，过中性氧化铝柱子脱除催化剂与还原剂，蒸发浓缩，再加入甲醇-水溶液，得到沉淀，洗涤，过滤沉淀物，在40～50℃下干燥12～24h，得到一种大分子引发剂聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）；
所述pH响应单体为甲基丙烯酸叔丁酯(tBMA)、丙烯酸叔丁酯(tBA) 中的至少一种；
所述疏水单体为丙烯酸类单体中的甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)中的至少一种；
所述还原剂为辛酸亚锡（Sn(Oct)2）、乙基乙酸亚锡中的至少一种；
所述催化剂为溴化铜(CuBr2)或氯化铜(CuCl2)与五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)所形成的络合物；
所述小分子引发剂为2-溴异丁酸乙酯（EBriB）、2-溴丙酸甲酯(MBP)中的至少一种，它引发甲基丙烯酸甲酯（PMMA）与甲基丙烯酸叔丁酯（tBMA）的电子转移活化再生催化剂原子转移自由基聚合反应（ARGET ATRP）生成聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）；
所述溶剂为甲苯、丙酮中的至少一种；
所述反应各组分物质的质量份数为：
pH响应单体 55～80份
疏水单体 55～75份
还原剂 1～2份
催化剂 1～4份
引发剂 1～3份
溶剂 120～180份
（2）制备聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-tBMA)-b-PDMC）
在惰性气体保护和无水条件下，将（1）所合成得到的大分子引发剂聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）、亲水单体，还原剂，催化剂加入一定量的溶剂中搅拌混合，在40～90℃下反应10～24h，冷却至室温，用四氢呋喃（THF）稀释，过中性氧化铝柱子脱除催化剂与还原剂，蒸发浓缩，再加入甲醇-水溶液，得到沉淀，洗涤，过滤沉淀物，在40～50℃下干燥12～24h，即制得聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-tBMA)-b-PDMC）；
所述亲水单体为甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（DMC）;
所述还原剂为辛酸亚锡（Sn(Oct)2）、乙基乙酸亚锡中的至少一种；；
所述催化剂为溴化铜(CuBr2)或氯化铜(CuCl2)与五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)的络合物；
所述溶剂为甲苯、丙酮中的至少一种；
所述反应各组分物质的质量份数为：
大分子引发剂 45～70份
亲水单体 15～40份
还原剂 1～7份
催化剂 1～3份
（3）制备具有pH敏感性的两亲性三嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-MAA)-b-PDMC）
将（2）所制得的聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-tBMA)-b-PDMC）溶于二氯甲烷中，冷冻至0℃，加入与pH响应单体体积比1:10的三氟乙酸（TFA），搅拌30min，室温下反应10～12h，旋转蒸发，加入四氢呋喃（THF）溶解，再加入与溶解液体积比1:10的正己烷，得到一种白色沉淀物，过滤沉淀物，在35～45℃下干燥24～48h，即制得所述的具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵(P(MMA-co-MAA)-b-PDMC)。
本发明的有益效果：
（1）本发明设计合成的pH响应性两亲性嵌段共聚物能够在水溶液中自组装形成核-壳结构胶束，其中疏水片段与pH响应片段相互缔合构成胶束内核，提供一定体积的药物包载空间，而亲水性单体伸展在外形成外壳，提高胶束的稳定性。
（2）聚合物以pKa值为5.0～6.5的甲基丙烯酸作为pH响应单体，采用与疏水基团共聚形式来形成pH响应片段，同时pH响应单体也会响应胃肠道pH值的差异发挥药物释放作用。
（3）聚合物临界胶束浓度为5.0mg/l，远低于一般的包裹药物胶束的临界胶束浓度，表明其自组装胶束在溶液中的稳定性好，即使胶束大体积被稀释到极低浓度时也能保持结构的完整，且胶束纳米粒径较小，可用于疏水性药物的传输体系。
（4）采用的制备方法具有操作简单，催化剂用量少，反应条件温和，品质量好，可通过调节聚合物分子中pH响应基团比例来满足不同口服药物的释放要求。
附图说明
图1为大分子引发剂聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）合成反应式。
图2为两亲性嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-tBMA)-b-PDMC）合成反应式。
图3为pH响应性两亲性嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵(P(MMA-co-MAA)-b-PDMC)合成反应式。
图4为实施例1中大分子引发剂（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）的核磁共振氢谱图（1H-NMR），溶剂为氘代氯仿（d-CDCI3）。
图5为实施例1中两亲性嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-tBMA)-b-PDMC）的核磁共振氢谱图（1H-NMR），溶剂为氘代氯仿（d-CDCI3）。
图6为实施例1中所得pH响应性两亲性嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵(P(MMA-co-MAA)-b-PDMC)的核磁共振氢谱图（1H-NMR），溶剂为氘代二甲基亚枫(d-DMSO)。
图7为实施例1中大分子引发剂（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）的傅里叶红外图谱（FT-IR）。
图8为实施例1中两亲性嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-tBMA)-b-PDMC）的傅里叶红外图谱（FT-IR）。
图9为实施例1中所得pH响应性两亲性嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵(P(MMA-co-MAA)-b-PDMC)的傅里叶红外图谱（FT-IR）。
图10为实施例1中大分子引发剂（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）的凝胶渗透色谱图(GPC)，流动相为四氢呋喃(THF)。由图可看出，其数均分子量（Mn）为7955，多分散系数PDI为1.24，数值较小，说明了大分子引发剂的分子量分布的较均匀，聚合物反应进行的较稳定。
图11为实施例1两亲性嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-tBMA)-b-PDMC）的凝胶渗透色谱图（GPC），流动相为四氢呋喃(THF)。其数均分子量（Mn）为9835，多分散系数PDI为1.21，数值较小，说明了聚合物的分子量分布的较均匀，反应进行的较稳定。
图12为实施例1中pH响应性两亲性嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵(P(MMA-co-MAA)-b-PDMC)的凝胶渗透色谱图（GPC），流动相为四氢呋喃(THF)。其数均分子量（Mn）为8575，多分散系数PDI为1.23，数值较小，说明了聚合物的分子量分布的较均匀，反应进行的较稳定。
图13为实施例1中聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵(P(MMA-co-MAA)-b-PDMC)的临界胶束浓度测试曲线，由图可知I333/I330吸收强度比急剧增加的转折点即为聚合物的临界胶束浓度（CMC），其值为5.0mg/l，远低于一般的包裹药物胶束的临界胶束浓度，表明其自组装胶束在溶液中的稳定性好，即使胶束大体积被稀释到极低浓度时也能保持结构的完整。
图14为不同pH值下聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵(P(MMA-co-MAA)-b-PDMC)(实施例1产物)胶束溶液的粒径变化曲线。由图可知，其粒径为120～300nm，在pH值为5.2时能发生急剧变化，这说明聚合物形成的胶束在pH值为5.2时具有良好的pH响应性。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明技术方案实施方式予以说明，但又不局限于以下实施例。
实施例1
（1）合成大分子引发剂聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）
称取 CuBr2（9.0 mg, 0.04mmol）置于50ml干燥茄形瓶中，用翻口橡皮塞封口，抽空气-通氩气3 次后，在氩气保护下依次用注射器将溶剂甲苯（10 mL）、单体MMA（3.708 mL，35mmol）、tBMA（4.765 mL, 30 mmol）和催化剂配体五甲基二亚乙基三胺(PMDETA) （0.105mL，0.5mmol）加入瓶中，搅拌 25 min，形成络合物催化剂，用注射器将还原剂 Sn(Oct)2（0.195 mL，0.6 mmol）与3mL甲苯的混合液注入反应瓶中，再搅拌 10min，3 次液氮冷冻结冰-抽气-升温解冻循环后，通入氩气，用注射器逐滴加入引发剂2-溴异丁酸乙酯（EBriB）（0.147 mL，1 mmol），再转移到80℃油浴中反应 2 h，反应完成后，冷却至室温，加入四氢呋喃（THF）（25 mL）稀释，过中性氧化铝柱子除去催化剂与还原剂（以 THF 作洗脱剂），将所得溶液通过旋转蒸发浓缩后再缓慢加入到体积比4:1的甲醇与水混合溶液中沉淀，减压抽滤并用甲醇与水的混合溶液（体积为4:1）洗涤3次，在 45 ℃、35 mb真空干燥24 h，得到呈白色粉末状的大分子引发剂聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）。
（2）合成两亲性嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-tBMA)-b-PDMC）
取 50 mL干燥茄形反应瓶装入搅拌子，将大分子引发剂聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P（MAA-co-tBMA）-Br）（2.0g，步骤(1)产物)，CuBr2（2.22 mg, 0.01mmol）加入反应瓶中，抽空气-通氩气3 次后，在氩气保护下加入溶剂甲苯（8 mL）、单体甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（DMC）（1.556mL, 10 mmol）、催化剂配体五甲基二亚乙基三胺(PMDETA) （0.0263 mL, 0.125 mmol），搅拌 15 min 后， 3 次液氮冷冻结冰-抽气-升温解冻循环后，将还原剂 Sn(Oct)2（0.097 mL, 0.3 mmol）与3mL甲苯混合液用注射器加入反应瓶中，搅拌 5 min ，置于 85 ℃油浴中反应 24 h ，停止反应，用四氢呋喃THF（50 mL）冷却稀释，过中性氧化铝柱子除去催化剂与还原剂（以 THF 作洗脱剂），将所得溶液通过旋转蒸发浓缩后，再缓慢加入到体积比4:1的甲醇与水混合溶液中沉淀，减压抽滤并用甲醇与水的混合溶液（体积比为4:1）洗涤3次，在 45 ℃、35 mb 真空干燥24 h，即获得得白色粉末状的聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-tBMA)-b-PDMC）。
（3）合成pH响应性两亲性嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵(P(MMA-co-MAA)-b-PDMC)
称取聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-tBMA)-b-PDMC）（ 0.9835g）(步骤(2)产物)溶于10 mL二氯甲烷（DCM）中，用冰水冷却至0℃，在快速搅拌下逐滴加入与pH响应单体甲基丙烯酸叔丁基体积比为1:10的三氟乙酸（TFA）（2.228mL），在 0℃反应30 min后，在室温下继续反应12 h，旋转蒸发掉溶剂，溶于等体积的四氢呋喃THF（5 mL） ，再用与溶解后所得溶液体积比为1:10的正己烷（50ml）沉淀。产物过滤后在 40℃、35 mb真空干燥 48 h，即得到产物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵P(MMA-co-MAA)-b-PDMC。
实施例2
凝胶渗透色谱（GPC，Agilent 1260）测量聚合物数均分子量（Mn）及分子量分布（Mw/Mn）
（1）仪器及操作：保护柱（PLgel 5 um），LC定量泵，分离柱PLgel 5um MIXED-D（serialNo.0006160533-100），分离柱PLgel 5um MIXED-D（serial No.0006160533-102），及RI示差折光检测器。柱子以单分布聚苯乙烯标样校正，流动相（色谱级四氢呋喃（THF），流速：1.0mL/min），柱温为30oC。
（2）配制样品溶液：准确称取5mg样品溶于1ml色谱级四氢呋喃（THF）中，配成浓度为5m/ml的样品溶液。
（3）测量实施例1中（聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）、聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-tBMA)-b-PDMC）、聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-MAA)-b-PDMC））的产品分子量，结果如附图10到图12所示。
实施例3
芘荧光探针法测定pH响应性两亲性嵌段共聚物的临界胶束浓度
（1）配制3×10-5M（M=mol/l）芘溶液：称取2.43mg芘溶于10ml丙酮溶液中，移液至100ml容量瓶中，用丙酮溶液定容，配成浓度为12×10-5M的芘溶液备用，取5ml 12×10-5M 的芘溶液，用丙酮稀释成3×10-5M。
（2）样品溶液配制：称取10mg两亲性嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵P(MMA-co-MAA)-b-PDMC，溶于3ml丙酮中，搅拌下加入10ml pH6.8的去离子水溶液，在室温条件下放置24h使丙酮完全被挥发，得到1mg/ml聚合物母液，再将聚合物母液稀释成一系列0.0001～1mg/ml的溶液，取10支10ml容量瓶，每支加入0.1ml 3×10-5M芘溶液，然后加入上述一系列不同浓度的聚合物溶液配制成样品液，使每支容量瓶中芘的浓度为3×10-7M。
（3）荧光光谱测试：在0.2nm间隔，波长为300~350 nm的室温下扫描，以373 nm波长发射，发射和激发宽带均为1.25nm，用吸收强度比与聚合物浓度对数作图，图中吸收强度比急剧增加的转折点即为聚合物的临界胶束浓度，详见图13，聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵P(MMA-co-MAA)-b-PDMC的临界胶束浓度为5.0mg/l，远低于一般药物载体胶束的CMC值。
Claims (2)
1.一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物，其特征在于：
（1）所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物为一种线型结构，由具有功能性的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚甲基丙烯酸（PMAA）、聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（PDMC）所构成，其结构式为：
上式中R1为甲基或羟乙基，R2为甲基或氢，x=15～45, y=15～35，z=5～15；
所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物的数均分子量为4000～13000g/mol；
（2）所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物的pH响应性和两亲性功能是通过如下方式实现的：
1）所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物中的聚甲基丙烯酸（PMAA）含可离子化的羧基，其等电点pKa值为5.0～6.5，其离子化能力随环境 pH 值改变而变化，具有pH响应性：当环境pH值小于其pKa值时，羧基去离子化表现为疏水性；当环境pH值大于其pKa值时，羧基离子化为酸根离子呈亲水性；当环境pH值在其pKa值范围时，所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物可从低pH值环境下的疏水性转变为亲水性，或从高pH值环境下的亲水性转变为疏水性；
2）所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物中的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）含有非极性的酯基和长链烃键，具有强疏水性，在水性环境下形成一种球状胶束的疏水性内层，适合自组装包载疏水药物；
3）所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物中的聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（PDMC）具有亲水性，在水性环境下形成一种球状胶束的亲水性外层，在球状胶束的内部与外部环境之间提供一个稳定的非接触保护层，并起到避免或者减少球状胶束颗粒之间的相互聚集作用；
（3）所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物在水溶液中形成的球状胶束，其临界胶束浓度CMC值为5.0mg/l，远低于一般包裹疏水性药物胶束的临界胶束浓度，这使包裹疏水性药物的球状胶束在动物体内的传输吸收过程中，即使被稀释到低浓度时也能保持其球状胶束的结构完整，有利于药物在动物体内传输吸收过程中的缓慢释放；
（4）所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物在水溶液中形成的球状胶束，其粒径为120～300nm，当环境pH值小于5.0时，由于聚甲基丙烯酸（PMAA）嵌段中羧基未解离，PMAA嵌段表面接近中性，其所含氨基与羧基间氢键作用较强，胶束易发生团聚，其粒径随着环境pH值的降低而增大，当环境pH值大于5.2时，其胶束粒径因聚甲基丙烯酸（PMAA）嵌段中羧基离子化而随着pH值增大而增大，这样当胶束作为药物载体时能够在特定部位随其环境pH值而改变其胶束粒径大小，从而使所包载药物在pH小于5.0环境中保持结构稳定基本不释放药物，而在pH大于5.2环境中使胶束发生溶胀孔径增大而将药物释放出来。
2.根据权利要求1所述的一种具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
（1）合成大分子引发剂聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）
在惰性气体保护和无水条件下，将pH响应单体、疏水单体、还原剂、催化剂、小分子引发剂按照一定质量份数加入一定量溶剂中搅拌混合，在40～85℃下反应1～4h，再加入四氢呋喃（THF）稀释，过中性氧化铝柱子脱除催化剂与还原剂，蒸发浓缩，再加入甲醇-水溶液，得到沉淀，洗涤，过滤沉淀物，在40～50℃下干燥12～24h，得到一种大分子引发剂聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）；
所述pH响应单体为甲基丙烯酸叔丁酯(tBMA)、丙烯酸叔丁酯(tBA) 中的至少一种；
所述疏水单体为丙烯酸类单体中的甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)中的至少一种；
所述还原剂为辛酸亚锡（Sn(Oct)2）、乙基乙酸亚锡中的至少一种；
所述催化剂为溴化铜(CuBr2)或氯化铜(CuCl2)与五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)所形成的络合物；
所述小分子引发剂为2-溴异丁酸乙酯（EBriB）、2-溴丙酸甲酯(MBP)中的至少一种，它引发甲基丙烯酸甲酯（PMMA）与甲基丙烯酸叔丁酯（tBMA）的电子转移活化再生催化剂原子转移自由基聚合反应（ARGET ATRP）生成聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）；
所述溶剂为甲苯、丙酮中的至少一种；
所述反应各组分物质的质量份数为：
pH响应单体 55～80份
疏水单体 55～75份
还原剂 1～2份
催化剂 1～4份
引发剂 1～3份
溶剂 120～180份
（2）制备聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-tBMA)-b-PDMC）
在惰性气体保护和无水条件下，将（1）所合成得到的大分子引发剂聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-溴（P(MMA-co-tBMA)-Br）、亲水单体，还原剂，催化剂加入一定量的溶剂中搅拌混合，在40～90℃下反应10～24h，冷却至室温，用四氢呋喃（THF）稀释，过中性氧化铝柱子脱除催化剂与还原剂，蒸发浓缩，再加入甲醇-水溶液，得到沉淀，洗涤，过滤沉淀物，在40～50℃下干燥12～24h，即制得聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-tBMA)-b-PDMC）；
所述亲水单体为甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（DMC）;
所述还原剂为辛酸亚锡（Sn(Oct)2）、乙基乙酸亚锡中的至少一种；；
所述催化剂为溴化铜(CuBr2)或氯化铜(CuCl2)与五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)的络合物；
所述溶剂为甲苯、丙酮中的至少一种；
所述反应各组分物质的质量份数为：
大分子引发剂 45～70份
亲水单体 15～40份
还原剂 1～7份
催化剂 1～3份
（3）制备具有pH敏感性的两亲性三嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-MAA)-b-PDMC）
将（2）所制得的聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸叔丁基）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵（P(MMA-co-tBMA)-b-PDMC）溶于二氯甲烷中，冷冻至0℃，加入与pH响应单体体积比1:10的三氟乙酸（TFA），搅拌30min，室温下反应10～12h，旋转蒸发，加入四氢呋喃（THF）溶解，再加入与溶解液体积比1:10的正己烷，得到一种白色沉淀物，过滤沉淀物，在35～45℃下干燥24～48h，即制得所述的具有pH响应性的两亲性三嵌段共聚物聚（甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸）-聚甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵(P(MMA-co-MAA)-b-PDMC)。
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