CN107592810A - 含有曲酸衍生物作为活性成分的用于活化长寿基因的组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了用于活化长寿基因(特别是Sirt‑1、Klotho、XPD、ERCC8或FoxO3a基因)的组合物，其含有曲酸衍生物作为活性成分。所述组合物活化长寿基因，从而具有抗癌、寿命延长、皮肤保湿或皮肤屏障增强作用。

Description

含有曲酸衍生物作为活性成分的用于活化长寿基因的组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年3月31日提交的韩国专利申请No.10-2015-0045129和2015年3月31日提交的韩国专利申请No.10-2015-0045227的优先权，以及根据35U.S.C.§119从其获得的全部权益，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开内容涉及用于活化长寿基因(特别是Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8和FoxO3a基因)的组合物，其包含曲酸衍生物作为活性成分。
背景技术
类视黄醇是指视黄醇视黄酸或其衍生物。类视黄醇表现出多种生物学功能。在皮肤方面，对角化过度和痤疮的效果已被报道，且类视黄酸(例如视黄醇、视黄酸等)用于抗老化的效力是公知的(Dermatologicclinics，1998，16，357-364)。尽管类视黄醇具有积极效果，但其在使用上仍受到限制，因为即使少量也会引起皮肤刺激性，且当暴露于空气中时是不稳定的，且容易被氧化和变性。虽然已经进行研究以稳定类视黄醇，但皮肤的刺激性问题或安全性问题尚未得到解决。
关于老化的研究主要集中在光老化与内在老化 对于光老化，用于阻断UV和预防由UV辐射造成变化的方法已被积极地研究。此外，已研究了用于减轻年龄相关内在老化的方法。最近，研究集中于用于调节所有老化现象的方法。特别地，基于关于调节个体老化和寿命之基因的研究，针对预防老化和寿命延长进行了研究。
背景技术部分中公开的上述信息仅用于增强对本发明背景技术的理解，并且因此其可包含不构成本领域普通技术人员已知的现有技术的信息。
公开内容
技术问题
一方面，本公开内容涉及提供活化Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8或FoxO3a基因的组合物，这些基因是与抑制癌症或延长寿命相关的长寿基因。
另一方面，本公开内容涉及提供了组合物，其通过使用能够与视黄酸受体(RAR)特异性结合的曲酸衍生物活化作为长寿基因的Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8或FoxO3a基因来有效地延长皮肤细胞的寿命、使皮肤保湿或使皮肤屏障增强，以便作为用于皮肤外用的制剂来解决类视黄醇的皮肤刺激性问题和制剂不稳定性。
技术方案
一方面，本公开内容提供了用于活化选自Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8和FoxO3a的一种或更多种基因的组合物，其包含化学式1所示曲酸衍生物、其盐、其前药、其水合物、其溶剂合物或其异构体作为活性成分：
[化学式1]
其中R1为-CH2-或-CH2CH2-，并且R2为-C(O)OCH2-、-CH＝CHC(O)OCH2-或-CH＝CH-。
在一个示例性实施方案中，所述曲酸衍生物可以是化学式2所示曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯：
[化学式2]
在一个示例性实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述曲酸衍生物、其盐、其前药、其水合物、其溶剂合物或其异构体的含量可以是0.00001至10wt％。
在一个示例性实施方案中，所述组合物可用于提高选自Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8和FoxO3a的一种或更多种蛋白质的表达。
在一个示例性实施方案中，所述组合物可用于抑制癌症。
在一个示例性实施方案中，所述组合物可用于抑制皮肤癌。
在一个示例性实施方案中，所述组合物可用于延长寿命。
在一个示例性实施方案中，所述组合物可用于延长皮肤细胞的寿命。
在一个示例性实施方案中，所述皮肤细胞可以是真皮成纤维细胞。
在一个示例性实施方案中，所述组合物可用于使皮肤保湿或使皮肤屏障增强。
在一个示例性实施方案中，所述组合物可以是用于皮肤外用的组合物。
有益效果
一方面，本公开内容提供了活化Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8或FoxO3a基因的组合物，这些基因是与抑制癌症或延长寿命相关的长寿基因。
另一方面，本公开内容提供了组合物，其通过使用能够与视黄酸受体(RAR)特异性结合的曲酸衍生物活化作为长寿基因的Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8或FoxO3a基因来有效地延长皮肤细胞的寿命、使皮肤保湿或使皮肤屏障增强，以便作为用于皮肤外用的制剂来解决类视黄醇的皮肤刺激性问题和制剂不稳定性。
附图简述
图1示出了未用seletinoid G处理的对照组之DAPI染色结果(相位：透射，DAPI：蓝色，FoxO3a：红色，合并：紫色)。顶部和底部图像示出了两个独立进行之测试的结果。
图2示出了用15ppm的seletinoid G处理的测试组的DAPI染色结果(相位：透射，DAPI：蓝色，FoxO3a：红色，合并：紫色)。顶部和底部图像示出了两个独立进行之测试的结果。
图3示出了用150ppm的seletinoid G处理的测试组的DAPI染色结果(相位：透射，DAPI：蓝色，FoxO3a：红色，合并：紫色)。顶部和底部图像示出了两个独立进行之测试的结果。
图4示出了用450ppm的seletinoid G处理的测试组的DAPI染色结果(相位：透射，DAPI：蓝色，FoxO3a：红色，合并：紫色)。顶部和底部图像示出了两个独立进行之测试的结果。
图5示出了核转位率的测量结果(对照：13.2％，15ppm的seletinoid G：35.7％，150ppm的seletinoid G：86.3％，450ppm的seletinoid G：66.9％)。可以看出seletinoid显著地活化了长寿基因FoxO3a。
最佳方式
下文中，详细地描述了本公开内容。
一方面，本公开内容提供了用于活化选自Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8和FoxO3a的一种或更多种基因的组合物，其包含化学式1所示曲酸衍生物、其盐、其前药、其水合物、其溶剂合物或其异构体作为活性成分：
[化学式1]
其中R1为-CH2-或-CH2CH2-，并且R2为-C(O)OCH2-、-CH＝CHC(O)OCH2-或-CH＝CH-。
另一方面，本公开内容提供了选自化学式1所示曲酸衍生物、其盐、其前药、其水合物、其溶剂合物和其异构体的一种或更多种，其用于选自以下的一种或更多种基因：活化基因、提高蛋白质表达、抑制癌症、延长寿命、延缓生物老化、改善生物老化症状、使皮肤保湿、使皮肤屏障增强或改善基因相关疾病。
另一方面，本公开内容提供了用于活化基因、提高蛋白质表达、抑制癌症、延长寿命、延缓生物老化、改善生物老化症状、使皮肤保湿、使皮肤屏障增强或改善基因相关疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用选自化学式1所示曲酸衍生物、其盐、其前药、其水合物、其溶剂合物和其异构体的一种或更多种或者包含它们作为活性成分的用于活化基因、提高蛋白质表达、抑制癌症、延长寿命、延缓生物老化、改善生物老化症状、使皮肤保湿、使皮肤屏障增强或改善基因相关疾病的组合物。
另一方面，本公开内容提供了选自化学式1所示曲酸衍生物、其盐、其前药、其水合物、其溶剂合物和其异构体的一种或更多种用于制备用于活化基因、提高蛋白质表达、抑制癌症、延长寿命、延缓生物老化、改善生物老化症状、使皮肤保湿、使皮肤屏障增强或改善基因相关疾病的组合物的用途。
所述基因为选自Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8和FoxO3a的一种或更多种，所述蛋白质为选自Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8和FoxO3a的一种或更多种蛋白质，所述癌症包括皮肤癌，所述寿命包括皮肤细胞的寿命，所述生物老化包括皮肤老化，并且所述改善包括预防、治疗或改善中的一种或更多种。
在一个示例性实施方案中，所述曲酸衍生物可以是化学式2所示曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯。
[化学式2]
在本公开内容中，“盐”或“可药用盐”是指可药用并且具有期望的其母体化合物药理学活性的根据本公开内容一个方面的盐。其包括由无机酸、有机酸、无机碱或有机碱形成的常见盐和季铵离子的酸加成盐。所述盐可包括：(1)由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)，或有机酸(例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2，2，2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸或黏康酸)形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被替代时形成的盐。碱性盐的具体实例包括：钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因的盐。
在本公开内容中，“可药用”意指已被政府的管理部门或监管机构批准或可被其批准，或者列于药典或其他一般公认的药典中，用于动物(更特别地用于人)，因此当使用一般药用剂量时可避免显著的毒性作用。
在本公开内容中，“前药”是指这样的药物，其物理和化学特性已改变，使得其不表现出生理活性，但在体内通过化学或酶促作用转化为原药后发挥药效。施用后，前药被代谢并化学转化为活性药物。一般来说，前药是本公开内容化合物的功能性衍生物，并且容易在体内转化成期望的化合物。例如，在[″Design of Prodrugs″，H Bund Saard，Elsevier，1985]中描述了选择和制备合适前药衍生物的方法。该文献的全部内容通过引用并入本文。
在本公开内容中，“水合物”是指与水结合的化合物。该术语被用于广义的概念，包括包合化合物(其缺乏水与所述化合物之间的化学键合)。
在本公开内容中，“溶剂合物”是指溶质分子或离子与溶剂分子或离子之间形成的高级化合物。
在本公开内容中，“异构体”是指具有相同化学式但具有不同化学结构的化合物。异构体包括结构异构体、几何异构体、光学异构体和立体异构体。结构异构体是指具有相同分子式但由于不同结构而具有不同特性的化合物。几何异构体是指与通过双键连接的两个原子组合的原子或原子团的空间排列不同的异构体。立体异构体是指具有相同化学结构但原子或官能团的空间排列不同的化合物。光学异构体(对映体)是指作为彼此不重叠的镜像的两种立体异构体。非对映体是指具有两个或更多个不对称中心的立体异构体，其分子不是彼此的镜像。
在本公开内容中，“异构体”不仅包括光学异构体(例如，基本上纯的对映体、基本上纯的非对映体或其混合物)，而且还包括构象异构体(即仅在一个或更多个化学键的角度上不同的异构体)、位置异构体(尤其是互变异构体)或几何异构体(例如，顺式-反式异构体)。
在本公开内容中，“基本上纯的”意指例如当与对映体或非对映体结合使用时，作为对映体或非对映体的实例的具体化合物以约90％(w/w)或更高、特别是约95％或更高、更特别是约97％或更高或者约98％或更高、进一步更特别是约99％或更高、甚至更特别是约99.5％或更高的量存在。
在本公开内容中，“基因活化”意指促进染色体DNA上的特定基因转录并翻译成蛋白质的过程。也就是说，这意指促进基因表达，使得通过促进转录成mRNA并翻译成蛋白质可很好地发挥基因的功能。
Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8和FoxO3a基因被称为与寿命相关的长寿基因。
Sirt-1(沉默交配型信息调节2同源物(silent mating type informationregulation 2 homolog)；sirtuin 1)是NAD+依赖性脱乙酰酶。人Sirt-1基因位于染色体10的69.64-69.68Mb上，并具有NM_001142498的mRNA序列。蛋白质序列为NP_001135970。已知其是通过使赖氨酸残基脱乙酰化来调节许多蛋白质的功能的酶(Ageing Res，第一卷，313-326页，(2002))，并且也已知其有效地抑制老化细胞的死亡。
哈佛医学院的研究小组报道，通过提高Sirt-1的活性，卡路里限制提高了寿命(Science.2004年7月16日；305(5682)：390-2.Epub 2004年6月17日)。其与具有NAD+依赖性III类组蛋白脱乙酰活性的酵母Sir2非常相似。特别地，其通过切割乙酰基来调节转录因子(例如核因子-kB、p53等)的功能(Cancer Res，第64卷，7513-7525页，(2004)；Cell，第107卷，149-159页，(2001)；Trends Endocrinol Metab，第17卷，186-191页，(2006))。
Sirt-1涉及染色质重建、DNA损伤应答、与卡路里限制相关的寿命延长等，这与抑制基因表达相关(Chen等，Science 310，1641，2005)。此外，已知Sirt-1涉及变应性呼吸道疾病(J Allergy Clin Immunol.2010年2月；125(2)：449-460.e14.doi：10.1016/j.jaci.2009.08.009.Epub 2009年10月27日.)。像酵母的Sir2一样，Sirt-1通过组蛋白的脱乙酰化重建染色质并抑制基因表达，还诱导与细胞生长、应激反应、内分泌调节等相关的多种转录因子的脱乙酰化。
最近，报道了一种通过提高Sirt-1的脱乙酰活性来治疗糖尿病、肥胖症、神经退行性疾病、老化相关疾病等的方法。也就是说，报道了Sirt-1参与基因表达、糖代谢、胰岛素产生、炎症反应、保护脑细胞等，调节细胞生长、老化和死亡，并在组织和生物体水平上参与多种老化相关疾病(例如癌症、代谢性疾病、肥胖症、炎性疾病、糖尿病、心脏疾病、神经退行性疾病等)的发病。
Klotho是由KL基因编码的酶。该基因编码与β-葡糖醛酸酶相关的I型膜蛋白。人Klotho基因位于染色体13的33.59-33.64Mb上，并具有NM_004795的mRNA序列。蛋白质序列为NP_004786。
Klotho敲除小鼠表现出快速提高的老化现象以及与提高的1，25(OH)2D3水平相关的动脉硬化、血管钙化、软组织钙化、肺气肿、活动下降、性腺发育不全、不孕、皮肤萎缩、共济失调、低血糖和高磷酸盐血症(Mutation of the mouse Klotho gene leads to asyndrome resembling ageing.Nature 1997；390，45-51)。相反，Klotho蛋白的过表达导致延长的寿命、提高的胰岛素抗性、提高的IGF-1抗性等(Kurosu等，2005)。
另外在人体中，据报道长寿基因Klotho的单核苷酸多态性与缩短的寿命、骨质疏松症、卒中和冠状动脉疾病相关(Arking等，2002，Kawano等，2002；Mullin等，2005，Ogata等，2002；Yamada等，2005)。此外，已经发现，高水平的Klotho蛋白质导致延长的脑细胞寿命、降低的心脏疾病和相关疾病发生率，以及增强的认知能力(例如注意、记忆、认知等)，以及蛋白质加速老化的缺失。然而，尚未对皮肤细胞与Klotho表达之间的关系或可提高Klotho表达的物质进行研究。
XPD(ERCC2；切除修复交叉互补组2(Excision repair cross-complementationgroup 2))蛋白是维持DNA保守性的DNA修复机制的成员。其为参与DNA解旋的两种酶之一。因为其进行作为DNA修复机制之一的核苷酸切除修复，与其他XP蛋白一起，对XPD基因的损伤可引起多种皮肤疾病和老化(Mol Cell.2003年6月；11(6)：1635-46.)。人XPD基因位于染色体19的45.85-45.87Mb上，并且具有NM_000400的mRNA序列。蛋白质序列为NP_000391。
DNA修复中的缺陷通过加速老化导致老化相关疾病(Best，BP(2009).″NuclearDNA damage as a direct cause of aging″.Rejuvenation Research 12(3)：199-208.)并提高癌症的风险(Bernstein C，Bernstein H，Payne CM，Garewal H.DNA repair/pro-apoptotic dual-role proteins in five major DNA repair pathways：fail-safeprotection against carcinogenesis.Mutat Res.2002年6月；511(2)：145-78.Review.)。
作为DNA修复蛋白的XPD基因的突变可导致着色性干皮病 科凯恩综合征和毛发低硫营养不良着色性干皮病是隐性遗传性、高度感光性皮肤病，发展成皮肤癌的风险很高。其由参与DNA修复的基因的突变引起。科凯恩综合征是一种以生长迟缓、异常光敏性或过早老化为特征的侏儒症。这种疾病也被认为是由DNA修复基因的缺陷引起。引起科凯恩综合征的基因也参与蛋白质产生，并被认为是由细胞中蛋白质的异常产生和积累引起。有四种科凯恩综合征，包括发生在患有着色性干皮病的个体中的一种。毛发低硫营养不良是由于含硫蛋白质缺陷导致的特征为毛发脆弱的病症。被认为是这三种疾病常见病因的蛋白质是DNA修复蛋白XPD。
ERCC8(切除修复交叉互补组8(Excision repair cross-complementation group8))也是在DNA修复中发挥重要作用的蛋白质。人ERCC8基因位于染色体5的60.17-60.24Mb上，具有NM_000082的mRNA序列。蛋白质序列为NP_000073。ERCC8的突变可引起作为伴有过早老化的遗传性疾病的科凯恩综合征。这表明ERCC8在老化中发挥重要的作用。
FoxO3a基因被认为是与寿命相关的长寿基因。FoxO3a是被认为是长寿基因的FoxO3(叉头框O3(Forhead box O3))编码的蛋白质。其为参与胰岛素信号传导途径的转录因子和参与酶(例如Mn-SOD和过氧化氢酶)之表达的蛋白质。人FoxO3基因位于染色体6的108.88-109.01Mb上，具有NM_001455的mRNA序列。氨基酸序列为NP_001446。FoxO3a的活化通过例如活化体内的防御机制而导致抗老化作用。
FoxO3蛋白也被认为是抗癌剂(Myatt SS，Lam EW(2007年11月).“The emergingroles of forkhead box(Fox)proteins in cancer”.Nat.Rev.Cancer 7(11)：847-59.)。已知FoxO3基因的活化与致癌作用相关，并且在癌症中经常发现该基因的活性降低。FoxO3基因也被认为参与由淋巴细胞增殖引起的炎性疾病(Immunity 2004.21：203-213.，Proc.Natl.Acad.Sci.2004.101：2975-2980.，Cell 1999.96：857-868)。
在一个示例性实施方案中，基于组合物的总重量，曲酸衍生物、其盐、其前药、其水合物、其溶剂合物或其异构体的含量可以是0.00001至10wt％以提供优异的效力和制剂稳定性而没有副作用。基于组合物的总重量，曲酸衍生物、其盐、其前药、其水合物、其溶剂合物或其异构体的含量可以更具体地为0.0001至5wt％，进一步更具体地为0.0005至3wt％，甚至更具体地为0.001至2wt％。
在一个示例性实施方案中，所述组合物可用于提高选自Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8和FoxO3a的一种或更多种蛋白质的表达。
在一个示例性实施方案中，所述组合物可用于抑制癌症。
在一个示例性实施方案中，所述组合物可用于抑制皮肤癌。
在一个示例性实施方案中，所述组合物可用于延长寿命、延缓生物老化或改善生物老化症状。
在一个示例性实施方案中，所述组合物可用于延长皮肤细胞的寿命。
在一个示例性实施方案中，所述皮肤细胞可以是真皮成纤维细胞。
在一个示例性实施方案中，所述组合物可用于使皮肤保湿或使皮肤屏障增强。
在一个示例性实施方案中，所述组合物可用于预防、改善或治疗与Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8或FoxO3a基因相关的疾病。
与Sirt-1相关的疾病是指由Sirt-1蛋白的缺乏、抑制等引起的疾病，所述Sirt-1蛋白是通过使赖氨酸残基脱乙酰基来调节许多蛋白质的功能的酶。具体来说，其可以是癌症、糖尿病、神经退行性疾病、肥胖症、炎性疾病、变应性呼吸道疾病等。神经退行性疾病可以是阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、帕金森病、亨廷顿病或多发性硬化，并且炎性疾病可以是皮炎、变态反应、结膜炎、牙龈炎、鼻炎、中耳炎、咽炎、扁桃体炎、肺炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、肝炎、食管炎、胃炎、肠炎、胰腺炎、结肠炎、肾炎、关节炎、全身水肿或局部水肿。
与Klotho相关的疾病是指由Klotho蛋白的缺乏等引起的疾病。具体来说，其可以是癌症、动脉硬化、骨质疏松、卒中、阿尔茨海默病等。
与XPD相关的疾病是指由DNA修复蛋白XPD引起的疾病，其影响DNA修复的缺陷。具体来说，其可以是癌症、着色性干皮病、科凯恩综合征、毛发低硫营养不良等。
与ERCC8相关的疾病是指由DNA修复蛋白ERCC8引起的疾病，其影响DNA修复的缺陷。具体来说，其可以是癌症、科凯恩综合征等。
与FoxO3相关的疾病是指由活化或抑制FoxO3基因引起的疾病。具体地说，其可以是癌症、神经退行性疾病、炎性疾病等。神经退行性疾病的实例包括阿尔茨海默病、帕金森病、洛盖赫里格病亨廷顿病、多发性硬化症等。炎性疾病的实例包括皮炎、变态反应、结膜炎、牙龈炎，鼻炎、中耳炎、咽炎、扁桃体炎、肺炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、肝炎、食管炎、胃炎、肠炎、胰腺炎、结肠炎、肾炎、关节炎、全身水肿、局部水肿等。
在一个示例性实施方案中，组合物可以是用于皮肤外用的组合物。在本公开内容中，所述用于皮肤外用的组合物包括药物组合物和化妆品组合物。
在一方面，药物组合物还可包含制备药物组合物时通常使用的合适的载体、赋形剂或稀释剂。在一方面，可包含于组合物中的载体、赋形剂或稀释剂可以是乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸类明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。
除了作为活性成分的曲酸衍生物、其盐、其前药、其水合物、其溶剂合物或其异构体之外，化妆品组合物还可包含化妆品组合物中通常使用的成分。例如，其可包含常见的辅料，例如抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、颜料、着色剂和香料以及载体。
化妆品组合物可制备成本领域常见的任意制剂。例如，其可配制成溶液剂、混悬剂、乳剂、糊剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、散剂、皂剂、含表面活性剂的清洁剂、油、粉底、底乳液、蜡底、喷雾剂等，但不限于此。更具体来说，其可以制备成基础化妆品(例如润肤洗剂、滋养洗剂、洗剂、身体洗剂、滋养霜、按摩霜、保湿霜、护手霜、精华液、眼霜、清洁霜、清洁泡沫、清洁水、面膜、凝胶、贴剂、喷雾剂、散剂、水包油乳剂、油包水乳剂等)、化妆用化妆品(例如口红、妆前底霜、粉底等)、清洁剂(例如洗发剂、冲洗剂、身体清洁剂、牙膏、漱口水等)、头发固定剂(例如生发油、发胶、摩丝等)或毛发化妆品(例如毛发生长促进剂、染发剂等)。
当本公开内容的化妆品组合物的制剂是糊剂、霜剂或凝胶剂时，可使用动物油、植物油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌等作为载体成分。
当本公开内容的化妆品组合物的制剂是散剂或喷雾剂时，可使用乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末作为载体成分。尤其是当制剂是喷雾剂时，其还可以包含抛射剂，例如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚。
当本公开内容的化妆品组合物的制剂是溶液剂或乳剂时，可使用溶剂、增溶剂或乳化剂作为载体成分。例如，可使用水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、丁二醇、1，3-丁二醇油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙三醇、甘油、脂肪族酯、苯氧乙醇、三乙醇胺、聚乙二醇、蜂蜡、聚山梨醇酯60、脱水山梨醇倍半油酸酯、石蜡、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、亲脂性单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸甘油酯/硬脂酸PEG400、羧基聚合物、谷甾醇，聚甘油-2油酸酯、神经酰胺、胆固醇、硬脂醇聚醚-4、二鲸蜡基磷酸酯、澳洲坚果油、羧乙烯基聚合物、黄原胶、脱水山梨醇的脂肪酸酯等。
当本公开内容的化妆品组合物的制剂是混悬剂时，可使用液体稀释剂(例如水、乙醇、丁二醇或丙二醇)、助悬剂(例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸钠、苯氧乙醇、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、西黄蓍胶等)作为载体成分。
当本公开内容的化妆品组合物的制剂是含表面活性剂的清洁剂时，可使用脂肪族醇硫酸盐、脂族醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸盐、咪唑啉盐衍生物、甲基牛磺酸盐、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰胺甜菜碱、脂肪族醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、羊毛脂衍生物、乙氧基化甘油脂肪酸酯等作为载体成分。
下文中，将通过制剂实施例详细地描述本公开内容。然而，以下实施例仅用于举例说明目的，且本公开内容的范围不受其限制。
[制剂实施例1]胶囊
通过将10mg曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯、3mg结晶纤维素、14.8mg乳糖和0.2mg硬脂酸镁混合并将混合物填充在明胶胶囊中，根据常规胶囊制备方法制备胶囊。
[制剂实施例2]液体
通过将20mg曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯、10g高果糖玉米糖浆和5g甘露糖醇溶于足量的纯化水中，根据常规液体制备方法制备液体。在添加足够量的柠檬香料并通过添加纯化水使总体积为100mL之后，将混合物填充到棕色瓶中然后灭菌。
[制剂实施例3]软膏
以如下组成(wt％)根据常规方法制备软膏。
[制剂实施例4]滋养洗剂
以如下组成(wt％)根据常规方法制备滋养洗剂。
[制剂实施例5]滋养霜
以如下组成(wt％)根据常规方法制备滋养霜。
下文中，将通过实施例详细地描述本公开内容。然而，以下实施例仅用于举例说明目的，并且其对于本领域普通技术人员是明显的，本公开内容的范围不受限于所述实施例。
测试实施例.活化长寿基因
Sirt-1、Klotho、XPD和ERCC8基因
为了研究根据本公开内容的曲酸衍生物对活化长寿基因的作用，使用正常人角质形成细胞(Normal Human Keratinocyte，NHK)和正常人成纤维细胞(Normal HumanFibroblast，NHF)将曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯对活化Sirt-1、Klotho、XPD和ERCC8的作用与视黄醇的作用进行比较。
具体来说，在用10ppm的曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯或视黄醇处理角质形成细胞(NHK)和成纤维细胞(NHF)并在37℃下将其孵育24小时之后，通过分离来自细胞的总RNA来比较Sirt-1、Klotho、XPD和ERCC8 mRNA的相对表达。NHF购自Lonza(Allendale，NJ，USA)，并在将2×105个细胞转移到60mm皿上之后，使用DMEM在37℃下孵育24小时。在弃去培养基后，将细胞转移至新鲜的组织培养瓶。NHEK(正常人表皮角质形成细胞)购自Lonza(Allendale，NJ，USA)，并使用角质形成细胞生长培养基(KGM-GOLD，Lonza，Allendale，NJ，USA)进行孵育。在用0.025％胰蛋白酶使细胞脱离并传代培养之后，将细胞转移至新鲜的组织培养瓶。第2代中的细胞用于实验。
根据制造商的说明书，使用TRIzolTM(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)分离总RNA。分光光度法测量RNA浓度并使用BioAnalyzer 2100(Agilent Technologies，Santa Clara，CA，USA)测量RNA完整性。使用III逆转录酶(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)将4μg RNA逆转录成cDNA，并随后储存在-70℃下。通过定量实时TaqMan RT-PCR(7500Fast，Applied Biosystems，Foster City，CA，USA)测量靶基因表达水平。循环条件为95℃下10分钟，95℃下15分钟和60℃下1分钟的50次循环。
＜表1＞用角质形成细胞进行的实验-Sirt-1 mRNA的相对表达
对照(无) 1.0
视黄醇 4.6
曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯 5.2
＜表2＞用成纤维细胞进行的实验-Sirt-1 mRNA的相对表达
对照(无) 1.0
视黄醇 2.5
曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯 2.4
＜表3＞用角质形成细胞进行的实验-Klotho mRNA的相对表达
对照(无) 1.0
视黄醇 8.9
曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯 9.1
＜表4＞用成纤维细胞进行的实验-Klotho mRNA的相对表达
对照(无) 1.0
视黄醇 2.2
曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯 2.5
＜表5＞用角质形成细胞进行的实验-XPD mRNA的相对表达
对照(无) 1.0
视黄醇 8.2
曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯 8.5
＜表6＞用成纤维细胞进行的实验-XPD mRNA的相对表达
对照(无) 1.0
视黄醇 2.5
曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯 3.5
＜表7＞用角质形成细胞进行的实验-ERCC8 mRNA的相对表达
对照(无) 1.0
视黄醇 1.5
曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯 1.9
＜表8＞用成纤维细胞进行的实验-ERCC8 mRNA的相对表达
对照(无) 1.0
视黄醇 1.3
曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯 1.4
从上表中可以看出，根据本公开内容的曲酸衍生物显著提高了认为是长寿基因的Sirt-1、Klotho、XPD和ERCC8基因的表达。也就是说，可以看出，曲酸衍生物可以通过活化Sirt-1、Klotho、XPD和ERCC8基因来活化长寿基因的功能。
作为人表皮中主要细胞的角质形成细胞通过防止水蒸发和保护皮肤免受外部有害因素与使皮肤保湿的屏障功能密切相关。因此，包含曲酸衍生物作为活性成分的根据本公开内容的组合物通过活化角质形成细胞中的Sirt-1、Klotho、XPD和ERCC8基因(其通过防止水蒸发并保护皮肤免受外部有害因素而表现出使皮肤保湿的屏障功能)，有效地使皮肤保湿并使皮肤屏障增强。此外，可以看出，根据本公开内容的曲酸衍生物有效地通过活化长寿基因Sirt-1、Klotho、XPD和ERCC8来延长皮肤细胞(特别是作为真皮中主要细胞的成纤维细胞)的寿命。当与视黄醇相比时，这些效果显著更优。
FoxO3a基因
为了研究根据本公开内容的曲酸衍生物对长寿基因活化的作用，通过使用购自Lonza的人MNT1黑素瘤细胞测量核转位率研究曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯seletinoid G对活化FoxO3a基因的作用。
具体来说，在用浓度为15、150和450ppm的seletinoid G处理人黑素瘤细胞48小时并用稀释至1/10000的DAPI溶液染色30分钟之后，用共聚焦激光扫描显微镜(Zeiss)观察细胞。基于由红色和蓝色荧光重叠产生的紫色荧光评价FoxO3a活化的程度。
-一抗：抗FoxO3a(1∶200)，4℃，过夜。
-二抗：Alexa Fluor 555-缀合的山羊(1∶5000)，室温1小时。
发现根据本公开内容的曲酸衍生物显著提高了被认为是长寿基因的FoxO3a基因的表达。也就是说，可以看出，曲酸衍生物活化了作为抗癌剂也作为长寿基因的FoxO3a基因的功能。
虽然已经示出并描述了一些示例性实施方案，但是本领域技术人员将理解，可对其形式和细节进行多种改变而不脱离由所附权利要求书及其等价形式限定的本公开内容的精神和范围。

Claims (11)

1.用于活化选自Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8和FoxO3a的一种或更多种基因的组合物，其包含化学式1所示曲酸衍生物、其盐、其前药、其水合物、其溶剂合物或其异构体作为活性成分：
[化学式1]
其中R1为-CH2-或-CH2CH2-，并且R2为-C(O)OCH2-、-CH＝CHC(O)OCH2-或-CH＝CH-。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述曲酸衍生物为化学式2所示曲酸亚甲基二氧肉桂酸酯：
[化学式2]
3.根据权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述曲酸衍生物、其盐、其前药、其水合物、其溶剂合物或其异构体的含量为0.00001至10wt％。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物用于提高选自Sirt-1、Klotho、XPD、ERCC8和FoxO3a的一种或更多种蛋白质的表达。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物用于抑制癌症。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物用于抑制皮肤癌。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物用于延长寿命。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物用于延长皮肤细胞的寿命。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述皮肤细胞是真皮成纤维细胞。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物用于使皮肤保湿或使皮肤屏障增强。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是用于皮肤外用的组合物。
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