CN107545144B - 基于分子标志物的嗜铬细胞瘤转移预测系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于分子标志物的嗜铬细胞瘤转移预测系统，其特征在于，所述预测系统包括：变量输入子模块，包括肿瘤原发直径、原发肿瘤部位、儿茶酚胺分泌类型、血管侵犯状态、ERBB‑2过表达状态和SDHB突变状态输入子模块；分析模块，能够基于变量输入子模块输入的变量建立转移概率列线图并计算总风险分值，根据总风险分值计算嗜铬细胞瘤患者的嗜铬细胞瘤转移预测值；输出模块，用于输出嗜铬细胞瘤患者的嗜铬细胞瘤转移预测值。本发明的结合SDHB胚系基因突变、原发肿瘤ERBB‑2蛋白高表达，原发肿瘤直径、位置，血管侵犯以及儿茶酚胺分泌类型建立的嗜铬细胞瘤转移预测系统与单独使用临床危险因素显示出更优异的预测准确性。
Description
技术领域
本发明涉及医学领域，具体涉及一种基于分子标志物的嗜铬细胞瘤转移预测系统。
背景技术
有很多分子标志物和各种组织学标志物，如IGF-1R，Cox-2，EM66和血管/包膜侵袭]等，都与PPGL恶性肿瘤有关。然而，在临床工作中，单一用一个指标来推测患者可能发生转移的风险远远不够，因为这些指标只提供群体的分层风险，并不能针对每个患者自身进行个体化预测。
目前，嗜铬细胞瘤患者转移风险评分系统为数不多。2002年，Thompson等提出了PASS(pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score)评分体系来对嗜铬细胞瘤良恶性进行预测。该评分体系根据肿瘤细胞的形态、侵袭性等12项病理特点进行评分。PASS评分在4分以上的嗜铬细胞瘤更具侵袭性，其敏感性达100％，特异性达75％。但PASS评分体系对于恶性嗜铬细胞瘤的预测价值还存在争议：Agarwal等对93个嗜铬细胞瘤患者进行了PASS评分，包括68例随访超过5年的患者，其中84个良性嗜铬中有27例(32％)PASS＞4分，而这些患者尚无临床侵袭的证据，同时一例膀胱恶性副神经节瘤评分只有2分；Wailly等的研究发现38％的良性嗜铬PASS评分均超过9分。因此，PASS评分系统尚需更多的研究验证。
Noriko Kimura的研究使用GAPP评分系统(grading system for adrenalphaeochromocytoma and paraganglioma)与SDHB免疫组化联用来预测肿瘤转移和患者预后。根据分数，肿瘤分为良好，中度或不良三个等级(分别为WD，MD和PD)。然而，模型未能很好的预测WD组恶性肿瘤的风险。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有嗜铬细胞瘤预测方法存在的不足，提供一种基于分子标志物的嗜铬细胞瘤转移预测系统。
本发明目的是通过以下技术方案来实现的。
本发明涉及一种基于分子标志物的嗜铬细胞瘤转移预测系统，所述预测系统包括：
输入模块，所述输入模块包括变量输入子模块，所述变量输入子模块包括肿瘤原发直径输入子模块、原发肿瘤部位输入子模块、儿茶酚胺分泌类型输入子模块、血管侵犯状态输入子模块、ERBB-2过表达状态输入子模块、SDHB突变状态输入子模块；
分析模块，所述分析模块能够基于所述变量输入子模块输入的变量建立转移概率列线图并计算总风险分值，所述总风险分值为肿瘤原发直径、原发肿瘤部位、儿茶酚胺分泌类型、血管侵犯状态、ERBB-2过表达状态和SDHB突变状态的风险分值的累加和；根据所述总风险分值计算嗜铬细胞瘤患者的嗜铬细胞瘤转移预测值；
输出模块，所述输出模块用于输出嗜铬细胞瘤患者的嗜铬细胞瘤转移预测值。
优选的，所述建立转移概率列线图的方法为应用RMS和DecisionCurve运算包完成logistic回归模型的列线图可视化。
优选的，所述肿瘤原发直径为2cm时，对应的风险分值为0；所述肿瘤原发直径为24cm时，对应的风险分值为100。
优选的，所述原发肿瘤部位为肾上腺时，对应的风险分值为0；所述原发肿瘤部位为肾上腺外时，对应的风险分值为8±1。
优选的，所述儿茶酚胺分泌类型根据MNs和尿肾上腺素水平进行划分：血浆MN或24h尿肾上腺素水平异常升高，有或没有NMN/24h尿去甲肾上腺素升高，该类型被确定为肾上腺素能分泌为主的类型，记为0，对应的风险分值为0；在没有异常升高的肾上腺素水平的情况下，血浆NMN/去甲肾上腺素水平高，有或没有24h尿多巴胺水平升高，该类型被确定为去甲肾上腺素能分泌为主的类型，记为1，对应的风险分值为11±1。
优选的，所述血管侵犯状态有血管侵犯时对应的风险分值为23±1；无血管侵犯时对应的风险分值为0。
优选的，所述SDHB突变状态为突变时对应的风险分值为62±1；无突变时对应的风险分值为0。
优选的，所述ERBB-2过表达状态为过表达时对应的风险分值为34±1；无过表达时对应的风险分值为0。
优选的，所述转移概率列线图，如图1所示。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1)本发明的结合SDHB胚系基因突变、原发肿瘤ERBB-2蛋白高表达，原发肿瘤直径、位置，血管侵犯以及儿茶酚胺分泌类型建立的列线图模型及嗜铬细胞瘤转移预测系统，具有很好的区分、校准能力和临床净收益，可作为预测嗜铬细胞瘤转移的重要工具；
2)加入SDHB突变和ERBB-2表达的列线图与单独使用临床危险因素显示出更优异的预测准确性。
附图说明
图1为基于原发肿瘤直径、位置、血管侵犯、ERBB-2表达，SDHB突变以及儿茶酚胺分泌类型预测嗜铬细胞瘤转移的列线图；
图2为预测嗜铬细胞瘤转移列线图的验证示意图；其中，(A)实验组区分度；受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.872(95％CI，
)；(B)验证组区分度。受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.870(95％CI，
)；(C)实验组的校准；横轴表示预测模型预测的转移概率，纵轴表示实际的转移概率。完美的预测应紧贴于45度虚线。虚线和实线分别代表在500次bootstrap矫正之前和之后观察到的(明显的)列线图表现；(D)验证组校准；
图3为有无分子标志物的决策曲线分析；
图4为包括有分子标记物与否的预测转移的列线图模型的ROC曲线对比图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明涉及一种基于分子标志物的嗜铬细胞瘤转移预测系统，所述预测系统包括：
输入模块，所述输入模块包括变量输入子模块，所述变量输入子模块包括肿瘤原发直径输入子模块、原发肿瘤部位输入子模块、儿茶酚胺分泌类型输入子模块、血管侵犯状态输入子模块、ERBB-2过表达状态输入子模块、SDHB突变状态输入子模块；
分析模块，所述分析模块能够基于所述变量输入子模块输入的变量建立转移概率列线图并计算总风险分值，所述总风险分值为肿瘤原发直径、原发肿瘤部位、儿茶酚胺分泌类型、血管侵犯状态、ERBB-2过表达状态和SDHB突变状态的风险分值的累加和；根据所述总风险分值计算嗜铬细胞瘤患者的嗜铬细胞瘤转移预测值；
输出模块，所述输出模块用于输出嗜铬细胞瘤患者的嗜铬细胞瘤转移预测值。
所述输入模块和所述分析模块之间通过有线方式和/或无线方式连接；所述分析模块和所述输出模块之间通过有线方式和/或无线方式连接。所述输出模块为显示器、打印机或音频输出装置。所述分析模块为电脑主机、中央处理器或网络服务器。
建立嗜铬细胞瘤转移预测系统的步骤归纳为：
一、列线图构造；包括步骤1，以logistic回归模型为基础，建立列线图模型；步骤2，在独立人群中列线图进行外部验证。其中，步骤1中，先使用单变量和多变量logistic回归分析确定与恶性肿瘤相关的预测因子或变量。单因素分析中p＜0.05的恶性肿瘤相关的变量包含在多因素模型，如果这些因素仍然保持显著相关性，则保留在模型中。然后使用这些变量构建列线图。步骤2中，使用验证组进行验证。根据区分度(区分发生和没有发生事件的患者)和校准(列线图预测概率的准确性)能力来评估列线图表现。用受试者工作特征曲线下面积(AUC)量化。计算每个AUC的95％CI。一般来说，大于0.75的AUC被认为是较好的区分度。通过使用logistic回归模型绘制观察到的预测概率和实际发生概率来评估列线图的校准能力。沿着45°线的曲线说明预测概率与观察到的概率相同，表示完美校准。Hosmer-Lemeshow(H-L)P值＞0.05被认为是校准良好，意味着实际转移和预测转移之间没有显着差异。为了公平评估未来新的患者的列线图的预测性能，使用500次bootstrap评估来获得模型性能。
二、采用决策曲线分析进一步用于探索将生物标志物纳入统计模型是否能改善患者的预测结果。
上述步骤涉及所有统计分析均使用采用SPSS24.0软件数据包进行统计分析和R软件版本2.13.2(http：//www.r-project.org)与rms和DecisionCurve包。统计学显著性为双尾试验中设定为p值＜0.05。统计学正态分布资料以均数±标准差表示，非正态分布资料用中位数(四分位间距)表示。计量资料的通过t检验或秩和检验，计数资料采用pearson卡方检验或连续校正卡方检验或fisher精确检验。
实施例1
本实施例涉及基于分子标志物的嗜铬细胞瘤转移预测系统的构建。
为了筛选出与嗜铬细胞瘤转移相关的预测因子或变量；将2002年1月至2014年12月间上海瑞金医院347例嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者纳入研究。随访时间中位数为93.5个月。患者随机分为实验组(60％，n＝208)和验证组(40％，n＝139)。通过实验组和验证组患者的基本指标的比较，实验组和验证组并没有明显的统计学差异，提示分组可靠，两组可以分别进行列线图的建立和验证。
单因素和多因素Logistic回归模型分析影响嗜铬细胞瘤转移的风险因子如表1所示：
表1
其中，儿茶酚胺分泌类型根据MNs和尿肾上腺素水平进行划分：血浆MN或24h尿肾上腺素水平异常升高，有或没有NMN/24h尿去甲肾上腺素升高，该类型被确定为肾上腺素能分泌为主的类型，记为0；在没有异常升高的肾上腺素水平的情况下，血浆NMN/去甲肾上腺素水平高，有或没有24h尿多巴胺水平升高，该类型被确定为去甲肾上腺素能分泌为主的类型，记为1。
由表1可知，单因素分析提示肿瘤原发直径、位置、儿茶酚胺分泌类型、血管侵犯、包膜侵犯、ERBB-2过表达和SDHB基因突变均是转移的影响因素，将以上指标纳入多因素模型中，肿瘤原发直径、位置、血管侵犯、ERBB-2过表达和SDHB基因突变是与转移相关的独立影响因素。
根据上述结果，我们用多因素分析中的独立影响因素原发肿瘤直径、位置、血管侵犯、ERBB-2表达，SDHB突变以及具有一定临床价值的儿茶酚胺分泌类型建立了临床预测嗜铬细胞瘤转移的列线图，如图1，肿瘤原发直径(size)为2cm时，对应的风险分值为0；肿瘤原发直径为24cm时，对应的风险分值为100。原发肿瘤部位(Location)为肾上腺(adrenal)时，对应的风险分值为0；原发肿瘤部位为肾上腺外(extra-adrenal)时，对应的风险分值为8±1。儿茶酚胺分泌类型(catecholamine type)为0，对应的风险分值为0；儿茶酚胺分泌类型为1，对应的风险分值为11±1。血管侵犯(vascular invasion)状态有血管侵犯时对应的风险分值为23±1；无血管侵犯时对应的风险分值为0。SDHB突变(SDHB matution)状态为突变时对应的风险分值为62±1；无突变时对应的风险分值为0。ERBB-2过表达(ERBB-2overexpression)状态为过表达时对应的风险分值为34±1；无过表达时对应的风险分值为0。使用时，在原发直径的轴上根据病人的原发肿瘤大小找到对应位置，划直线向上到第一行points(风险分值)轴，以确定原发肿瘤直径对应的分数。同理，对患者每个指标重复该过程。总结每个预测因子对应的积分总和。在Total Points(总风险分值)轴上找到总和。向下划线，对应嗜铬细胞瘤患者的转移概率。
预测嗜铬细胞瘤转移列线图的验证如图2所示，通过bootstrap方法，H-L验证模型的校准，ROC曲线分析模型的区分度，在实验组，曲线下面积达到0.872(95％CI＝0.819-0.914)，验证组中，AUC达到了0.870(95％CI＝0.803-0.921)，提示均具有很好的区分度。Hosmer-Lemeshow检验在两组的p值分别为0.510和0.314，提示预测概率与实际概率无明显差异。说明模型的校准良好。在校准图上，可以看到，列线图的预测概率基本沿着45°对角线上分布，这表明校准水平也在相对较高的水平。
实施例2
使用决策曲线分析来评估分子标记物的临床应用是否改善了患者的预后。决策曲线的构建主要说明：假设存在一概率阈值Pt，如果阳性概率大于此阈值则进行临床操作，如果小于此阈值则不进行。
1.选择一个pt(概率阈值Pt，如果阳性概率大于此阈值则进行临床操作，如果小于此阈值则不进行)。
2.使用pt作为切点计算阳性结果和阴性结果的数量
3.计算预测模型的净收益：
4.在适当的范围内变化Pt值，重复步骤2-3。
5.以Pt为横坐标，净收益为纵坐标在直角坐标系描点。
6.对每个正在考虑的模型重复步骤1-5。
7.重复步骤1-5，假设所有患者均为阳性
8.在y＝0处绘制平行于x轴的直线，表示假设所有患者均为阴性的净收益将这些步骤应用于我们的数据作图，为“决策曲线”。
有无分子标志物的决策曲线分析如图3所示，根据不同的预测转移的阈值概率计算净收益作图。临床模型包括原发肿瘤位置和直径、血管侵犯，儿茶酚胺分泌类型。分子标志物包括ERBB-2表达和SDHB突变。可以明显看到，在大部分范围的概率阈值下，包含有分子标志物的列线图模型都具有更高的临床净收益。
包括有分子标记物与否的预测转移的列线图模型的ROC曲线对比图如图4所示，可以看到包含分子指标在内的ROC曲线下面积显著高于未包含分子指标的ROC曲线。ROC曲线显示出使用生物标志物比没有任何生物标志物的诺模图进行预测转移性肿瘤的精确度更高。
上述这些结果都说明本发明将分子标志物纳入模型预测嗜铬细胞瘤转移风险，有着非常重要的价值。
Claims (2)
1.一种基于分子标志物的嗜铬细胞瘤转移预测系统，其特征在于，所述预测系统包括：
输入模块，所述输入模块包括变量输入子模块，所述变量输入子模块包括肿瘤原发直径输入子模块、原发肿瘤部位输入子模块、儿茶酚胺分泌类型输入子模块、血管侵犯状态输入子模块、ERBB-2过表达状态输入子模块、SDHB突变状态输入子模块；
分析模块，所述分析模块能够基于所述变量输入子模块输入的变量建立转移概率列线图并计算总风险分值，所述总风险分值为肿瘤原发直径、原发肿瘤部位、儿茶酚胺分泌类型、血管侵犯状态、ERBB-2过表达状态和SDHB突变状态的风险分值的累加和；根据所述总风险分值计算嗜铬细胞瘤患者的嗜铬细胞瘤转移预测值；
所述肿瘤原发直径为2cm时，对应的风险分值为0；所述肿瘤原发直径为24cm时，对应的风险分值为100；
所述原发肿瘤部位为肾上腺时，对应的风险分值为0；所述原发肿瘤部位为肾上腺外时，对应的风险分值为8±1；
所述儿茶酚胺分泌类型根据MNs和尿肾上腺素水平进行划分：MNs或24h尿肾上腺素水平异常升高，有或没有血浆NMN/24h尿去甲肾上腺素升高，该类型被确定为肾上腺素能分泌为主的类型，记为0，对应的风险分值为0；在没有异常升高的肾上腺素水平的情况下，血浆NMN/去甲肾上腺素水平高，有或没有24h尿多巴胺水平升高，该类型被确定为去甲肾上腺素能分泌为主的类型，记为1，对应的风险分值为11±1；
所述血管侵犯状态有血管侵犯时对应的风险分值为23±1；无血管侵犯时对应的风险分值为0；
所述SDHB突变状态为突变时对应的风险分值为62±1；无突变时对应的风险分值为0；
所述ERBB-2过表达状态为过表达时对应的风险分值为34±1；无过表达时对应的风险分值为0；
输出模块，所述输出模块用于输出嗜铬细胞瘤患者的嗜铬细胞瘤转移预测值。
2.根据权利要求1所述的基于分子标志物的嗜铬细胞瘤转移预测系统，其特征在于，所述建立转移概率列线图的方法为应用RMS和DecisionCurve运算包完成logistic回归模型的列线图可视化。
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Non-Patent Citations (3)
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| 嗜铬细胞瘤的诊断和治疗进展;徐烈雨 等;《国际泌尿系统杂志》;20140731;第34卷(第4期);摘要 * |
| 嗜铬细胞瘤良恶性质鉴别诊断模型的建立和评价;高保华;《万方数据》;20070827;正文第3页倒数第2段到第6页最后1段，第18页最后1段到第34页最后1段 * |
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