CN107530439B - 用于治疗癌症的对人抗原R表达的siRNA抑制 - Google Patents

用于治疗癌症的对人抗原R表达的siRNA抑制 Download PDF

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Abstract

本发明提供了与靶向部分和抑制人抗原R(HuR)的表达的siRNA两者连接的DNA树枝状聚合物、包含所述DNA树枝状聚合物的药物组合物以及采用所述DNA树枝状聚合物的治疗方法和用途。还公开了可用的siRNA序列。

Description

用于治疗癌症的对人抗原R表达的siRNA抑制
技术领域
本发明的原理和实施方案总体上涉及针对siRNA的旨在抑制人抗原R(HuR或ELAVL1)表达的靶向性DNA树枝状聚合物递送和可用于抑制HuR表达的组合物。
对序列表的交叉引用
2016年4月11日创建并且命名为“DSC0058-00WO_ST25.txt”(2KB)的序列表以引用的方式合并在本文中。
背景
人抗原R(又称为HuR或ELAVL1)是转录后调控RNA结合蛋白，其调控多个参与肿瘤细胞存活和抗药性的基因的表达。mRNA稳定性蛋白由所述ELAV1基因编码。它在卵巢癌中大量存在并且功能亢进，而且还高度表达于乳腺癌、肺癌、间皮瘤和结肠癌中。
某些肿瘤细胞在其表面上表达升高水平的叶酸(叶酸盐)受体。这允许在全身施用后将治疗剂特异性递送至此类肿瘤，因为叶酸盐-药物缀合物结合叶酸盐受体并且通过胞吞作用触发细胞吸收。表达升高水平的叶酸盐受体的肿瘤有卵巢癌、间皮瘤、乳腺癌、结肠癌和肺癌。
DNA树枝状聚合物是由部分双链DNA单体亚单元构建的高度分支化分子，各亚单元包含两个单链DNA分子，该两个单链DNA分子共用位于各股链中心部分中的序列互补性区域但在5'端和3'端不互补。所述单体的单链端形成了四个“臂”，所述臂可用于与另一个单体上的互补臂序列杂交。因此，通过不同的互补单链臂的杂交而构造了呈层状的DNA树枝状聚合物。可用未杂交臂可以用来附接负荷，诸如靶向部分、治疗实体或可检测标记。
已经使用DNA树枝状聚合物将多种负荷分子靶向性递送至细胞，包括诊断性负荷和治疗性负荷。利用生物活性剂和靶向部分的组合对DNA树枝状聚合物进行衍生化的能力允许在全身施用后将功能保持材料递送至特定细胞类型。RNA干扰(RNAi)是由于双链RNA(dsRNA)定点生成之故，通过选择性地使靶标基因的相应mRNA失活而有效地使其表达沉默的过程。可以与DNA树枝状聚合物连接的生物活性分子是通过使诸如siRNA(小干扰RNA)等RNA降解的细胞过程来促进dsRNA诱导的基因沉默的RNA。siRNA的基因沉默机制是使靶标mRNA降解，由此减少所翻译的蛋白质的量。siRNA是通常为21至23个核苷酸长的双链RNA，其激活RNAi并且取决于与靶标mRNA的互补结合，以序列特异性方式导致mRNA降解。
持续需要治疗癌症的改良型组合物和方法，包括改进有效治疗剂对癌细胞的靶向性递送。本发明针对这些需要。
概要
本发明的一个方面是有关于包含DNA树枝状聚合物的组合物，所述DNA树枝状聚合物与抑制癌细胞表达癌症相关mRNA的siRNA和特异性结合所述癌细胞上的细胞表面受体或细胞表面蛋白的部分(“靶向部分”)两者连接，所述细胞表面受体或细胞表面蛋白在与所述靶向部分结合后被所述细胞内在化。在某些实施方案中，所述靶向部分可以特异性结合相较于非癌细胞而言在癌细胞上被过度表达的细胞表面受体或细胞表面蛋白。
在所述组合物的第一个实施方案中，与所述DNA树枝状聚合物连接的siRNA可以是抑制HuR表达的siRNA。此类siRNA的具体非限制性实例包括以下具有3'悬臂的双链siRNA：
小鼠(m)HuR siRNA-
5'-GCCUGUUCAGCAGCAUUGGdTdT-3'(SEQ ID NO:1)
3'-dTdTCGGACAAGUCGUCGUAACC-5'(SEQ ID NO:3)
和
人(h)HuR siRNA-
5'-GCGUUUAUCCGGUUUGACAdTdT-3'(SEQ ID NO:2)
3'-aaCGCAAAUAGGCCAAACUGU-5'(SEQ ID NO:4)
在所述siRNA SEQ ID NO:1/SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:2/SEQ ID NO:4中，上面的股链是有义股，而下面的股链是反义股。SEQ ID NO:4中的小写字母“a”表示在3'端形成平端，由此允许Dicer将所述双链siRNA处理成在每一端上具有对称的2个碱基的3'悬臂的siRNA的修饰。这些悬臂导致RISC优选使用反义股。
在所述组合物的第二个实施方案中，与所述DNA树枝状聚合物连接的靶向部分可以选自由以下各项组成的组：叶酸盐(靶向在90％的卵巢癌上被过度表达的叶酸盐受体)、转铁蛋白(靶向在众多人类癌症上被过度表达的转铁蛋白受体(TfR))和抗间皮素抗体或抗体片段(靶向在间皮瘤以及众多胰腺癌和卵巢癌上被过度表达的间皮素)。在另一个具体实例中，与所述DNA树枝状聚合物连接的靶向部分可以是叶酸盐。
在第三个具体实施方案中，所述DNA树枝状聚合物可以与叶酸盐以及选自由SEQID NO:1/SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:2/SEQ ID NO:4组成的组的siRNA连接。在一个具体实例中，所述DNA树枝状聚合物可以与叶酸盐和siRNA SEQ ID NO:2/SEQ ID NO:4连接。
应当理解，以上列出的组合物的实施方案不仅可以如具体描述那样加以组合，而且可以呈适合于特定用途的其他组合的形式。即，适用于抑制一种或多种所选mRNA在特定类型的癌细胞中的表达的任何siRNA都可以与具有允许所述组合物与相较于非癌细胞而言在所述癌细胞上被过度表达的细胞表面蛋白或受体结合的任何靶向部分的DNA树枝状聚合物连接。
在其他实施方案中，任何上述组合物都可以进行进一步修饰和衍生化，以便提高所述DNA树枝状聚合物、所述siRNA或两者的稳定性。具体非限制性实例包括通过附接聚乙二醇(PEG)、诸如荧光素或荧光素衍生物等荧光染料、生物素或生物素衍生物或者地高辛来修饰所述DNA树枝状聚合物和/或所述siRNA，以增加所述组合物的循环时间和效力。使所述siRNA稳定的修饰的具体非限制性实例包括反义股5'端上的一个或多个核苷酸的2'-甲氧基修饰(又称为O-甲基修饰)。
在其他实施方案中，任何上述组合物都可以进一步包含除所述siRNA以外的治疗分子。所述额外治疗分子可以通过本文中所描述的用于附接所述靶向部分和所述siRNA的任何附接手段而与所述DNA树枝状聚合物非共价或共价连接。在某些实施方案中，所述额外治疗分子将与所述DNA树枝状聚合物中没被所述靶向部分或所述siRNA占据的臂连接。额外治疗分子的具体非限制性实例包括核酸治疗剂、抗体治疗剂和小分子治疗剂。在具体非限制性实例中，所述额外治疗分子可以是化学治疗剂。在其他非限制性实例中，所述化学治疗剂可以是插在DNA载体的双链部分中的癌症化学治疗剂，诸如阿霉素(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、更生霉素(dactinomycin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)或伏瑞洛辛(voreloxin)。
本发明的另一个方面涉及包含以上所描述的组合物的药物制剂。在某些实施方案中，可以将与靶向部分和抑制癌细胞表达癌症相关mRNA的siRNA两者连接的DNA树枝状聚合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制。在这些实施方案中任一个的修改方案中，所述药物制剂可能适合于肠胃外施用，诸如注射或输注。
本发明的另一个方面是有关于使用以上讨论的组合物来抑制过度表达HuR的肿瘤细胞增殖和/或抑制过度表达HuR的肿瘤生长的方法。在某些实施例中，抑制肿瘤细胞增殖和/或抑制肿瘤生长包括治疗过度表达HuR的癌症的方法。
在此类方法的第一个实施方案中，可以将根据上述实施方案和实例中任一个的组合物以有效抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤生长和/或治疗患者的癌症的量体外施用至癌细胞或体内施用至癌症患者。
在所述方法的第二个实施方案中，可以将根据上述实施方案和实例中任一个的组合物以有效抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤生长和/或治疗癌症的量施用至患有卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌或间皮瘤的癌症患者。在一个具体实例中，可以将根据上述实施方案和实例中任一个的组合物以有效抑制卵巢肿瘤细胞增殖、抑制卵巢肿瘤生长和/或治疗患者的卵巢癌的量施用至患有卵巢癌的患者。在另一个具体实例中，所施用的组合物可以是与叶酸盐以及选自由SEQ ID NO:1/SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:2/SEQ ID NO:4组成的组的siRNA连接的DNA树枝状聚合物，其中所述组合物可以按有效抑制卵巢肿瘤细胞增殖、抑制卵巢肿瘤生长和/或治疗患者的卵巢癌的量施用。在另一个具体实例中，与所述DNA树枝状聚合物连接的靶向部分可以是叶酸盐，并且与所述DNA树枝状聚合物连接的siRNA可以是SEQ IDNO:2/SEQ ID NO:4。
在其他实施方案中，任何使用本文中所描述的组合物和药物制剂的方法都可以进一步包括施用除与抑制癌症相关mRNA表达的siRNA和靶向部分两者连接的DNA树枝状聚合物以外的治疗剂。在具体非限制性实例中，以上所描述的用于与所述DNA树枝状聚合物连接的额外治疗剂中的任一种还可以作为额外治疗剂单独施用。
涉及医学治疗方法的以上公开内容意图包括本文中所公开的DNA树枝状聚合物组合物和药物制剂中的任一种作为药物的用途和/或在治疗癌症方面的用途。在某些实施方案中，包括所述DNA树枝状聚合物组合物和药物制剂在治疗过度表达HuR的癌症方面的用途。在其他实施方案中，包括所述DNA树枝状聚合物组合物和药物制剂在治疗卵巢癌方面的用途。
应当理解，以上列出的方法的诸多实施方案不仅可以依照本发明的范围如具体描述那样加以组合，而且可以呈其他组合形式。
附图简单描述
附图说明利用siHuR进行治疗对卵巢癌细胞生长的影响。
详细描述
在描述本发明的若干个示例性实施方案之前，应当理解，本发明不受以下发明描述中所阐述的构建步骤或处理步骤的细节限制。本发明能够有其他实施方案并且以各种方式实践或进行。
在本说明书全篇中提及“一个实施方案”、“某些实施方案”、“各种实施方案”、“一个或多个实施方案”或者“实施方案”意指结合所述实施方案描述的具体特征、结构、材料或特性被包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明书全篇中不同的地方出现诸如“在一个或多个实施方案中”、“在某些实施方案中”、“在各种实施方案中”、“在一个实施方案中”或“在实施方案中”之类的短语未必是指本发明的同一个实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，具体特征、结构、材料或特性可以用任何合适的方式加以组合。
如本文中所使用，术语“与DNA树枝状聚合物连接”和其相等物是指非树枝状聚合物部分通过共价或非共价键合附接至所述DNA树枝状聚合物的臂。所述连接可能涉及在所述DNA树枝状聚合物的所述臂与所述非树枝状聚合物部分之间形成化学键，或连接可能通过附接至所述非树枝状聚合物部分的核酸与所述树枝状聚合物臂上的互补核酸序列的杂交而发生。此类杂交键合可以直接在所述非树枝状聚合物部分上的序列与所述树枝状聚合物臂的序列之间进行，或者它可以是间接杂交，其中与所述树枝状聚合物臂和附接至所述非树枝状聚合物部分的序列两者杂交的捕获序列在这两者之间形成了杂交“桥”。
如本文中所使用，术语“抑制表达”和其相等物是指使从基因转录而来的mRNA的水平降低。mRNA减少可能是由于转录水平较低或由于对mRNA的转录后破坏增加所致。
如本文中所使用，术语“癌症相关mRNA”和其相等物是指癌细胞中相较于正常细胞而言有所增加的mRNA。mRNA增加可能是由于癌细胞中转录速率相较于正常细胞而言有所增加、基因扩增或者mRNA转录后降解减少使得mRNA半衰期变长所致。
如本文中所使用，术语“靶向部分”和其相等物是指识别并且结合细胞或组织表面上的互补分子的分子。靶向部分的非限制性实例包括抗体、抗体片段、结合蛋白质和肽、受体和受体配位体。靶向部分的特异性结合伴侣意指所述靶向部分基本上不结合其他结合伴侣。在一些情况下，所述靶向部分/受体复合物或所述靶向部分/特异性结合伴侣复合物可以被细胞内在化。
如本文中所使用，术语“抑制肿瘤细胞增殖”、“抑制肿瘤生长”和其相等物是指利用治疗来减缓肿瘤中的总体细胞分裂速率(这未必意味着减缓所述肿瘤中的每个细胞的细胞分裂速率)，使得一定时间内的总体肿瘤尺寸增加相较于未进行治疗时的肿瘤尺寸增加程度而言有所减少。
如本文中所使用，术语“治疗癌症”和其相等物是指抑制癌症生长或扩散、减轻癌症症状和/或基本上从患者体内消除癌症。
包含与抑制癌症相关mRNA表达的siRNA和靶向部分两者连接的DNA树枝状聚合物的组合物是本发明的一个方面。一般来说，所述靶向部分将特异性结合癌细胞上的细胞表面受体或细胞表面蛋白，以便将所述siRNA递送至所靶向的癌细胞。任何细胞表面受体或细胞表面蛋白都可以用来结合所述DNA树枝状聚合物组合物的靶向部分。使用结合至在与靶向部分结合之后被内在化的细胞表面受体或细胞表面蛋白的靶向部分有利于将所述siRNA递送至细胞中，它在其中可以更有效地使互补mRNA降解。使用结合至在癌细胞上被过度表达的细胞表面受体和细胞表面蛋白的靶向部分有利于使得siRNA作用对使癌细胞中的互补mRNA降解的特异性相较于也能表达所述细胞表面受体或细胞表面蛋白，但量比肿瘤细胞上低的正常细胞而言有所提高。
所述靶向部分可以通过若干种已知的化学作用中的任一种与所述DNA树枝状聚合物的可用臂连接，这取决于所述靶向部分的化学性质。实例包括形成二硫桥连键、通过N-羟基丁二酰亚胺酯依赖性缩合、通过使用双官能交联反应、通过使所述靶向部分与所述DNA树枝状聚合物的臂直接或间接杂交或者通过使用多聚阳离子化合物经由电荷-电荷相互作用来桥连所述靶向部分与所述DNA树枝状聚合物。关于RNA的这些连接反应描述于WO 2010/017544中，但可以应用于其他适当的靶向部分。还可以如美国专利第8685899号中所描述使用桥连寡核苷酸通过平端连接将核酸靶向部分连接至所述DNA树枝状聚合物。用于使所述靶向部分与所述DNA树枝状聚合物杂交的适当选择包括如WO 02/33125中所描述，对所述靶向部分附加与所述DNA树枝状聚合物的臂的末端序列互补的核酸捕获序列。
所述siRNA一般将被连接至所述DNA树枝状聚合物的与被所述靶向部分连接的臂不同的可用臂。可以通过形成二硫桥连键、通过N-羟基丁二酰亚胺酯依赖性缩合、通过使用双官能交联反应、通过使所述siRNA与所述DNA树枝状聚合物的臂直接或间接杂交或者通过使用多聚阳离子化合物经由电荷-电荷相互作用来桥连所述siRNA与所述DNA树枝状聚合物而将所述siRNA连接至所述DNA树枝状聚合物的可用臂。这些连接反应描述于WO 2010/017544中。还可以如美国专利第8685899号中所描述使用桥连寡核苷酸通过平端连接将所述siRNA连接至所述DNA树枝状聚合物。用于使所述siRNA与所述DNA树枝状聚合物杂交的适当选择包括如WO 02/33125中所描述，对所述RNA附加与所述DNA树枝状聚合物的臂的末端序列互补的捕获序列。
结合至目标细胞类型上的细胞表面受体或细胞表面蛋白的任何靶向部分都可以连接至所述DNA树枝状聚合物。关于所述DNA树枝状聚合物组合物的抗癌治疗用途，一般将需要选择结合至在癌细胞上被特异性表达或在癌细胞上被过度表达的细胞表面受体或细胞表面蛋白的靶向部分。此类靶向部分的实例包括叶酸盐、转铁蛋白和抗间皮素抗体，以及本领域技术人员已知的其他合适的靶向部分。
与目标癌细胞中表达的互补癌症相关mRNA杂交并使其降解的任何siRNA都可以连接至所述DNA树枝状聚合物。此类mRNA的非限制性实例包括HuR，其在卵巢癌细胞中被过度表达。结合至HuR mRNA并且引起其降解的任何siRNA都适用于所述DNA树枝状聚合物组合物中。可以连接至连同有所述靶向部分的所述DNA树枝状聚合物的可用siRNA的具体非限制性实例包括SEQ ID NO:1/SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:2/SEQ ID NO:4。在其他非限制性实例中，siRNA SEQ ID NO:1/SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:2/SEQ ID NO:4可以连接至具有与所述DNA树枝状聚合物连接的叶酸盐作为所述靶向部分的所述DNA树枝状聚合物。
在上述DNA树枝状聚合物组合物中的任一种中，所述靶向部分和所述siRNA与所述DNA树枝状聚合物的连接可以独立地选自由以下各项组成的组：经由与所述DNA树枝状聚合物的臂连接的捕获寡核苷酸和与所述靶向部分和/或siRNA连接的互补载体寡核苷酸之间的化学缀合和杂交而直接连接至所述DNA树枝状聚合物的臂。
在上述DNA树枝状聚合物组合物中任一种的具体实施方案中，所述靶向部分和/或所述siRNA可以经由与所述DNA树枝状聚合物的臂缔合的捕获寡核苷酸而连接至所述DNA树枝状聚合物。所述捕获寡核苷酸一般与所述DNA树枝状聚合物臂的末端缔合。它通常连接至所述DNA树枝状聚合物的臂的末端，但是它还可以与所述末端杂交并且任选地与其交联或通过使用延伸寡核苷酸而与所述臂缔合，如以下所描述。所述捕获寡核苷酸提供以限定的量存在的特异性限定序列，以便与连接至所述靶向部分和/或所述siRNA的互补载体寡核苷酸杂交。所述捕获寡核苷酸还提供用于控制连接至所述DNA树枝状聚合物的靶向部分和siRNA的数目的手段，因为所述载体寡核苷酸可以在限定的浓度下与所述捕获寡核苷酸杂交，由此使得所期望数目的DNA树枝状聚合物臂被各组分占据。在所述互补载体寡核苷酸杂交后，所述靶向部分和/或siRNA通过沃森-克里克碱基配对连接至所述DNA树枝状聚合物的臂。
上述DNA树枝状聚合物组合物中的任一种都可以与药学上可接受的赋形剂一起配制为药物制剂。此类赋形剂可以包括选自由以下各项组成的组的一种或多种组分：溶剂、分散剂、包覆剂(例如卵磷脂)、表面活性剂(例如羟丙基纤维素)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸、苯酚、硫柳汞、山梨酸、氯代丁醇)、乳液、醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，甘油、丙二醇)和等张剂(例如，糖、氯化钠)。
包含所述DNA树枝状聚合物组合物的药物制剂还可能适合于本领域中已知的特定施用途径。作为非限制性实例，所述药物制剂可以配制为用于注射或输注的溶液或者为用于口服施用的锭剂。可以例如在水或生理盐水中制备所述DNA树枝状聚合物组合物的溶液或分散液。
包含所述DNA树枝状聚合物组合物的药物制剂可用于治疗患者的癌症、抑制肿瘤细胞增殖和/或抑制肿瘤生长。用于抑制肿瘤细胞增殖和/或抑制肿瘤生长的方法可以在体内应用，用于治疗癌症患者，或在体外应用，诸如用于研究或诊断目的。一般来说，体内施用至癌症患者的药物制剂的量将是有效抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤生长和/或治疗患者的癌症的量。有效量将基于施用剂量、施用持续时间、施用方案和施用途径的组合。本领域技术人员将会认识到，可能在医学上有必要或期望基于患者的身体组成或他/她对治疗的反应对剂量进行个性化。
用于治疗患者的癌症的方法可以包括通过肠胃外、腹膜内、静脉内、肿瘤内或口服途径施用至受试者。特别有用的施用途径包括注射、输注或口服施用。为了治疗癌症，典型施用过程可以包括在若干周的过程中连续地或间歇性地进行静脉内施用，随后一段时期通常不进行施用，然后将间歇性施用计划重复至少一次。
实施例
siRNA稳定性、功能性和生物分布的体外测定：
在PBS、无血清培养基和培养基+10％血清中评估siHuR稳定性。siHuR的10％TBUPAGE表明，任何样品中的有义股和反义股都没被降解。
为了评估功能性，制备了与叶酸盐、siHuR序列和荧光标记(Cy3)的不同组合连接的2层DNA树枝状聚合物。通过用以下各物转染细胞来测试siRNA稳定性：siHuR+脂质转染剂、与叶酸盐连接的DNA树枝状聚合物以及与叶酸盐和siHuR两者连接的DNA树枝状聚合物。对照物是未转染的细胞和仅脂质转染剂。
将siHuR(SEQ ID NO:2/SEQ ID NO:4)与脂质转染剂或靶向性DNA树枝状聚合物组合，并且与A2780细胞(人卵巢肿瘤细胞系)一起在含有10％血清的培养基中孵育过夜。将各情况下的HuR mRNA表达与未转染的细胞(100％HuR表达)相比较。结果示于下表中：
Figure BDA0001433593760000121
相较于仅有siHuR的转染，使用与DNA树枝状聚合物连接的叶酸盐使siHuR靶向卵巢癌细胞显著改善了HuR mRNA敲低。
在携带卵巢肿瘤的小鼠中利用全身施用与CY3和叶酸盐连接的DNA树枝状聚合物进行的生物分布研究表明，卵巢肿瘤中存在非常高的荧光，而正常组织(脑、肝脏、脾脏、肺、心脏和正常卵巢)中存在极少乃至不存在荧光。这些结果表明，对于过度表达叶酸盐受体的癌症来说，可以使用叶酸盐作为连接至所述DNA树枝状聚合物的靶向部分来实现癌症治疗的特异性。
关于对卵巢肿瘤生长的抑制的体内测试：对携带卵巢肿瘤的小鼠每周两次经腹膜内注射2μg siHuR(SEQ ID NO:1/SEQ ID NO:3)，所述siHuR呈以下形式：与叶酸盐和siHuR连接的DNA树枝状聚合物、与siHuR连接的DNA树枝状聚合物以及与叶酸盐和阴性对照物siRNA连接的DNA树枝状聚合物。对照物是未衍生化的DNA树枝状聚合物和0.9％生理盐水(未处理)。注射持续四周。
模型系统是经腹膜内注射ID8-Fluc鼠类卵巢癌细胞的C57BL/6雌性小鼠，每个处理组六只小鼠。肿瘤发展遍布整个腹膜腔。注射后大约4周，对携带肿瘤的小鼠进行光学成像以确定基线生物发光，即ID8-luc衍生的肿瘤负载的指标，然后每周两次用四种DNA树枝状聚合物制剂之一或者用0.9％生理盐水处理四周(眼球后注射)(n＝5-6只/组)。所述四种DNA树枝状聚合物制剂是：1)与叶酸盐和siHuR连接的DNA树枝状聚合物；2)与siHuR连接的DNA树枝状聚合物；3)与叶酸盐和阴性对照物siRNA连接的DNA树枝状聚合物；和4)未衍生化的DNA树枝状聚合物。每周一次通过光学成像来评估肿瘤对处理的反应。结果示于附图中。使用基线肿瘤负载作为比较指标，在用与叶酸盐和siHuR连接的DNA树枝状聚合物治疗4周的小鼠中，肿瘤生长被抑制约3倍。这是所有处理组中的最高抑制，包括与siHuR连接的DNA树枝状聚合物(p＝0.13)，并且它实质上比用与叶酸盐和阴性对照物siRNA连接的DNA树枝状聚合物(p＝0.22)、未衍生化DNA树枝状聚合物(p＝0.10)或0.9％生理盐水(p＝0.10)处理的小鼠更佳。这些结果支持使用与叶酸盐和siHuR连接的DNA树枝状聚合物治疗癌症时可以观察到治疗效果有所增强。
虽然本文中已经参考具体实施方案描述了本发明，但应当理解，这些实施方案仅说明本发明的原理和应用。本领域技术人员将显而易知，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本发明的方法和装置进行各种修改和变化。因此，意图本发明包括在所附权利要求书和其相等物的范围内的修改和变化。
序列表
<110> Genisphere, LLC
Lankenau Institute of Medical Research
Getts, Robert C.
Sawicki, Janet
<120> 用于治疗癌症的对人抗原R表达的siRNA抑制
<130> DSC0058-00WO
<150> 62/148,869
<151> 2015-04-17
<160> 4
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 小鼠()
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(19)
<223> 核糖核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(21)
<223> 脱氧核糖核苷酸
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gccuguucag cagcauuggt t 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人()
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(19)
<223> 核糖核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(21)
<223> 脱氧核糖核苷酸
<400> 2
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<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 小鼠()
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(19)
<223> 核糖核苷酸
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<221> misc_feature
<222> (20)..(21)
<223> 脱氧核糖核苷酸
<400> 3
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<210> 4
<211> 21
<212> RNA
<213> 人()
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(21)
<223> Dicer处理
<400> 4
ugucaaaccg gauaaacgca a 21

Claims (10)

1.一种DNA树枝状聚合物，其与靶向部分和抑制HuR表达的siRNA连接，其中所述siRNA选自由以下各项组成的组中：SEQ ID NO:1/SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:2/SEQ ID NO:4。
2.根据权利要求1所述的DNA树枝状聚合物，其中所述靶向部分选自由以下各项组成的组中：叶酸、转铁蛋白、抗间皮素抗体和其组合。
3.根据权利要求2所述的DNA树枝状聚合物，其中所述靶向部分是叶酸，并且所述siRNA是SEQ ID NO:2/SEQ ID NO:4。
4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-3中任一项所述的DNA树枝状聚合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述靶向部分是叶酸，并且所述siRNA是SEQID NO:2/SEQ ID NO:4。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其经过配制以用于注射或输注。
7.包括根据权利要求1-3中任一项所述的DNA树枝状聚合物的组合物在制备用于抑制过度表达HuR的肿瘤细胞的增殖和/或抑制过度表达HuR的肿瘤的生长的药物中的用途，其中以有效抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤生长和/或治疗癌症的量对所述肿瘤细胞或肿瘤施用包含与靶向部分和抑制HuR表达的siRNA连接的DNA树枝状聚合物的组合物。
8.根据权利要求7所述的用途，其中对卵巢癌患者施用所述组合物。
9.根据权利要求7所述的用途，其中通过注射或输注来施用所述组合物。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的DNA树枝状聚合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制过度表达HuR的肿瘤细胞的增殖、抑制过度表达HuR的肿瘤的生长或治疗过度表达HuR的癌症。
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