CN107573276B - 一种3-乙基-5-羟基-1，3-二芳基吲哚酮的合成方法 - Google Patents

一种3-乙基-5-羟基-1，3-二芳基吲哚酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1，3‑双‑(2，4，6‑三甲基苯基)‑咪唑类氮杂环卡宾催化芳基乙基烯酮与N‑芳基亚胺醌反应合成3‑乙基‑5‑羟基‑1，3‑二芳基吲哚酮的新方法。采用了咪唑类氮杂环卡宾催化剂，高效的催化了[2+2]环加成反应，所得四元环产物经催化量的路易斯酸高效的促使其芳构化，得到芳香化的吲哚酮类产物。本发明方法具有条件温和、操作简单、绿色高效和原子利用率高等优点。

Description

一种3-乙基-5-羟基-1，3-二芳基吲哚酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种合成3-乙基-5-羟基-1，3-二芳基吲哚酮的方法，属于有机化学领域。
技术背景
吲哚酮结构是一个重要的药效团，许多具有多种生物活性的天然产物或合成药物均含有该药效团。因此，如何简洁、高效、绿色的合成具有生物活性的吲哚酮类衍生物吸引了许许多多的化学工作者为之不懈努力。
本发明中目标产物类似化合物合成已有报道（Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47(11):2816-2825.），具体路线如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
这种方法以4-甲氧基碘苯和2，6-二氯苯胺作为起始原料，经过四步反应得到2-吲哚酮类衍生物。此合成方法中所用条件温度均高达100 oC以上，反应时间较长，条件较为苛刻，且产率较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、分离方便、产率高的3-乙基-5-羟基-1，3-二芳基吲哚酮的制备方法。
本发明实现过程如下：
结构式4所示的3-乙基-5-羟基-1，3-二芳基吲哚酮化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure 500738DEST_PATH_IMAGE002
R1和R2选自苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基选自卤素基、硝基、甲氧基、C1-C4的烷基；
所述氮杂环卡宾催化剂选自：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
（1）将结构式1所示的芳基乙基烯酮、氮杂环卡宾催化剂与碳酸铯溶于醚类溶剂中，加入结构式2所示的N-苯基亚胺醌，室温反应；
（2）直接在步骤（1）的反应体系中，加入催化量的路易斯酸，反应完成后，除去溶剂即可得到结构式4所示化合物。
所述醚类溶剂优选为乙醚，所述的氮杂环卡宾催化剂优选为1，3-双-2，4，6-三甲基苯基-咪唑盐酸盐，路易斯酸优选为三氟化硼乙醚。
上述步骤（1）在惰性气体氮气或者氩气保护下进行，结构式1所示的芳基乙基烯酮与结构式2所示的N-苯基亚胺醌的摩尔比为（3：1）～（1：1）；结构式2所示的N-苯基亚胺醌、氮杂环卡宾催化剂与碳酸铯的摩尔比为（0.7～1.2）：（0.1～0.3）：（0.1～0.3）；结构式3所示的化合物与路易斯酸的摩尔比为（1：0.1）～（1：0.3）。
相对已报道的方法，本发明的优点与积极效果为：
（1）方法简单：已报道的经过四步，每步反应温度较高，反应条件苛刻，且每一步均需要纯化，产率较低。而本发明所报道的合成方法利用一个简单易得的氮杂环卡宾催化剂即可经环化、芳构化两步快速、高效的得到目标产物，产率高达98%。（2）绿色高效：本发明合成方法所采用有机小分子催化剂氮杂环卡宾，容易制备、无污染，且仅需催化量就可以高效催化反应，绿色高效，原子利用率高。（3）本发明合成方法在一个体系中，实现了环化和芳构化两步。首先利用氮杂环卡宾催化烯酮与亚胺醌发生环加成，由于所得产物醌类化合物自身不稳定，直接加入催化量的路易斯酸三氟化硼乙醚即可高效促使其芳构化，即一锅法实现了3-乙基-5-羟基-1，3-二芳基吲哚酮的制备。
具体实施方法
实施例1
3-乙基-5-羟基-1，3-二苯基吲哚酮的制备
将氮杂环卡宾催化剂A 1，3-双-2，4，6-三甲基苯基-咪唑盐酸盐（13.6 mg, 0.04mmol）与碳酸铯（9.8 mg, 0.03 mmol）加入Schlenk瓶中，置换氮气三次，加入1 mL乙醚（铝锂氢蒸馏除水），室温搅拌5-10分钟，将N-苯基亚胺醌（36.6 mg, 0.2 mmol）与苯基乙基烯酮（58.0 mg, 0.4 mmol）加入反应体系中，室温反应30分钟，TLC板监测，反应完全，加入三氟化硼乙醚（5.0 μL, 0.04 mmol），继续反应30分钟后，减压除去溶剂，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=3：1），即可得到3-乙基-5-羟基-1，3-二苯基吲哚酮（64.0 mg, 97%）。1H NMR(400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.63 – 7.24 (m, 10H), 6.84 – 6.74 (m,3H), 2.51-2.45 (m, 1H) 2.35-2.30 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR(100 MHz, Acetone-d 6 ) δ 177.1, 153.9, 141.3, 136.5, 135.4, 133.5, 129.4,128.4, 127.6, 127.1, 126.9, 126.5, 114.2, 112.5, 109.8, 57.4, 30.4, 8.5. HRMS(ESI) calcd. for C22H19NO2Na m/z [M + Na]+ : 352.1308, found: 352.1310。
实施例2
3-乙基-5-羟基-1，3-二苯基吲哚酮的制备
使用氮杂环卡宾催化剂C作为催化剂，其余操作与实施例1相同，最终以54%的收率得到产物4。
实施例3
3-乙基-5-羟基-1，3-二苯基吲哚酮的制备
使用氮杂环卡宾催化剂D作为催化剂，其余操作与实施例1相同，最终以60%的收率得到产物4。

Claims (6)

1.结构式4所示的3-乙基-5-羟基-1，3-二芳基吲哚酮化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将结构式1所示的芳基乙基烯酮、氮杂环卡宾催化剂与碳酸铯溶于醚类溶剂中，加入结构式2所示的N-苯基亚胺醌，室温反应；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
R1和R2选自苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基选自卤素基、硝基、甲氧基、C1-C4的烷基；
所述氮杂环卡宾催化剂选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（2）直接在步骤（1）的反应体系中，加入催化量的路易斯酸三氟化硼乙醚，反应完成后，除去溶剂即可得到结构式4所示化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的醚类溶剂为乙醚。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）在惰性气体氮气或者氩气保护下进行。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：结构式1所示的芳基乙基烯酮与结构式2所示的N-苯基亚胺醌的摩尔比为（3：1）～（1：1）。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：结构式2所示的N-苯基亚胺醌、氮杂环卡宾催化剂与碳酸铯的摩尔比为（0.7～1.2）：（0.1～0.3）：（0.1～0.3）。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：结构式3所示的化合物与路易斯酸的摩尔比为（1：0.1）～（1：0.3）。
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