CN107531897A - 用于抗微生物应用的缩聚物 - Google Patents

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D·J·科迪
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W·韩
J·L·海德里克
R·J·小野
A·纳尔逊
刘少琼
J·Y·张
杨义燕
M·S·张
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Abstract

本发明提供了具有式(1)的包含作为骨架氮的带正电荷的季铵氮的阳离子重复单元的阳离子聚合物，其可以具有针对革兰氏阴性微生物、革兰氏阳性微生物和/或真菌的活性。所述阳离子聚合物通过本体缩聚而合成。形成的初始聚合物具有骨架叔氮，随后使用合适的季铵化剂将其季铵化。

Description

用于抗微生物应用的缩聚物
联合研究协议的团体
本发明是根据国际商业机器公司与科学技术研究机构之间的联合研究协议完成的。
背景技术
本发明涉及用于抗微生物应用的缩聚物，并且更具体地用于表面抗微生物用途的阳离子形式的缩聚聚合物。
抗微生物剂通常用于个人护理产品中以抑制微生物生长和由其引起的感染，以及产品分解。在这些产品中使用的大多数抗微生物剂是小分子，包括酰苯胺(例如，三氯卡班)、双酚(例如，三氯生)、双胍(例如，双氯苯双胍己烷)和季铵化合物(例如，十六烷基氯化吡啶和溴棕三甲胺)。其中，三氯生是最广泛使用的化合物之一。三氯生存在于超过50％的消费品，包括皂、除臭剂、牙膏、漱口剂、化妆品(例如，GardenPowderFoundation、Mavala Lip Base、Jason Natural Cosmetics和Skin LiteningCream HQ)、清洁用品、厨房用具、儿童玩具、床上用品、袜子、鞋和垃圾袋。其对革兰氏阳性细菌有效，而对铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)(革兰氏阴性细菌)和霉菌几乎没有活性。在高浓度下，其是杀生物的，具有很多细胞质和膜靶标。然而，在低浓度下，其通过抑制脂肪酸合成而抑菌。另一方面，三氯生对皮肤具有积累且持续的作用。其见于人母乳和尿样品中。在三氯生(<μg/L)和氯(<mg/L)的最小浓度(常见的家用自来水水平)下，三氯生可以降解形成有毒的衍生物：2，4-二氯酚和2，4，6-三氯酚。此外，在阳光和废水氯处理中，其还形成高毒性的致癌二氧芑样化合物。在使用之后，其被排入水中。在美国30个州的139个河流中有85个发现了三氯生，并且其对水生物种具有毒性。其在环境中持续存在，并且早在20世纪60年代就在Swiss湖的沉积物中发现。因此，消费品中三氯生的使用将在2年内在欧洲和美国被禁止。
细菌芽孢(例如，梭菌属物种)、革兰氏阳性细菌(例如，分枝杆菌)和革兰氏阴性细菌(例如，铜绿假单胞菌(P.aemginosa))中有很多菌株对上文列举的抗微生物剂具有固有的抗性。此外，这些抗微生物剂对生物膜无效。例如，粘质沙雷氏菌(S.marcescens)和洋葱伯克霍尔德氏菌(B.cepacia)生物膜见于消毒剂双氯苯双胍己烷溶液中，铜绿假单胞菌生物膜见于碘伏防腐剂中和用于产生聚维酮-碘防腐剂的聚氯乙烯管的内表面上。这些抗微生物剂的过度使用导致微生物中的抗药性。主要问题包括与临床上使用的抗微生物剂的交叉抗性和共抗性，这可能会存在可能的公共健康风险。
大多数小分子抗微生物剂不会物理地损伤细胞壁，而是穿透细胞壁并作用于特定的细胞内靶标。因此，细菌形态得以保持，使细菌容易产生抗性。已经研究了抗微生物肽(AMP)作为替代物。AMP(例如，爪蟾抗菌肽、丙甲菌素、Protegrin和抵御素)在微生物中没有特异性靶标。其基于静电相互作用与微生物膜相互作用，通过在膜中形成孔来诱导对微生物膜的损害。这种作用的物理性质防止微生物对AMP产生抗性。尽管在过去二十年内已努力设计具有不同结构的合成肽，但是高制造成本限制了其在个人护理产品中的应用。
已经提出了许多模拟肽的表面两亲性结构和抗微生物功能性的阳离子聚合物，其与肽相比可以更容易地以低成本且大规模地制备。例如，抗微生物聚降冰片烯和聚丙烯酸酯衍生物以及吡啶共聚物由两亲性单体(均聚物)或者由阳离子(亲水性)单体和疏水性共聚单体(无规共聚物)合成。然而，文献中报道的大多数抗微生物聚合物是不可生物降解的和/或需要数个合成步骤。由于大量降解差的一次性使用消费品已经注定会成为填埋垃圾，因此添加不可降解的抗微生物材料破坏细菌和真菌导致缓慢的填埋垃圾降解而加重问题。
许多生物可降解的阳离子聚碳酸酯对致病微生物具有高效力并且具有低毒性。这些阳离子聚碳酸酯在水溶液中，尤其是在消费者护理产品中常见的碱性环境中降解。另一方面，聚碳酸酯的合成需要几个步骤，例如单体合成、开环聚合和后季铵化，这可以转化为高消费价格。
目前，需要生物可降解、安全且有成本效益的抗微生物剂用于个人护理产品中，其可以杀多重抗药性细菌和真菌、除去生物膜并防止抗药性。
发明概述
因此，公开了一种阳离子聚合物，其包含：
式(1)的阳离子重复单元：
其中：
W’是单键或具有结构*-C(＝O)-L’-*的二价连接基团，其中L’是包含1至20个碳的二价基团并且L’与碳1连接，
L’是包含1至20个碳的二价基团，
La和Lb是包含2至20个碳的独立二价烃基，以及
Q’是包含与4个碳共价结合的带正电荷的氮的二价基团，以及
所述阳离子聚合物的相邻重复单元以头对尾排列形式共价连接，其中标记为2的氮被指定为尾部，W’被指定为头部。
本发明还公开了杀生微生物的方法，其包括使微生物与上述阳离子聚合物接触。
本发明还公开了包含上述阳离子聚合物和至少一种其他化学组分的抗微生物组合物。
根据以下详细描述、附图和所附权利要求书，本领域技术人员将认识到和了解本发明的上述及其他特征和优点。
附图简述
图1是阳离子聚合物P48a的1H NMR谱。
图2是阳离子聚合物P48b的1H NMR谱。
图3是阳离子聚合物P49a的1H NMR谱。
图4是阳离子聚合物P49b的1H NMR谱。
图5是显示阳离子聚合物P32c和P32d在0.5MIC、1.0MIC和2.0MIC的聚合物浓度下对金黄色葡萄球菌(S.aureus)的杀灭效率的条形图。
图6是显示阳离子聚合物P32c和P32d在0.5MIC、1.0MIC和2.0MIC的聚合物浓度下对铜绿假单胞菌的杀灭效率的条形图。
图7是显示阳离子聚合物P32c和P32d在0.5MIC、1.0MIC和2.0MIC的聚合物浓度下对白色念珠菌(C.albicans)的杀灭效率的条形图。
图8是显示阳离子聚合物P32c和P32d在1.0MIC和2.0MIC的相应浓度下对金黄色葡萄球菌的的杀死动力学的一对图。
图9是比较阳离子聚合物P48a和P49b在0.5MIC、1.0MIC和2.0MIC的浓度下对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌的杀灭效率的一系列图。
图10是显示在用不同浓度的阳离子聚合物P32c、P32d、P48a、P48b、P49a和P49b进行6小时处理后人皮肤成纤维细胞(HDF)的细胞生存力的条形图。
发明详述
所公开的阳离子聚合物是生物可降解材料，包含阳离子重复单元，该阳离子重复单元具有多胺骨架中的至少一个季氮。因此，所述阳离子聚合物在本文中也称为“多胺”。季氮是仅与碳(3或4个碳)共价结合的带正电荷的氮，并且与带负电荷的抗衡离子X-离子缔合。优选地，X-是游离离子，其不与多胺骨架直接或间接共价连接。多胺包含具有骨架部分的阳离子重复单元，优选地含有酰胺、氨基甲酸酯和/或脲官能团。多胺是水溶性的，并且可以对革兰氏阳性微生物(例如，金黄色葡萄球菌)、革兰氏阴性微生物(例如，大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌))和真菌(例如，白色念珠菌)具有高活性。多胺可以是生物相容性的、生物可降解的、非溶血性的且在高于最小抑制浓度(MIC)的浓度下无细胞毒性，并且因此对广泛的多种消费品(例如，如化妆品、皮肤用洗剂和抗生素药物)具有吸引力。多胺能够与阴离子材料形成离子络合物，使得其可能地可作为载体用于基因和/或药物递送应用。
术语“生物可降解的”由美国测试和材料协会定义为由生物活性，尤其是由酶促作用引起的导致材料的化学结构显著变化的降解。出于此目的，如果根据ASTM D6400材料在180天内经历60％生物降解，则其是“生物可降解的”。在此，如果材料可以通过由酶催化的反应降解(例如，解聚)，则该材料是“酶促生物可降解的”。
“生物相容性”材料在本文中被定义为能够在特定应用中以合适的宿主响应进行的材料。
多胺优选地是线性均聚物或线性无规共聚物。在此，线性聚合物具有一个聚合物分支，并且该分支具有两个外周端(即，如绳的区段中的两个悬挂端)。
阳离子重复单元具有根据式(1)的结构：
其中：
W’是单键或具有结构*-C(＝O)-L’-*的二价连接基团，其中L’是包含1至20个碳的二价基团并且L’与碳1连接，
La和Lb是包含2至20个碳的独立二价烃基，以及
Q’是包含与4个碳共价结合的带正电荷的氮的二价基团。
星标键(即具有星号的键)表示共价键，而不是甲基的连接点。具有星标键(即，显示为与星号连接)的原子中心或基团意指该原子中心或基团与化学结构的另一部分共价结合。
当W’是单键时，阳离子重复单元具有式(1A)：
并且多胺骨架包含脲基团。当W’为*-C(＝O)-L’-*时，多胺骨架可以包含酰胺、氨基甲酸酯和/或脲基团。
多胺的重复单元以头对尾排列形式连接。氮端是尾部(例如，式(1)中标记为2的氮被指定为尾部)，并且相对端是头部。给定重复单元的头部可以与不同重复单元的尾部或聚合物链端基连接。同样地，给定重复单元的尾部可以与不同重复单元的头部或聚合物链端基连接。
当存在时，L’可以具有任何合适的结构。例如，L’可以是二价烃基。示例性的非限制性二价烃基包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，1-亚丁基、1，2-亚丁基、1，3-亚丁基、1，4-亚丁基、1，1-亚戊基、1，2-亚戊基、1，3-亚戊基、1，4-亚戊基、1，5-亚戊基、1，2-亚环己基、1，3-亚环己基、1，4-亚环己基、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基。因此，W’可以具有包括方案1的那些的结构，其中碳1与式(1)的羰基碳1连接。
方案1
另一些L’基团包括方案2的那些。
方案2
其中n是值为1至20的整数并且各个Rm是包含1至10个碳的独立烃基。因此，W’可以是包括方案3的那些的二价基团。
方案3
在方案3中，各个n是值为1至20的独立整数，各个Rm是包含1至10个碳的独立烃基，并且标记为1的氮或氧与式(1)的羰基碳1连接。
在一个实施方案中，L’是：
其中d’是值为1至6的整数。在这种情况下，W’是：
其中d’是值为1至6的整数，并且亚甲基碳的星标键与式(1)的碳1连接。
在另一个实施方案中，L’是1，2-亚乙基并且W’是：
其中亚甲基碳1与式(1)的羰基碳1连接。
La和Lb可以是相同或不同的烃基。示例性的非限制性La和Lb基团包括1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，3-亚丙基、1，1-亚丁基、1，4-亚丁基和1，1-亚戊基、1，5-亚戊基、1，2-亚环己基、1，3-亚环己基、1，4-亚环己基、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基。
在一个优选实施方案中，La和Lb各自独立地选自式(3)的亚烷基：
其中n’是值为2至6的整数。在另一个实施方案中，La和Lb是1，2-亚乙基。
示例性的非限制性Q’基团包括式(4)至(7)的结构：
其中：
Ra、Rb、Rc、Rd、Re包含1至20个碳的独立单价烃基，以及
各个X-是独立的带负电荷抗衡离子。
示例性的Ra、Rb、Rc、Rd、Re单价烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基、正己基、环己基和苄基。
示例性的带负电荷的X-抗衡离子包括卤离子(例如氟离子、氯离子、溴离子、碘离子)、氢氧离子、醇盐、酚盐、烷基和芳基羧酸根(例如乙酸盐、苯甲酸盐)、碳酸氢盐、烷基和芳基磺酸盐(例如，甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐)、甲基硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸二氢盐、二烷基和二芳基磷酸盐、以及烷基和芳基膦酸盐。
多胺可以单独或组合地包含阳离子重复单元。
更具体的多胺包含式(8)的聚合物重复单元：
其中：
W”是单键或具有结构*-C(＝O)-L”-*的二价连接基团，其中L”是包含1至20个碳的二价基团并且L”与羰基碳1连接，
Lc和Lb是选自单键和包含1至6个碳的烃基的独立二价连接基团，以及
P’是二价聚(环氧烷)链。
L”可以是上述任意L’基团，并且W”可以是上述任意W’基团，其中应当理解，针对W’的与式(1)的羰基碳1连接的原子中心与针对W”的与式(8)的羰基碳1连接，在一个实施方案中，L”与L’相同，W”与W’相同。
Lc和Ld可以是相同或不同的烃基。示例性的非限制性Lc和Ld基团包括1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，1-亚丁基、1，2-亚丁基、1，3-亚丁基、1，4-亚丁基、1，1-亚戊基、1，2-亚戊基、1，3-亚戊基、1，4-亚戊基、1，5-亚戊基、1，2-亚环己基、1，3-亚环己基、1，4-亚环己基、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基。在一个实施方案中，Lc是1，2-亚丙基，其中P’与1，2-亚丙基的1位连接，Ld是单键。在另一个实施方案中，Lc是1，2-亚乙基，Ld是单键。
P’是包含环氧乙烷和/或环氧丙烷重复单元的亲水性聚(亚烷基)氧化物链。P’可以是环氧乙烷的均聚物(称为PEG链)或环氧丙烷单元的均聚物(称为PPO链)。P’可以是包含环氧乙烷和环氧丙烷重复单元的无规共聚物。P’可以是包含2个或更多个含有环氧乙烷和环氧丙烷重复单元的嵌段的嵌段共聚物。例如，P’可以是包含PEG嵌段和PPO嵌段的二嵌段共聚物链(表示为*-PEG-b-PPO-*)，其中每个嵌段具有大于1的平均聚合度(DP)。或者，P’可以是三嵌段共聚物链(例如，*-PPO-b-PEG-b-PPO-*或*-PEG-b-PPO-b-PEG-*)。嵌段共聚物的一个或更多个嵌段可以是包含环氧乙烷和环氧丙烷重复单元的无规共聚物链(例如，*-PPO-b-[PPO-r-PEO]-b-PEO-*，其中中心嵌段是无规共聚物链)。
PEG链具有以下结构：
其中n的平均值大于1。
PPO链具有以下结构：
其中n的平均值大于1。
在一个实施方案中，P’具有根据式(9)的三嵌段结构：
其中：
r、s和t表示括号内的环氧烷重复单元的各个嵌段的聚合度，
r、s和t独立地具有大于1的平均值。
在一个实施方案中，s/(r+t)的值为约2至约12。
P’的数均分子量可以为约500至约5000。更具体地，P’的数均分子量可以为约1500至约2500。
更具体的聚合物重复单元具有根据式(10)的结构：
其中：
W”是单键或具有结构*-C(＝O)-L”-*的二价连接基团，其中L”是包含1至20个碳的二价基团并且L”与碳1连接，
r、s和t表示各个环氧烷重复单元的平均数，以及
r、s和t独立地具有大于1的平均值。
多胺可以单独或组合地包含聚合物重复单元。
当存在时，基于多胺的重复单元的总摩尔，聚合物重复单元以多于0mol％至约10mol％的量存在，其中P’的分子量基于数均分子量(MN)。阳离子聚酰胺的制备
阳离子聚酰胺优选地通过使用碱性有机催化剂(例如，1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)、1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD))大批进行的逐步生长聚合来制备。
反应混合物包含“羰基单体”。羰基单体可以包含能够与两个伯胺基团反应形成脲的碳酸酯化合物。这种类型的示例性的非限制性的羰基单体包括碳酸二乙酯、碳酸二苯酯和碳酸双五氟苯酯。
另一些羰基单体包含两个羧酸酯基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、或其组合的形式的羰基。在这种情况下，羰基单体的两个羰基各自能够与伯胺反应形成酰胺、氨基甲酸酯或脲基团。
反应混合物还包含含有叔胺基团和两个伯胺基团的胺单体。在与烷基化剂(季铵化剂)的反应中，叔胺基团能够形成带正电荷的季铵基团。
在一个优选实施方案中，反应混合物还包含第二反应性二胺，其包含在每个末端以伯胺基团封端的聚(环氧烷)链。这种反应物在本文中称为“聚醚二胺”。
羰基单体、胺单体、有机催化剂和任选地聚醚二胺在一个或更多个加热阶段中在约100℃至200℃的温度下在无溶剂下可以一起被加热以实现聚合。反应时间可以为约1小时至约24小时而不等。任选地，可以施加真空以除去醇副产物并有助于驱使反应完成。本体聚合产生可在反应期间沉淀的初始聚合物。
示例性的非限制性的胺单体包括式(11)的那些：
其中：
Ra是包含1至20个碳的单价烃基，以及
j和j’是值为0到18的独立整数。
在一个实施方案中，式(11)的Ra是甲基，j是1，并且j’是1。
另一些胺单体包括式(12)的那些：
其中j和j’是值为0至18的独立整数。
在一个实施方案中，式(12)的j为1，j’为1。
另一些胺单体包括式(13)的那些：
其中k和k’是值为1到20的独立整数。
胺单体可以单独或组合使用。
对包含两个羰基的羰基单体不设限制，条件是羰基单体的结构对阳离子多胺的期望特性(生物可降解性、抗微生物活性、溶血和细胞毒性)无不利影响。羰基单体可以单独使用或组合使用。
包含两个羰基的羰基单体包括二酯单体，例如丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、2-甲基丙二酸二乙、2-丙基丙二酸二乙酯、2-异丙基丙二酸二乙酯、2-正丁基丙二酸二乙酯、异丁基丙二酸二甲酯、2-叔丁基丙二酸酯、2-戊基丙二酸二乙酯、2-庚基丙二酸二乙酯、2-己基丙二酸二乙酯、琥珀酸二甲酯、琥珀酸二乙酯、戊二酸二甲酯、戊二酸二乙酯、己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、庚二酸二甲酯、庚二酸二乙酯、1，1-环己烷二羧酸二乙酯、1，4-环己烷二羧酸二乙酯、对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯。二酯单体可以包含烷基酯、芳基酯、及其组合。
包含两个氨基甲酸酯基团的示例性的非限制性的羰基单体包括式(13)的化合物：
其中：
n是值为2至20的整数，以及
各个Rf选自甲基、乙基、叔丁基和苯基。
式(13)中括号内的亚甲基的各个氢可以任选地被烷基或芳基取代基(例如甲基、乙基或苯基)取代。
包含两个氨基甲酸酯基团的另一些非限制性羰基单体包括式(14)的化合物：
其中：
各个Rg选自甲基、乙基、叔丁基和苯基。
在一个实施方案中，式(14)的各个Rg是叔丁基。
包含两个碳酸酯基团的示例性的非限制性的羰基单体包括乙二醇双(2-氯-4-硝基苯基碳酸酯)、丙二醇双(2-氯-4-硝基苯基碳酸酯)、丁二醇双(2-氯-4-硝基苯基碳酸酯)和1，4-丁二醇双(2-氯-4-硝基苯基碳酸酯)、二乙二醇双(2-氯-4-硝基苯基碳酸酯)、二丙二醇双(2-氯-4-硝基苯基碳酸酯)、二丁二醇双(2-氯-4-硝基苯基碳酸酯)、三乙二醇双(2-氯-4-硝基苯基碳酸酯)、三丙二醇双(2-氯-4-硝基苯基碳酸酯)、三丁二醇双(2-氯-4-硝基苯基碳酸酯)、四乙二醇双(2-氯-4-硝基苯基碳酸酯、四丁二醇双(2-氯-4-硝基苯基碳酸酯)、五丙二醇双(2-氯-4-硝基苯基碳酸酯)和八乙二醇双(2-氯-4-硝基苯基碳酸酯)。前述各个化合物的2-氯-4-硝基苯基基团可以被任何合适的活化基团(例如，对硝基苯基、五氯苯基、五氟苯基等)取代。
羰基单体可以单独或组合使用。
聚醚二胺具有根据式(15)的结构：
H2N-Lc-P′-Ld-NH2 (15)，
其中：
Lc和Ld是选自单键和包含1至6个碳的烃基的独立二价连接基团，以及
P’是二价聚(环氧烷)链。
P’可以是包含环氧烷重复单元的均聚物、无规共聚物或嵌段共聚物。尤其优选的环氧烷单元是环氧乙烷和环氧丙烷。
示例性的非限制性的聚醚二胺包括：二胺封端的三嵌段共聚物聚(环氧丙烷)-嵌段-聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(环氧丙烷)：
二胺封端的环氧丙烷均聚物：
二胺封端的环氧乙烷均聚物：
以及
由式(16)表示的二胺封端的环氧乙烷和环氧丙烷的无规共聚物：
其中：
n表示环氧乙烷重复单元的平均数，
m表示环氧丙烷重复单元的平均数，
n和m各自具有大于1的平均值，以及
R是H或甲基。
在上述符号中，方括号内重复单元的堆叠表示聚合物链中重复单元的随机分布。与左括号重叠的各个重复单元的星标键可以在由与右方括号重叠的重复单元的星标键指示的连接点与不同的重复单元结合，或者与由结构H2N-C(R)CH2-*表示的端基结合。同样地，与右括号重叠的重复单元的星标键可以在由与右方括号重叠的重复单元的星标键指示的连接点与不同的重复单元结合，或者与由*-NH2表示的端基结合。下标n和m表示括号内的各个重复单元的独立平均数。聚醚二胺可以单独或组合使用。
聚醚二胺数均分子量(Mn)可以为约500至约5000。聚醚二胺的重均分子量(Mw)可以为约1000至约25000。
季铵化
将形成的初始聚合物用合适的氮季铵化剂处理以将初始聚合物的叔胺基团转化为带正电荷的季铵基团。季铵化剂可以是任何合适的材料，例如如烷基卤、烷基磺酸盐/酯和/或苄基卤。季铵化剂可以单独或组合使用。在一个实施方案中，季铵化剂是甲基碘和/或苄基溴。
分子量
多胺的数均分子量(Mn)可以为约700至约25000。多胺的重均分子量(Mw)可以为约1000至约50000。
抗微生物特性
对于更下文的实施例，适用以下定义。
HC50定义为促使50％哺乳动物红细胞经历溶血的阳离子多胺的浓度(以mg/L计)。1000mg/L或更高的HC50值是期望的。
HC20定义为促使20％哺乳动物红细胞经历溶血的阳离子多胺的浓度(以mg/L计)。500mg/L或更高的HC20值是期望的。
最小抑制浓度(MIC)定义为抑制给定微生物生长18小时(细菌)或42小时(真菌)所需的阳离子多胺的最小浓度(以mg/L计)。小于500mg/L的MIC是期望的。甚至更期望的是150mg/L或更低的MIC。MIC越低指示抗微生物活性越高。
最小杀菌浓度(MBC)定义为杀伤给定微生物所需的阳离子多胺的最小浓度(以mg/L计)。MBC指越低示抗微生物活性越高。
HC50选择性定义为HC50/MIC的比率。3或更大的HC50选择性是期望的。HC50选择性值越高指示针对细菌细胞的活性越高且针对哺乳动物细胞的毒性越小。同样地，HC20选择性定义为HC20/MIC的比率。3或更大的HC20选择性是期望的。
非限制性的示例性细菌包括革兰氏阳性金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性大肠杆菌、真菌白色念珠菌、革兰氏阴性铜绿假单胞菌和酵母。另一些微生物包括革兰氏阳性表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、革兰氏阳性抗甲氧西林性金黄色葡萄球菌(MRSA)、革兰氏阳性抗万古霉素性肠球菌(VRE)、革兰氏阴性鲍氏不动杆菌(A.baumannii)和革兰氏阴性肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)以及新型隐球菌(C.neoformans)。
多胺对细菌的最小抑制浓度(MIC)可以为约8mg/L至约500mg/L的，更优选约8mg/L至约250mg/L，最优选8mg/L至约125mg/L。在一个实施方案中，阳离子多胺对铜绿假单胞菌的MIC可以为约8mg/L至约63mg/L。
阳离子多胺在1000mg/L下可以显示出小于约50％的溶血(即HC50值可以为大于1000mg/L)。
包含聚(碱性氧化物)链的重复单元(当存在时)在高于MIC的浓度下可以显著提高皮肤细胞生存力而不会对微生物毒性具有不利影响。
工业实用性
阳离子多胺可以用作用于与皮肤接触的消费品的抗微生物组分，所述消费品例如如化妆品(例如，皮肤用洗剂、皮肤用乳膏、表面施用的散剂、睫毛膏、眼线、唇彩)、皂、洗发剂和除臭剂。阳离子多胺还可以用作衣用洗涤剂的抗微生物组分。
阳离子多胺还用于人和/或非人治疗性医学治疗。多胺可以以独立抗生素药物的形式和/或作为包含通过非共价相互作用结合的多胺和生物活性物质(例如，基因、药物)的阴离子形式的复合物使用。包含多胺和/或选自基因、药物、及其组合的生物活性物质的医用组合物可以表面、静脉内、经口、通过其他体腔和/或通过吸入剂施用。医用组合物可以具有散剂、丸剂、液体、糊剂或凝胶剂的形式。医用组合物对在用于递送具有水溶解度低的刚性疏水性生物活性物质例如药物紫杉醇和多柔比星的可注射系统中的使用是特别有吸引力的，。
一种方法，包括使微生物与多胺接触从而杀微生物。
另一种方法，包括使肿瘤细胞与包含所公开的多胺和肿瘤治疗药物的复合物接触从而杀死肿瘤细胞。
抗微生物组合物包含所公开的多胺和至少一种其他组分(例如水、药物、基因)。抗微生物组合物可以施用于人和/或非人动物组织，包括哺乳动物和/或非哺乳动物动物组织。通用术语“动物组织”包括创伤组织、烧伤组织、皮肤、内脏器官组织、血液、骨、软骨、牙、毛发、眼、鼻表面、口腔表面、其他体腔表面以及任何细胞膜表面。在一个实施方案中，方法包括使动物组织与抗微生物组合物接触，从而抑制、防止和/或消除组织的微生物感染。
多胺的另一些用途包括用于手、皮肤、毛发、骨、耳、眼、鼻、喉、内部组织、创伤和牙(例如漱口剂)的消毒剂洗剂。
多胺的另一些用途包括用于例如医疗装置的物品的消毒剂医疗装置包括拭子、导管、缝合线、支架、便盆、床罩、手套、面罩、吸收垫、吸收性衣物、内部吸收装置和可插入机械装置。在一个实施方案中，一种方法包括使医疗装置与包含所公开多胺的抗微生物组合物接触，从而对医疗装置进行消毒。在一个实施方案中，医疗装置是导管。
抗微生物组合物作为物品(即，无生命物品)表面，例如如家庭、商业和特别地医院中的建筑物表面的消毒剂也是有吸引力的。示例性的家庭和商业建筑物表面包括地面、门表面、床表面、空调表面、浴室表面、栏杆表面、厨房表面和墙壁表面。其他物品包括医疗装置、布、衣物和非医疗设备。物品的表面可以包含例如木材、纸、金属、布、塑料、橡胶、玻璃、漆、皮革、或其组合的材料。在一个实施方案中，一种方法包括使物品的表面与包含所公开的多胺的抗微生物组合物接触，从而对表面进行消毒。在另一个实施方案中，抗微生物组合物具有溶液的形式。
在一个实施方案中，抗微生物组合物选自皂、洗发剂、皮肤用洗剂、皮肤用乳膏、化妆品、漱口剂、创伤护理剂、除臭剂、表面清洁剂和衣用洗涤剂。
多胺复合物
在任选地包含有机溶剂的水中，多胺可以与通过非共价相互作用结合的阴离子生物活性货物物质形成纳米颗粒复合物。这些“装载的”复合物可以具有胶束形式，所述胶束形式包含多胺的多个自组装大分子以及包封在其中的一个或更多个货物物质分子。
形成纳米颗粒聚胺复合物的方法包括：i)形成包含多胺(即载体)和水的第一溶液；ii)在水和/或水混溶性有机溶剂中形成包含生物活性物质(即，货物)的第二溶液；iii)将第一和第二溶液合并；以及iv)除去任何有机溶剂(例如通过透析)，由此形成包含复合物的水性混合物。复合物可以包含85.0重量％至99.9重量％的量的多胺和约15.0重量％至0.1重量％的量的生物活性物质，其各自均基于复合物的总干固体重量。
术语“装载效率”是指掺入到多胺复合物中的生物活性物质的初始重量的百分比。多胺复合物中生物活性物质的装载效率优选地为至少10％。一般来说，生物活性物质的装载效率在10％至50％范围内，并且甚至更具体地在30％至50％范围内。
多胺复合物的纳米颗粒如通过动态光散射测量的平均粒径(圆截面直径)可以为10nm至500nm、10nm至250nm并且优选25nm至200nm。对于上述粒径，水溶液的pH可以为4.5至8.0、5.0至7.0或6.0至7.0。
用于制备多胺复合物的有机溶剂(如果有的话)优选地以每100微升水至少1微升或更多有机溶剂的浓度与水混溶。示例性的有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙二醇、甘油、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸、四氢呋喃(THF)和二烷。
如上所述，生物活性货物物质可以是药物。示例性的可商购获得药物包括以下，其中通用名药物附在括号中：13-顺式视黄酸、2-CdA(克拉屈滨)、2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨)、5-阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶(氟尿嘧啶)、5-FU(氟尿嘧啶)、6-巯基嘌呤、6-MP(6-巯基嘌呤)、6-TG(硫鸟嘌呤)、6-硫鸟嘌呤(硫鸟嘌呤)、(蛋白质结合的紫杉醇)、(异维甲酸)、放线菌素-D(更生霉素)、(多柔比星)、(氟尿嘧啶)、(依维莫司)、(阿那格雷)、(氢化可的松)、阿地白介素(Aldesleukin)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、(培美曲塞)、阿利维A酸(9-顺式-视黄酸)、Alkaban-AQ(长春碱)、(美法仑)、全反式视黄酸(维甲酸)、α干扰素(α干扰素)、六甲蜜胺、氨甲喋呤(甲氨喋呤)、氨磷汀、氨鲁米特、阿那格雷、(尼鲁米特)、阿那曲唑、阿糖胞嘧啶(阿糖胞苷)、Ara-C(阿糖胞苷)、(达贝泊汀α(Darbepoetin Alfa))、(帕米膦酸盐(Pamidronate))、(阿那曲唑)、(依西美坦)、(奈拉滨)、三氧化二砷、门冬酰胺酶、ATRA(全反式视黄酸)、(贝伐单抗)、阿扎胞苷、BCG、BCNU(卡莫司汀)、苯达莫司汀(盐酸苯达莫司汀)、贝伐单抗、贝沙罗汀、(托西莫单抗)、比卡鲁胺、(卡莫司汀)、(博莱霉素)、博莱霉素、硼替佐米、白消安、(白消安)、C225(西妥昔单抗)、亚叶酸钙(亚叶酸)、(阿仑单抗)、(伊立替康)、喜树碱-11(伊立替康)、卡培他滨、(氟尿嘧啶)、卡铂、卡莫司汀、卡莫司汀片(Carmustine Wafer)、(比卡鲁胺)、CC-5013(来那度胺)、CCI-779(替西罗莫司(Temsirolimus))、CCNU(洛莫司汀)、CDDP(顺铂)、(洛莫司汀)、(道诺霉素)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、柠胶因子(亚叶酸)、克拉屈滨、可的松(氢化可的松)、(更生霉素)、CPT-11(伊立替康)、环磷酰胺、(氨鲁米特)、阿糖胞、阿糖胞苷脂质体、(阿糖胞苷)、(环磷酰胺)、达卡巴嗪、(地西他滨)、更生霉素、达贝泊汀α、达沙替尼、道诺霉素、柔红霉素、盐酸柔红霉素、柔红霉素脂质体、(柔红霉素脂质体)、DECADRONTM(地塞米松)、地西他滨、DELTA-(泼尼松龙)、(泼尼松龙)、地尼白介素-白喉毒素连接物(Denileukin Diftitox)、(阿糖胞苷脂质体)、地塞米松、醋酸地塞美松、地塞美松磷酸钠、(地塞米松、右雷佐生、DHAD(米托蒽醌)、DIC(达卡巴嗪)、(地塞米松)、多西他赛、(多柔比星脂质体)、多柔比星、多柔比星脂质体、(羟基脲)、DTIC(达卡巴嗪)、DTIC-(达卡巴嗪(Decarbazine))、Duralone(甲泼尼龙)、(氟尿嘧啶)、(亮丙瑞林)、(表柔比星)、(奥沙利铂)、(门冬酰胺酶)、(雌莫司汀)、表柔比星、阿法依伯汀、(西妥昔单抗)、厄洛替尼、欧文氏菌L-天冬酰胺酶(门冬酰胺酶)、雌莫司汀、(氨磷汀)、(依托泊苷)、依托泊苷、磷酸依托泊、(氟他胺)、依维莫司、(雷洛昔芬)、依西美坦、(托瑞米芬)、(氟维司群)、(来曲唑)、非格司亭、氟尿苷、(氟达拉滨)、氟达拉滨、(氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶、氟尿嘧啶(乳膏)、甲睾酮、氟他胺、叶酸(亚叶酸)、(氟尿苷)、氟维司群、G-CSF(培非司亭)、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗奥佐米星、(吉西他滨)、(甲磺酸伊马替尼)、Wafer(卡莫司汀片)、GM-CSF(沙格司亭)、戈舍瑞林、粒细胞-集落刺激因子(培非司亭Pegfilgrastim)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(沙格司亭)、(甲睾酮)、(曲妥珠单抗)、(地塞米松)、(六甲蜜胺)、六甲基蜜胺(六甲蜜胺)、HMM(六甲蜜胺)、(拓扑替康)、(羟基脲)、醋酸氢化可通(HydrocortAcetate)(氢化可的松)、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、磷酸盐(氢化可的松)、替伊莫单抗、替伊莫单抗Tiuxetan(替伊莫单抗)、IDAMY羟基脲(伊达比星)、伊达比星、(异环磷酰胺)、IFN-α(干扰素α)、异环磷酰胺、IL-11(奥普瑞白介素)、IL-2(阿地白介素)、甲磺酸伊马替尼、咪唑甲酰胺(达卡巴嗪)、干扰素-α、干扰素α-2b(PEG缀合物)、白介素-2(阿地白介素)、白介素-11(奥普瑞白介素)、A(干扰素α-2b)、(吉非替尼)、伊立替康、异维甲酸、伊沙匹隆、(伊沙匹隆)、L-门冬酰胺酶(Kidrolase)(门冬酰胺酶)、(氢化可的松)、拉帕替尼、L-门冬酰胺酶、LCR(长春新碱)、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、(苯丁酸氮芥)、(沙莫司亭)、亮丙瑞林、醛基长春碱(Leurocristine)(长春新碱)、(克拉屈滨)、脂质体Ara-C、LIQUID(泼尼松)、洛莫司汀、L-PAM(苯丙氨酸氮芥)、L-溶肉瘤素(美法仑)、(亮丙瑞林)、LUPRON(亮丙瑞林)、(甲基苄肼)、(地塞米松)、甲基二氯乙基胺、盐酸甲基二氯乙基胺、Medralone(甲泼尼龙)、(甲泼尼龙)、(甲地孕酮)、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮(甲地孕酮)、美法仑、巯基嘌呤(6-巯基嘌呤)、美司钠、(美司钠)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠(甲氨蝶呤)、甲泼尼龙、(强的松)、丝裂霉素(丝裂霉素C)、丝裂霉素C、米托蒽醌、M-Prednisol(甲泼尼龙)、MTC(丝裂霉素-C)、MTX(甲氨蝶呤)、(氮芥)、氮芥(甲基二氯乙基胺)、(丝裂霉素C)、(白消安)、(羟基脲)、(吉妥单抗奥佐米星)、(长春瑞滨)、奈拉滨、(环磷酰胺)、(培非司亭)、(奥普瑞白介素)、(非格司亭)、(索拉非尼)、(尼鲁米特)、尼鲁米特、(喷司他丁)、氮芥(甲基二氯乙基胺)、(他莫昔芬)、(米托蒽醌)、奥曲肽、乙酸奥曲肽(奥曲肽)、(培门冬酶)、(长春新碱)、(地尼白介素-白喉毒素连接物)、(紫杉醇)、奥普瑞白介素(白介素-11)、(泼尼松龙)、(强的松)、奥沙利铂、紫杉醇、蛋白质结合紫杉醇、帕米膦酸钠、帕尼单抗、(阿利维A酸)、(卡铂)、(泼尼松龙)、PEG干扰素、培门冬酶、非格司亭、PEG-(干扰素α-2b)、PEG-L-天冬酰胺酶、培美曲塞、喷司他丁、苯丙氨酸氮芥(美法仑)、(顺铂)、氯氨铂-AQ(顺铂)、泼尼松龙、强的松、(泼尼松龙)、丙卡巴肼、(阿法依泊汀)、(阿地白介素)、具有卡莫司汀植入剂的普利司盘20(Prolifeprospan 20)(卡莫司汀片)、(6-巯基嘌呤)、雷洛昔芬、(来那度胺)、(甲氨蝶呤)、(利妥昔单抗)、利妥昔单抗、Roferon-A(干扰素α-2a)、(多柔比星)、盐酸瑞比霉素(柔红霉素)、(奥曲肽)、SANDOSTATIN(奥曲肽)、沙格司亭、SOLU-(氢化可的松)、SOLU-(甲泼尼龙)、索拉非尼、(达沙替尼)、STI-571(甲磺酸伊马替尼)、链脲佐菌素、SU11248(舒尼替尼)、舒尼替尼、(舒尼替尼)、他莫昔芬、(厄洛替尼)、(贝沙罗汀)、(紫杉醇)、(多西他赛)、(替莫唑胺)、替莫唑胺、西罗莫司、替尼泊苷、TESPA(噻替哌)、沙利度胺、(沙利度胺)、(BCG)、硫鸟嘌呤、硫鸟嘌呤Tabloid(硫鸟嘌呤)、硫代磷酰胺(噻替哌)、(噻替哌)、噻替哌、(BCG)、(依托泊苷)、拓扑替康、托瑞米芬、(西罗莫司)、托西莫单抗、曲妥珠单抗、(盐酸苯达莫司汀)、维甲酸、(甲氨蝶呤)、(三氧化二砷)、TSPA(噻替哌)、(拉帕替尼)、VCR(长春新碱)、(帕尼单抗)、(长春碱)、(硼替佐米)、(依托泊苷)、(维甲酸)、(亮丙瑞林)、(阿扎胞苷)、长春碱、硫酸长春碱、VINCASAR(长春新碱)、长春新碱、长春瑞滨、酒石酸长春瑞滨(长春瑞滨)、VLB(长春碱)、VM-26(替尼泊苷)、伏立诺他、VP-16(依托泊苷)、(替尼泊苷)、(卡培他滨)、(链脲霉素)、(替伊莫单抗)、(右丙亚胺)、(戈舍瑞林)、唑来膦酸、(伏立诺他)知(唑来膦酸)。
以下实施例证明多胺的制备、抗微生物特性、溶血特性和细胞毒性。
实施例
以下实施例中使用的材料列于表1中。
表1
在此，Mn是数均分子量，Mw是重均分子量，MW是一个分子的分子量。
1H NMR谱上在400MHz下在Buker Avance 40仪器上进行。凝胶渗透色谱(GPC)使用配备有串联连接的孔尺寸递增(100、1000、105和106埃)的四个微米Waters柱(300mm×7.7mm)、Waters 410差示折射计和996光电二极管阵列检测器的Waters系统在四氢呋喃(THF)中进行。使用聚苯乙烯标准品平衡系统。还使用配备有串联连接的两个AgilentPolyPore柱(300mm×7.5mm)、Waters 410差示折射计的Waters系统在掺加有0.01M LiBr的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行GPC分析。用聚(甲基丙烯酸甲酯)标准品平衡系统。还使用配备有串联连接的两个Agilent PolyPore柱(300mm×7.5mm)、Waters 410差示折射计的Waters系统在具有0.5M乙酸钠(OAc)的54/23/23(v/v％)水/甲醇/乙酸(H2O/MeOH/AcOH)中进行GPC分析。用聚(环氧乙烷)标准品平衡系统。
所有的化学试剂均购自Sigma-Aldrich，U.S.A.并且除非另有规定否则原样使用。胰蛋白酶大豆液体培养基(TSB)、酵母霉菌液体培养基(YMB)和Muller Hinton液体培养基(MHB)粉末购自BD Diagnostics(新加坡)，并且用于根据制造商的说明书制备微生物液体培养基。人皮肤成纤维细胞(HDF)的细胞系、金黄色葡萄球菌(ATCC No.6538)，大肠杆菌(ATCCNo.25922)、铜绿假单胞菌(ATCC No.9027)和白色念珠菌(ATCC No10231)购自ATCC，U.S.A.并且根据推荐的方案重构。胎牛血清(FBS)购自Invitrogen公司。3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)在使用之前以5mg/mL的浓度溶解于磷酸缓冲盐水(PBS，pH 7.4)中，并用0.22微米过滤器过滤溶液以除去蓝色甲瓒晶体。大鼠红血细胞(RBC)从生物医学研究中心的动物处理单位(新加坡)获得。
合成
根据以下反应图来制备P31系列聚合物(P31a至d)，其中n表示括号内的重复单元的平均数。
实施例1.聚合物P31a的制备。将N-甲基二乙醇胺(MDEA，0.68g，0.0057mol)、2-甲基丙二酸二甲酯(DMM，0.99g，0.0057mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中，将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。将Schlenk管在80℃下放入经加热的沙浴中。在约4小时之后，施加真空以脱除去副产物并使平衡转向产物。使反应再继续进行20小时。使中间体聚合物I1结晶，限制分子量。Mn(GPC；DMF＝14000g/mol；PDI＝1.23；n＝69，基于Mn)。在上述I1的结构中，E’和E”为端基。
聚合物I1的可能E’基团包括MeO-*和
聚合物I1的可能E”基团包括*-H和
将中间体聚合物I1溶解在DMF(高至100℃)中，并且一旦溶解就分离到4个小瓶中(DMF(8ml至10ml)中约0.5g)。将一个样品用甲基碘(0.5g，1.5当量)季铵化(50℃，24小时)。通过在二乙醚中沉淀来分离聚合物P31a。将聚合物P31a用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。
实施例2.P31b按如下方法制备：在上述P31a的整个过程之后，向包含聚合物I1的样品小瓶中的一个小瓶中装入硫酸二甲酯(DMS，0.5g，1.5当量)。
实施例3.P31c按如下方法制备：在上述P31a的整个过程之后，向包含聚合物I1的样品小瓶中的一个小瓶中装入苄基溴(BnBr，0.6g，1.5当量)。
实施例4.P31d按如下方法制备：在上述P31a的整个过程之后，向包含聚合物I1的样品小瓶中的一个小瓶中装入己基溴(HexBr，0.6g，1.5当量)。
在P31a至P31d的上述结构中，Z’和Z”是端基。P31a至P31d聚合物的可能Z’基团包括MeO-*和
P31a至P31d聚合物的可能Z”基团包括*-H、RX的R基团和
根据以下反应图来制备聚合物P32a至P32d，其中n表示括号内的重复单元的平均数，并且n＝95。
实施例5.聚合物P32a的制备。将3，3’-二氨基-N-甲基二丙胺(DAMDPA，0.98g，0.0066mol)、DMM(1.14g，0.0066mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中，将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。将Schlenk管在80℃下放入经加热的沙浴中。在约4小时之后，施加真空以除去甲醇副产物并使平衡转向产物。使反应再继续进行20小时。使中间体聚合物I5结晶，从而限制分子量。Mn(GPC；DMF＝21600g/mol；PDI＝1.43；n＝95，基于Mn)。
I5的可能E’端基包括MeO-*和
I5的可能E”端基包括*-H和
将中间体聚合物I5溶解在DMF(高至100℃)中，并且一旦溶解就分离到小瓶中(DMF(8ml至10ml)中约0.5g)。将一个样品用甲基碘(0.5g，1.5当量)季铵化(90℃，24小时)，形成P32a。通过在二乙醚中沉淀来分离聚合物P32a。将聚合物P32a(n＝95)用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。
实施例6.P32b(n＝95)按如下方法制备：在上述P32a的整个过程之后，向包含聚合物I5的样品小瓶中的一个小瓶中装入硫酸二甲酯(DMS，0.5g，1.5当量)。
实施例7.P32c(n＝95)按如下方法制备：在上述P32a的整个过程之后，向包含聚合物I5的样品小瓶中的一个小瓶中装入苄基溴(BnBr，0.6g，1.5当量)。
实施例8.P32d(n＝95)按如下方法制备：在上述P32a的整个过程之后，向包含聚合物I5的样品小瓶中的一个小瓶中装入己基溴(HexBr，0.6g，1.5当量)。
P32a至P32d聚合物的可能Z’端基包括MeO-*、 等。
P32a至P32d聚合物的可能Z”端基包括*-H、RX的R基团、 等。
根据以下反应图来制备聚合物P34a至P34c，其中n表示括号内的重复单元的平均数，并且n＝74。
实施例9.聚合物P34a的制备。将1，4-双(3-氨基丙基)哌嗪(BAPPIP，1.57g，0.0078mol)、DMM(1.36g，0.0078mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中，将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。使反应在室温下反应4小时，并随后将Schlenk管放入经加热的沙浴中(80℃，10小时)。施加真空以除去副产物并使平衡转向产物。使中间体聚合物I9结晶，限制分子量。Mn(GPC；DMF＝20900g/mol；PDI＝1.55；n＝74，基于Mn)。
I9的可能E’端基包括MeO-*和
I9的可能E”端基包括*-H和
将中间体聚合物I9溶解在DMF(高至100℃)中，并且一旦溶解就分离到小瓶中(DMF(8ml至10ml)中约0.5g)。将一个样品用甲基碘(0.5g，1.5当量)季铵化(80℃，24小时)，形成P34a。通过在二乙醚中沉淀来分离聚合物P34a。将聚合物P34a(n＝74)用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。
实施例10.P34b(n＝74)按如下方法制备：在上述P34a的整个过程之后，向包含聚合物I9的样品小瓶中的一个小瓶中装入硫酸二甲酯(0.5g，1.5当量)。
实施例11.P34c(n＝74)按如下方法制备：在上述P34a的整个过程之后，向包含聚合物I9的样品小瓶中的一个小瓶中装入苄基溴(0.6g，1.5当量)。
聚合物P34a至P34c的可能Z’端基包括MeO-*、等。
聚合物P34a至P34c的可能Z”端基包括*-H、RX的R基团、 等。
实施例12.P38的制备(n＝20，RX＝甲基碘)。
将碳酸二苯酯(DPC，1.89g，0.0088mol)、N-甲基二乙醇胺(MDEA，1.05g，0.0088mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中，将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。将Schlenk管放入经加热的沙浴中(90℃)，施加真空以除去副产物并使平衡转向产物。使反应继续进行20小时。聚合产生最终升华并堵塞真空阀的酚。将中间体聚合物I12溶解并通过过滤分离以除去酚副产物(GPC；DMF＝3000g/mol；PDI＝1.50；n＝20，基于Mn)。
I12的可能E’基团包括PhO-*和
I12的可能E”基团包括*-H和
将中间体聚合物I12溶解在DMF中，并用甲基碘季铵化(50℃，24小时)。将聚合物P38用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。
聚合物P38的可能Z’基团包括PhO-*和
聚合物P38的可能Z”基团包括*-H、甲基和等。
根据以下反应图来制备聚合物48a至48b和聚合物49a至49b，其中下标u和v表示括号内的重复单元的mol％，下标r、s和t表示括号中重复单元的平均数。方括号中重复单元的垂直堆叠表示重复单元的随机分布。
实施例13.P48a的制备(u＝100摩尔％，v＝0摩尔％，无ED-2003)：将琥珀酸二乙酯(DESucc，1.15g，0.0063mol)、3，3’-二氨基-N-甲基二丙胺(DAMDPA，0.92g，0.0063mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中。将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。使反应在室温下反应4小时并随后将Schlenk管放入经加热的沙浴中(80℃，10小时)。施加真空以除去副产物并使平衡转向产物。使反应继续进行20小时。聚合产生最终升华并堵塞真空阀的酚。使中间体聚合物I13结晶，限制分子量。
I13的可能E’端基包括EtO-*和
I13的可能E”端基包括*-H和
中间体聚合物I13在加热至120℃之后微溶于DMF中。一旦溶解并均相，将聚合物I13用苄基溴(2g，1.5当量)季铵化(85℃，24小时)。通过在THF中沉淀来分离聚合物P48a(u＝100摩尔％，v＝0摩尔％)。将聚合物用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。Mn(水性GPC)＝4，510g/mol，PDI＝2.19。图1是P48a的1H NMR谱。
聚合物P48a的可能Z’端基包括EtO-*、 等。
聚合物P48a的可能Z”端基包括*-H、苄基、 等。
实施例14.P48b的制备(u＝95摩尔％，v＝5摩尔％)，使用5mol％ED-2003：将琥珀酸二乙酯(DESucc，1.02g，0.0058mol)、3，3’-二氨基-N-甲基二丙胺(DAMDPA，0.83g，0.0055mol)、ED-2003(0.58g，0.00029mol，s～39，r+t～6)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中。将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。使反应在室温下反应4小时并随后将Schlenk管放入经加热的沙浴中(80℃，10小时)。施加真空以除去副产物并使平衡转向产物。使聚合物I14结晶，限制分子量。
中间体聚合物I14的可能E’端基包括上文针对聚合物I13所提及的那些和
中间体聚合物I14的可能E”端基包括上文针对聚合物I13所提及的那些。
中间体聚合物I14在加热至120℃2小时至3小时之后微溶于DMF中。一旦溶解并均相，将聚合物I14用苄基溴(2.8g，1.5当量)季铵化(85℃，24小时)。通过在THF中沉淀来分离聚合物P48b。将聚合物P48b(u＝95摩尔％，v＝5摩尔％)用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。Mn(水性GPC)＝1，960g/mol，PDI＝1.66。图2是P48b的1H NMR谱。
P48b聚合物的可能Z’端基包括上文针对P48a所提及的那些以及
聚合物P48b的可能Z”端基包括上文针对P48a所提及的那些。
实施例15.P49a的制备(u＝97.5摩尔％，v＝2.5摩尔％)，使用2.5mol％ED-2003：将琥珀酸二乙酯(DESucc，1.14g，0.0066mol)、3，3’-二氨基-N-甲基二丙胺(DAMDPA，0.93g，0.0064mol)、ED-2003(0.26g，0.00013mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中。将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。使反应在室温下反应4小时并随后将Schlenk管放入经加热的沙浴中(80℃，10小时)。施加真空以除去副产物并使平衡转向产物。使聚合物I15结晶，限制分子量。
可能的E’和E”端基包括上文针对I14提及的那些。
中间体聚合物I15在加热至120℃2小时至3小时之后微溶于DMF中。一旦溶解并均相，将聚合物I15用苄基溴(2.5g，1.5当量)季铵化(85℃，24小时)。通过在THF中沉淀来分离聚合物P49a。将聚合物P49a(u＝97.5摩尔％，v＝2.5摩尔％)用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。Mn(水性GPC)＝2，100g/mol，PDI＝1.75。图3是P49a的1H NMR谱。
P49a的可能Z’和Z”端基包括上文针对P48b提及的那些。
实施例16.P49b的制备(u＝97.5摩尔％，v＝2.5摩尔％)，使用10.0mol％ED-2003：将琥珀酸二乙酯(1.25g，0.0072mol)、3，3’-二氨基-N-甲基二丙胺(0.94g，0.0064mol)、ED-2003(1.44g，0.00072mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中。将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。使反应在室温下反应4小时并随后将Schlenk管放入经加热的沙浴中(80℃，10小时)。施加真空以除去副产物并使平衡转向产物。使聚合物I16结晶，限制分子量。
I16的可能E’和E”端基包括上文针对I14提及的那些。
中间体聚合物I16在加热至120℃2小时至3小时之后微溶于DMF中。一旦溶解并均相，将聚合物I16用苄基溴(2.2g，1.5当量)季铵化(85℃，24小时)。通过在THF中沉淀来分离聚合物P49b。将聚合物P49b(u＝97.5摩尔％，v＝2.5摩尔％)用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。Mn(水性GPC)＝2，800g/mol，PDI＝1.69。图4是P49b的1H NMR谱。
P49b的可能Z’和Z”端基包括上文针对P48b提及的那些。
根据以下反应图来制备聚合物P59a至P59f，其中下标u和v表示摩尔百分比。下标r、s和t表示平均聚合度。
实施例17.P59a的制备(u＝100摩尔％，v＝0摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，DP＝19，RX＝苄基溴)，使用0mol％ED-2003：将琥珀酸二乙酯(DESucc，1.40g，0.0080mol)、3，3’-双(3-氨基丙基)哌嗪(BAPPIP，1.61g，0.0080mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中。将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。使反应在室温下反应4小时并随后将Schlenk管放入经加热的沙浴中(100℃，1.5小时)，之后在150℃，24小时下加热。施加真空以除去醇副产物并使平衡转向产物。使聚合物I17结晶，限制分子量。Mn(GPC；DMF＝5500g/mol；PDI＝1.20；u＝100mo1％；v＝0mol％；聚合度(DP)＝19)。
中间体聚合物I18在加热至120℃之后微溶于DMF中。一旦溶解并均相，将聚合物I17用苄基溴(5g，3当量)季铵化(85℃，24小时)。通过在THF中沉淀来分离聚合物P59a(u＝100摩尔％，v＝0摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝苄基溴)。将聚合物P59a用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。
实施例18.P59b的制备(u＝100摩尔％，v＝0摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，DP＝19，RX＝甲基碘)，使用0mol％ED-2003。使用上文针对P59a所述的整个过程用MeI(4g，3当量)季铵化中间体聚合物I17。
实施例19.P59c的制备(u＝97.5摩尔％，v＝2.5摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝苄基溴)，使用2.5mol％ED-2003：将琥珀酸二乙酯(DESucc，1.29g，0.0074mol)、ED-2003(0.37g，0.00018mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中。将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。使反应在氮气下反应1小时(100℃)。在Schlenk管中装入3，3’-双(3-氨基丙基)哌嗪(1.45g，0.0082mol)，并将Schlenk管放入经加热的沙浴中(150℃，20小时)。施加真空以除去副产物并使平衡转向产物。使中间体聚合物I19结晶，限制分子量。Mn(GPC，DMF＝7500g/mol，PDI＝1.20；u＝97.5mol％，v＝2.5mol％，基于进料)。
中间体聚合物I19在加热至120℃(2小时至3小时)之后微溶于DMF中。一旦溶解并均相，将I19用苄基溴(6g，3当量)季铵化(85℃，24小时)。通过在THF中沉淀来分离产物聚合物P59c(u＝97.5摩尔％，v＝2.5摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝苄基溴)。将聚合物P59c用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。
实施例20.P59d的制备(u＝97.5摩尔％，v＝2.5摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝甲基碘)，使用2.5mol％ED-2003。使用上文针对P59d所述的整个过程用MeI(5.6g，3当量)季铵化中间体聚合物I19。
实施例21.P59e的制备(u＝95.0摩尔％，v＝5.0摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝苄基溴)，使用5mol％ED-2003：将琥珀酸二乙酯(DESucc，1.05g，0.0058mol)、ED-2003(0.58g，0.00029mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中。将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。使反应在氮气下反应1小时(100℃)。向Schlenk管中添加3，3’-双(3-氨基丙基)哌嗪(1.10g，0.0055mol)，并将Schlenk管放入经加热的沙浴中(150℃，20小时)。施加真空以除去副产物并使平衡转向产物。使中间体聚合物I21结晶，限制分子量。
中间体聚合物I21在加热至120℃(2小时至3小时)之后微溶于DMF中。一旦溶解并均相，将I21用苄基溴(2.6g，3当量)季铵化(85℃，24小时)。通过在THF中沉淀来分离产物聚合物P59e(＝95.0摩尔％，v＝5.0摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝苄基溴)。将聚合物P59e用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。
实施例22.P59f的制备(u＝95.0摩尔％，v＝5.0摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝甲基碘)，使用5mol％ED-2003：使用上述整个过程用MeI(2.3g，3当量)季铵化中间体聚合物I21以形成P59f。
根据以下反应图来制备P60系列聚合物，其中下标u和v表示摩尔百分比，下标r、s和t表示平均聚合度。
实施例23.P60a的制备(u＝97.5摩尔％，v＝2.5摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝甲基碘)，使用2.5mol％ED-2003：将碳酸二乙酯(DEC，1.09g，0.0089mol)、ED-2003(0.46g，0.00023mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中。将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。使反应在氮气下反应1小时(100℃)。向Schlenk管中添加3，3’-双(3-氨基丙基)哌嗪(1.45g，0.0082mol)，并将Schlenk管放入经加热的沙浴中(150℃，20小时)。施加真空以除去副产物并使平衡转向产物。使中间体聚合物I24结晶，限制分子量。Mn(GPC，DMF＝8500g/mol，PDI＝宽的和多峰的；u＝97.5mol％，v＝2.5mol％，基于进料)。
中间体聚合物I23在加热至120℃(2小时至3小时)之后微溶于DMF中。一旦溶解并均相，将I24用甲基碘(约3g，2.5当量至3当量)季铵化(85℃，24小时)。通过在THF中沉淀来分离产物聚合物P60a。将聚合物P60a(u＝97.5摩尔％，v＝2.5摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝甲基碘)用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。
实施例24.P60b的制备，使用2.5mol％ED-2003：使用上文针对P60a所述的整个过程用苄基溴季铵化中间体聚合物I23(u＝97.5摩尔％，v＝2.5摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝苄基溴)。
根据以下反应图来制备聚合物P73a至P73d，其中下标u和v表示摩尔百分比，下标r、s和t表示平均聚合度。
实施例25.P73a的制备(u＝100摩尔％，v＝0摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝苄基溴)，使用0mol％ED-2003：将二-boc-胍(DBocG，1.00g，0.0038mol)、3，3’-二氨基-N-甲基二丙胺(DAMDPA，0.92g，0.0038mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)合并在Schlenk管中。将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。使反应在室温下反应4小时并随后将Schlenk管放入经加热的沙浴中(150℃，10小时)。抽真空以除去副产物并使平衡转向产物。使中间体聚合物I25固化为刚性的溶剂溶胀凝胶，限制分子量。
中间体聚合物I25在室温下可溶于DMF中。一旦溶解并均相，将I26用苄基溴(0.7g，1.0当量)季铵化(25℃，24小时)。通过在二乙醚中沉淀来分离聚合物P73a(u＝100摩尔％，v＝0摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝苄基溴)。将聚合物P73a用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。
实施例26.P73b的制备(u＝97.5摩尔％，v＝2.5摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝苄基溴)，使用2.5mol％ED-2003：将二-boc-胍(DBocG，，1.00g，0.0038mol)、3，3’-二氨基-N-甲基二丙胺(DAMDPA，0.547g，0.00376mol)、ED-2003(0.193g，0.000096mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中。将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。使反应在室温下反应4小时并随后将Schlenk管放入经加热的沙浴中(150℃，20小时)。施加真空以除去副产物并使平衡转向产物。使聚合物I26固化为刚性的溶剂溶胀凝胶。聚合变成受控制的扩散，限制分子量。
中间体聚合物I26在加热至100℃(30分钟)之后微溶于DMF中。一旦溶解并均相，将I26用苄基溴(0.6g，1.0当量)季铵化(25℃，24小时)。随着反应进行，其逐渐变得更加均相，直至溶剂化。通过在THF中沉淀来分离聚合物P73b(u＝97.5摩尔％，v＝2.5摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝苄基溴)。将聚合物P73b用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。
实施例27.P73c的制备(u＝95.0摩尔％，v＝5.0摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝苄基溴)，使用5.0mol％ED-2003：将二-boc-胍(1.00g，0.0038mol)、3，3’-二氨基-N-甲基二丙胺(DAMDPA，0.53g，0.00366mol)、ED-2003(0.386g，0.000192mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中。将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。使反应在室温下反应4小时并随后将Schlenk管放入经加热的沙浴中(150℃，20小时)。施加真空以除去副产物并使平衡转向产物。使聚合物I27固化为刚性的溶剂溶胀凝胶。聚合变成受控制的扩散，限制分子量。
中间体聚合物I27在加热至100℃(30分钟)之后微溶于DMF中。一旦溶解并均相，将I27用苄基溴(0.6g，1.0当量)季铵化(25℃，24小时)。随着反应进行，其逐渐变得更加均相，直至溶剂化。通过在THF中沉淀来分离聚合物P73c(u＝95.0摩尔％，v＝5.0摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝苄基溴)。将聚合物P73c用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。
实施例28.P73d的制备(u＝90.0摩尔％，v＝10.0摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝苄基溴)，使用10.0mol％ED-2003：将二-boc-胍(DBocG，，1.00g，0.0038mol)、3，3’-二氨基-N-甲基二丙胺(DAMDPA，0.50g，0.0034mol)、ED-2003(0.772g，0.00038mol)和TBD(0.05g，0.00035mol)装入Schlenk管中。将反应物通过简单涡旋混合直至混溶(1分钟至2分钟)。使反应在室温下反应4小时并随后将Schlenk管放入经加热的沙浴中(150℃，20小时)。施加真空以除去副产物并使平衡转向产物。使聚合物I28固化为刚性的溶剂溶胀凝胶。聚合变成受控制的扩散，限制分子量。
中间体聚合物I28在加热至100℃(30分钟)之后微溶于DMF中。一旦溶解并均相，将聚合物I28用苄基溴季铵化(25℃，24小时)。随着反应进行，其逐渐变得更加均相，直至溶剂化(0.6g，1当量)。通过在THF中沉淀来分离聚合物P73d(u＝95.0摩尔％，v＝5.0摩尔％，r＞0，t＞0，r+t～6，s～39，RX＝苄基溴)。将聚合物P73d用二乙醚清洗3次并进一步通过透析纯化。
表2总结了形成的聚合物。
表2
最小抑制浓度(MIC)
将细菌样品在37℃下接种在TSB(或MHB)中，而将真菌样品在室温下接种在YMB(或MHB)中，二者均在100rpm(转/分钟)的恒定摇动下。将样品培养过夜以进入对数生长期。使用液体培养基微稀释方法来确定每种聚合物的各自MIC，其中将100微升不同浓度具有20％v/v恒定去离子(DI)水含量的含聚合物的液体培养基放入96孔培养板的每个孔中。在向每个孔中添加等体积的微生物溶液之前，首先调节微生物溶液的浓度以使用微板阅读器(TECAN，Switzerland)在600nm下获得约0.07的光密度(O.D.)读数，其对应于3×108菌落形成单位(CFU)/mL的McFarland 1溶液的浓度；之后稀释1000倍以实现3×105CFU/mL的初始载量。然后，将96孔板分别在37℃(对于细菌样品)和室温(对于真菌样品)下在100rpm的恒定转动下孵育18小时和42小时。MIC被视为其中在孵育持续时间之后通过微板阅读器未检测到可观察的微生物生长。使用仅包含微生物的液体培养基作为阴性对照。对聚合物和对照的每个浓度测试六个重复试样。
杀灭效率测试
使用与针对MIC测量所述相同的操作来确定杀微生物的聚合物浓度，相应地接种并制备微生物样品。在孵育18小时(对于细菌样品)和42小时(对于真菌样品)之后，单独收集包含不同浓度(0.0MIC 0.0倍MIC)、0.5MIC(0.5×MIC))、1.0MIC(1.0×MIC)和2.0MIC(2.0×MIC))的聚合物的孔，并通过一系列10倍稀释。将经稀释的微生物溶液(20微升)平板划线到琼脂板(来自lst Base的LB琼脂)上。然后，将板在37℃下孵育18小时(对于细菌样品)和在室温下孵育42小时(对于真菌样品)。计数每个板上的菌落形成单位。
杀伤动力学测试
使用与针对杀灭效率测试所述相同的操作来评估聚合物实现微生物的99.9杀灭效率所需的持续时间。选择八个持续时间0、0.25、0.5、1、2、4、8和18小时，并在1.0MIC和2.0MIC聚合物浓度下处理微生物。
对于聚合物P31a、P31c、P31a、P32a、P32b、P32d、P34a、P34b、P48a、P48b、P49a和P49b，在评估抗微生物活性时，对所有的细菌样品使用TSB，对真菌样品使用YMB。
溶血测定
将新鲜大鼠红细胞(RBC)悬浮液用PBS稀释25倍以获得4％v/v血液含量。将聚合物以不同浓度(具有20％v/v的恒定DI水浓度)溶解于PBS中。将经稀释的血液悬浮液用等体积的聚合物溶液处理并在37℃下孵育1小时。在于4℃下在1000g力下离心混合物5分钟之后，将100微升上清液转移到96孔培养板中，其中每个聚合物浓度具有4个重复试样。然后，使用微板阅读器(TECAN，Switzerland)在576nm下测量释放的血红蛋白。使用未经处理的RBC悬浮液作为阴性对照，而经0.1％Triton-X处理的RBC悬浮液为阳性对照。溶血百分比如下计算：
溶血(％)＝[(经处理样品的O.D.576nm-阴性对照的O.D.576nm)/(阳性对照的O.D.576nm-阴性对照的O.D.576nm)]×100％。
体外细胞毒性
通过MTT测定研究聚合物的细胞毒性，其中将HDF细胞以104细胞/孔的密度接种在96孔板上，在100微升补充有10％FBS、5％青霉素-链霉素、2mM L-谷氨酰胺、4.5g/L D-葡萄糖和110mg/L丙酮酸钠的DMEM中培养并在37℃，5％CO2下孵育24小时。将聚合物以不同浓度溶解在细胞培养基中。然后，使用制备的溶液(100微升)来替换每个孔中的培养基。每种条件重复六次测试。然后，将板在37℃，5％CO2下孵育6小时。在用聚合物进行6小时处理之后，添加100微升新鲜培养基和20微升MTT溶液(5mg/mL)以更换每个孔中的溶液。然后，将板在37℃，5％CO2下维持4小时。在移除培养基之后，向每个孔中添加二甲基亚砜(150微升)以使内化的紫色甲瓒晶体溶解。甲瓒晶体的吸光度读数取为减去在690nm下的吸光度的在550nm下的吸光度(TECAN，瑞士)。细胞生存力表示为不经任何处理的对照细胞的吸光度的百分比。
抗微生物活性
针对以下四种不同的临床相关微生物来评估聚合物的抗微生物活性：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌。使用液体培养基微量稀释方法确定所有微生物的最小抑制浓度(MIC)并取为在3×105CFU/mL的初始微生物载量下在孵育持续时间之后通过微板阅读器未检测到可观察微生物生长的最低浓度。用新鲜的大鼠红细胞通过溶血测量评价聚合物的毒性。各种微生物的MIC和50％溶血(HC50)值列于表3中。较低的MIC和较高的HC50值是期望的。
表3
*P60b溶解在DMSO中(测试小瓶中的最终DMSO浓度：1％V/V)。
在31、32、34和38系列的聚合物中，P32c和P32d的MIC值是所有受试微生物中最低的，对红细胞没有诱导显著的溶血效应或毒性。然后，进一步评价了两种聚合物对革兰氏阳性金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性铜绿假单胞菌和真菌白色念珠菌的各自杀灭效率。使用聚合物P32c和P32d，分别在MIC或2.0MIC(2×MIC)的浓度下，在孵育18小时之后消除至少99.9％的细菌，在42小时之后消除至少99.9％的真菌，如图5(金黄色葡萄球菌)、图6(铜绿假单胞菌)和图7(白色念珠菌)的条形图中所示。还在多重抗药性铜绿假单胞菌的情况下获得这一结果，表示聚合物的有效性。还使用金黄色葡萄球菌作为模型微生物评估了聚合物实现99.9％杀灭效率所需的持续时间。如图8(重叠对的图)中所示，在暴露于2.0MIC浓度的聚合物P32c和P32d 30分钟之后超过50％的细菌被杀伤。在MIC浓度和2.0MIC下分别在4小时和2小时的处理内实现99.9％的杀灭效率。基于这趋势，预期在每种聚合物的浓度增加下持续时间进一步缩短。
聚合物P48a、P48b、P49a和P49b针对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的各自MIC值与P32c和P32d的那些类似。JEFFAMINE的存在甚至在10mol％下也没有现实降低聚合物的抗微生物活性。选择无JEFFAMINE的P48a和具有10mol％JEFFAMINE的P49b来测试针对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌的杀灭效率。结果示于图9(条形图系列)中。JEFFAMINE的聚醚链没有弱化聚合物针对细菌/真菌的有效性。在MIC和2.0MIC浓度下孵育18小时之后至少99.9％的细菌和真菌被消除。
细胞生存力
通过MTT测定，使用HDF细胞系评价聚合物P32c、P32d、P48a、P48b、P49a和P49b的细胞毒性。所得细胞生存力示于图10(条形图)中。尽管P32c和P32d对微生物有效，但是其显示对细胞具有毒性。在用31mg/L的P32c和16mg/L的P32d进行6小时处理之后少于80％的细胞保持存活。相反，当用由JEFFAMINE制备的P48和P49聚合物处理HDF细胞系时，在这些浓度下细胞生存力明显更高。特别地，甚至在1000mg/L下，在用P48b和P49b处理之后多于60％的细胞存活，表明JEFFAMINE的存在显著降低聚合物的细胞毒性，甚至在更高浓度下也如此。这一结果表明，生物可降解聚酰胺是用于消费者护理产品的有前景的抗微生物剂。
与48和49系列的聚酰胺相比，59聚合物系列的聚酰胺对受试细菌类似地有效(P48a相对于P59a、P49a相对于P59c、P48b相对于P59e)。聚酰胺P59d和聚脲P60a对大肠杆菌具有低MIC值，表明聚合物骨架中的脲基团可能对抗微生物活性具有不利影响。
结论
通过缩聚合成并季铵化的抗微生物聚合物显示出优异的水溶解度和针对包括多重抗药性铜绿假单胞菌在内的一组临床上相关微生物的有效抗微生物活性。聚合物包含在水溶液(包括弱碱性环境)中保持完整的酰胺键，由于其较长的货架期使其对于个人护理产品具有吸引力。在另一方面，酰胺键是可酶促降解的，这避免生态毒性。相对于2-甲基丙二酸酯单体，琥珀酸酯单体的使用以相当的抗微生物效力提高细胞生存力(图10中在250mg/L浓度下将P48a与P32c进行比较)。通过引入多至10mol％的量的JEFFAMINE获得在相当的抗微生物效力下进一步提高的细胞生存力(图10中在1000mg/L下将P48a与P48b进行比较)。
本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的并非旨在限制本发明。除非上下文另外清楚指出，否则本文所使用的没有数量词修饰的名词旨在包括也饿复数形式。将进一步理解，术语“包含/包括”当在本说明书中使用时指定所述特征、整体、步骤、操作、元件和/或组分的存在，但不排除存在或添加一个或更多个其他特征、整体、步骤、操作、元件、组分、和/或其组。当使用两个数值界限X和Y使用范围来表示可能值(例如，Xppm至Yppm的浓度)时，除非另有说明，否则该值可以是X、Y、或介于X和Y之间的任何数。
本发明的说明书出于说明和描述的目的而提供，但并不旨在穷尽或限制于所公开形式的发明。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，很多修改和变化对于本领域普通技术人员是显而易见的。选择和描述实施方案以便最好地解释本发明的原理及其实际应用，并且使得本领域普通技术人员能够理解本发明。

Claims (21)

1.一种阳离子聚合物，其包含：
式(1)的阳离子重复单元：
其中：
W’是单键或具有结构*-C(＝O)-L’-*的二价连接基团，其中L’是包含1至20个碳的二价基团，并且L’与碳1连接，
L’是包含1-20个碳的二价基团，
La和Lb是包含2至20个碳的独立二价烃基，以及
Q’是包含与4个碳共价结合的带正电荷的氮的二价基团，以及
所述阳离子聚合物的相邻重复单元以头对尾排列形式共价连接，其中标记为2的氮被指定为尾部，W’被指定为头部。
2.根据权利要求1所述的阳离子聚合物，其中L’选自由亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、1，1-亚丙基、1，4-亚丁基、1，1-亚丁基、1，5-亚戊基和1，1-亚戊基组成的组。
3.根据权利要求1所述的阳离子聚合物，其中季氮是所述阳离子聚合物的骨架氮。
4.根据权利要求1所述的阳离子聚合物，其中Q’选自由以下所组成的组：
其中：
Ra、Rb、Rc、Rd、Re是包含1至20个碳的独立单价烃基，以及
各个X-是独立的带负电荷抗衡离子。
5.根据权利要求4所述的阳离子聚合物，其中Ra是甲基，Rb是苄基。
6.根据权利要求4所述的阳离子聚合物，其中Rc、Rd和Re独立地选自由甲基和苄基组成的组。
7.根据权利要求1所述的阳离子聚合物，其中所述阳离子聚合物包含随机分布的i)所述阳离子重复单元和ii)式(8)的聚合物重复单元：
其中：
标记为2的氮被指定为尾部，
W”被指定为头部，
W”是单键或具有结构*-C(＝O)-L”-*的二价连接基团，其中L”是包含1至20个碳的二价基团，并且L”与羰基碳1连接，
Lc和Ld是选自由单键和包含1至6个碳的烃基组成的组的独立二价连接基团，以及
P’是二价聚(环氧烷)链。
8.根据权利要求7所述的阳离子聚合物，其中P’是包含聚(环氧丙烷)嵌段和聚(环氧乙烷)嵌段的嵌段共聚物链。
9.根据权利要求7所述的阳离子聚合物，其中基于所述阳离子聚合物的重复单元的总摩尔，所述阳离子聚合物包含多于0mol％至约10mol％的量的所述聚合物重复单元。
10.根据权利要求7所述的阳离子聚合物，其中基于所述阳离子聚合物的重复单元的总摩尔，所述阳离子聚合物包含约2.5mol％至约10mol％的量的所述聚合物重复单元。
11.根据权利要求7所述的阳离子聚合物，其中L”选自由亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、1，1-亚丙基、1，4-亚丁基、1，1-亚丁基、1，5-亚戊基和1，1-亚戊基组成的组。
12.根据权利要求7所述的阳离子聚合物，其中P’是具有根据式(9)的结构的三嵌段共聚物：
其中：
r、s和t表示括号内的环氧烷重复单元的各个嵌段的聚合度，
r、s和t独立地具有大于1的平均值。
13.根据权利要求7所述的阳离子聚合物，其中P’的数均分子量(Mn)为约500至约5000。
14.根据权利要求7所述的阳离子聚合物，其中P’的数均分子量(Mn)为约1500至约2500。
15.根据权利要求7所述的阳离子聚合物，其中所述聚合物重复单元具有根据式(10)的结构：
其中：
L”是包含1至20个碳的二价基团，
r、s和t表示各个环氧烷重复单元的平均数，以及
r、s和t独立地具有大于1的平均值。
16.根据权利要求15所述的阳离子聚合物，其中s/(r+t)的值为约2至约12。
17.一种杀微生物的方法，其包括使所述微生物与权利要求1所述的阳离子聚合物接触。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述微生物选自由革兰氏阳性微生物、革兰氏阴性微生物、真菌、及其组合组成的组。
19.一种抗微生物组合物，其包含权利要求1所述的阳离子聚合物和至少一种其他化学组分。
20.根据权利要求19所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物选自由皂、洗发剂、皮肤用洗剂、皮肤用乳膏、化妆品、漱口剂、创伤护理剂、除臭剂、表面清洁剂和衣用洗涤剂组成的组。
21.根据权利要求19所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物对选自由革兰氏阳性微生物、革兰氏阴性微生物、真菌、及其组合所组成的组的微生物具有毒性。
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