CN107530344B - 用于治疗干燥综合征的特定三氟乙基喹啉类似物 - Google Patents
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Abstract
N‑{(R)‑1‑[8‑氯‑2‑(1‑氧基吡啶‑3‑基)‑喹啉‑3‑基]‑2,2,2‑三氟乙基}‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑基胺在治疗和/或预防干燥综合征中是有效的。
Description
本发明涉及已知化合物的新治疗用途。更特别地，本发明涉及包含氟化的乙基侧链的特定的经取代喹啉在治疗干燥综合征中的用途。
N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺具体公开于WO 2012/032334中。所述公开文献中描述的化合物被声明为作为药学试剂是有益的，特别是在不良炎性病症、自身免疫病症、心血管病症、神经变性病症、代谢性病症、肿瘤学病症、伤害感受性病症或眼病症的治疗中。
然而，WO 2012/032334中并没有具体公开或暗示其中描述的化合物在干燥综合征的治疗方面可能是有益的。
干燥综合征是慢性自身免疫障碍，其中免疫细胞攻击并且破坏外分泌腺(主要是唾液腺和泪腺)。干燥综合征的特征性症状是广义的干燥，特别是口(口腔干燥症)和眼睛(干眼症；干燥性角膜结膜炎)。干燥综合征可以引起皮肤、鼻和阴道干燥，并且可以影响其它身体器官，包括肾、血管、肺、肝、胰腺、脑和周围神经系统。干燥综合征在临床上被分类为“原发性”障碍(由自身发生)或“继发性”病症，其中其伴随至少一种其它结缔组织疾病如系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎发生。
相信干燥综合征在至多3％的人口中发生，地理上的流行性方面很少或没有变化。女性中生发所述疾病的可能性九倍高于男性。发病的平均年龄为40-60，其中干燥综合征的流行通常随着年龄增加。
干燥综合征可能损害身体的重要器官，其中症状可能稳定、恶化或缓解。一些患者可能仅经受干眼和口干的轻微症状，而其他的则忍受良好的健康之后严重疾病的虚弱循环。虽然一些患者可以单独治疗他们的症状，但是其他则必须忍受视力模糊、持续的眼睛不适、复发性口腔感染、腮腺肿大、嘶哑、吞咽和吃东西困难等。虚弱疲劳和关节痛可能严重降低生活质量。
干燥综合征的疗法目前还不是已知的，也不存在恢复腺体分泌的有效治疗。现有的治疗通常是有症状的和支持性的，并且包括水分替代疗法(例如以缓解眼和口干燥的症状)和各种形式的润滑。处方药是可得的，包括环孢素以帮助治疗慢性干眼症，以及西维美林或毛果芸香碱有助于刺激唾液流。也将抗炎剂如甲氨蝶呤和羟氯喹开处方用于改善肌肉骨骼症状。然而，只要因为目前可得的药物的宽范围的副作用，则它们都不是理想的。
现已令人惊讶地发现，N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺在干燥综合征的体内动物模型中是有效的。
本发明因此提供了用于治疗和/或预防干燥综合征的式(A)的N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺：
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了治疗和/或预防干燥综合征的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者给予有效量的如上所述的式(A)的N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了如上所述的式(A)的N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防干燥综合征。
为了有效治疗和/或预防干燥综合征，可以提供药物组合物，其包含上文所示的式(A)的N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺或其药学上可接受的盐，联合药物载体。典型的药物组合物可以采取适合于口服、经颊、肠胃外、经鼻、局部、眼部或直肠给药的形式或适合于通过吸入或吹入给药的形式。
对于口服给药，药物组合物可以采取例如片剂、锭剂、胶囊、溶液剂、糖浆或混悬剂的形式或它们可以作为用于在使用前用水或其它合适载剂构造的干燥产物存在。对于经颊给药，组合物可以采取片剂或锭剂的形式。对于肠胃外给药，组合物可以配制为用于注射，例如通过推注或输注，对于皮下给药或作为长效制剂，例如可以通过植入或通过肌内注射给药的储库型配制剂；用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如存在于玻璃安瓿中，或多剂量容器，例如玻璃小瓶中，并且可以采取诸如在油性或水性载剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，或活性成分可以为用于在使用前用合适的载剂(例如无菌无热原水)构造的粉末形式。对于经鼻给药或通过吸入给药，组合物可以采取呈现加压包装或喷雾器的气溶胶喷雾剂的形式。对于局部给药，组合物可以采取软膏剂或洗剂的形式。对于眼部给药，组合物可以配制为微粉化的混悬剂或软膏剂。对于直肠给药，组合物可以配制为栓剂。
所述组合物可以通过药物领域中公知的常规方法配制，例如Remington:theScience and Practice of Pharmacy,Pharmaceutical Press，第21版，2011中所描述。
为了用于治疗和/或预防干燥综合征，可以适宜地将N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺或其药学上可接受的盐以体重计约1ng/kg至1000mg/kg，通常约2ng/kg至500mg/kg，典型地约5ng/kg至200mg/kg，适当地约10ng/kg至100mg/kg，理想地约10ng/kg至50mg/kg，更特别地约10ng/kg至40mg/kg的每日剂量给药。活性成分将典型地按每天1至4次的方案给药。
如果需要，N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺或其药学上可接受的盐可以与另一种药物活性试剂，例如抗炎分子如甲氨蝶呤或羟氯喹一起共同给药。
现在将会描述本发明的具体方面。
在模拟干燥综合征的鼠唾液腺中异位淋巴细胞生成(lymphoneogenesis)诱导模型中体内研究N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺[在下文称为“化合物(A)”]。在附图中描绘获得的结果，其中：
图1显示了在从第0天用载剂或化合物(A)预防性治疗的小鼠唾液腺插管后第15天的淋巴细胞谱的FACS(荧光激活细胞分选)分析。
载剂：n＝3小鼠
化合物(A)：n＝5小鼠
MZ B细胞＝边缘区B细胞
FO B细胞＝滤泡B细胞
*p＜0.05
**p＜0.01
图2显示了在从插管后第3天用载剂或化合物(A)预防性治疗的小鼠唾液腺插管后第15天的淋巴细胞谱的FACS分析。
载剂：n＝4小鼠
化合物(A)：n＝5小鼠
MZ B细胞＝边缘区B细胞
FO B细胞＝滤泡B细胞
*p＜0.05
**p＜0.01
图3显示了在从第0天用载剂或化合物(A)预防性治疗的小鼠唾液腺插管后第15天的TLO(三级淋巴器官)相关基因的基因表达。将所指出的基因的mRNA转录编码的定量RT-PCR分析归属成管家基因。表示为RQ的相对表达值用唾液腺插管后第0天的值校正。
载剂：n＝3小鼠
化合物(A)：n＝2小鼠
*p＜0.05
图4显示了在从插管后第3天治疗性或从第0天预防性用载剂或化合物(A)治疗的小鼠唾液腺插管后第15天的TLO相关基因的基因表达。
载剂：n＝3小鼠
化合物(A)，插管后第0天：n＝3小鼠
化合物(A)，插管后第3天：n＝3小鼠
*p＜0.05
**p＜0.01
***p＜0.001
方法
在由M.Bombardieri等人在J.Immunol.,2012,189,3767-3776中描述的诱导型异位淋巴组织形成的体内小鼠模型(公认的干燥综合征的动物模型)中评价化合物(A)。
简而言之，经由颌下腺排泄管的逆行插管向野生型(C57BL/6)小鼠给予复制缺陷型腺病毒5(AdV5)(108p.f.u.)并且在插管后的特定时间点处死。分别从插管后第0天或第3天开始，通过强饲每天预防性和治疗性给予化合物(A)或载剂对照。为了评价分离的鼠唾液腺中的免疫细胞状态，将对单细胞混悬剂的流式细胞法和定量实时PCR用于评价样品中的蛋白质和mRNA表达。
唾液腺的酶消化和流式细胞法
基质细胞消化
在不同时间点从挑选的小鼠分离来自用化合物(A)或载剂给药的小鼠的复制缺陷AdV5输注的唾液腺。将腺体解剖并且置于在冰上的RPMI-1640(具有2％FCS)(1mL)中。一旦收集所有唾液腺，就除去RPMI-1640并且用酶混合物(RMPI，具有2％FCS；0.8mg/mLDispase；0.2mg/mL Collagenase P和0.1mg/mL DNase I)(2mL)置换。将唾液腺切成小片并且将试管在带有磁搅拌器的水浴中于37℃温育。在20分钟之后，使用1mL移液管非常轻柔地吸取唾液腺碎片以进一步破坏组织并且释放大部分细胞。将混合物放回水浴中，并且使大的碎片沉降30s，在所述时间之后除去酶混合物。添加冰冷的FACS缓冲液(0.5％BSA，2mMEDTA于PBS中)(10mL)并且离心(1800rpm，4分钟，4℃)。在离心之后，将新鲜的酶混合物(2mL)添加至消化试管。使用1mL移液管轻柔地混合内容物并且温育，使用1mL移液管定期轻柔混合。在10分钟之后，使用1mL移液管将细胞强烈混合30s。再一次使碎片沉降，将上清液除去并且添加至预先旋转的细胞沉淀，并且将新鲜的酶混合物(2mL)添加至消化试管。然后使用1mL移液管每5分钟将消化混合物强烈混合，直至保持对着光时，全部剩余的唾液腺碎片清楚地完全消化。将上清液在每次除去之后离心(1800rpm，4分钟，4℃)，直至最终每个收集试管包含唾液腺的全部细胞内容物。将细胞通过70μm尼龙网过滤并且使用血球计计数。
流式细胞法分析
将单个细胞混悬剂用稀释的抗体(100μL)于4℃在冰冷的FACS缓冲剂(0.5％BSA，2mM EDTA于PBS中)中采用以下抗体“鸡尾酒”温育30分钟：CD45 PERCPCY5.5(1∶300)或CD45eFluor780(1∶800)克隆30-F11、CD3e PECY7或FITC(1∶100)克隆145-2C11、CD4 efluor450(1∶100)克隆RM4-5、CD62L PE(1∶500)克隆MEL-14、CD44FITC(1∶500)克隆IM7、CD8a APC(1∶400)克隆53-6.7、B220FITC(1∶200)或B220 efluor450(1∶50)克隆RA3-6B2、CD23PE(1∶200)克隆B3B4、CD19 PE(1∶200)或APC-CY7(1∶100)克隆1D3和CD5FITC(1∶100)克隆53-7.3(全部来自eBioscience)和CD21 APC(1∶50)克隆7G6(来自BD Biosciences)。通过使用固定/透化缓冲液组(eBioscience)根据制造商协议进行Ki67的胞内染色。简而言之，在用期望的抗体的鸡尾酒表面染色之后，将细胞在FACS缓冲液中洗涤，再分散于固定/透化缓冲液(eBioscience)(350μL)中并且在4℃温育30分钟。将细胞用透化缓冲液(eBiosciences)在1800rpm洗涤两次4分钟并且随后用Ki67 Alexa-Fluor647(1∶50)克隆B56(BDBiosciences)在4℃温育20分钟。然后将细胞用洗涤缓冲液洗涤，再分散于FACS缓冲液中，并且使用具有前/侧散射门组的Cyan-ADP(Dako)分析以排除非活细胞。采用FlowJo软件(Tree Star)分析数据。
结果
通过与经载剂治疗的小鼠比较，在用化合物(A)预防性治疗的插管的小鼠唾液腺中在体内观察到T和B细胞数量的明显降低，如通过对分离的淋巴细胞的流式细胞法所证实(图1)。类似地，通过与经载剂治疗的小鼠比较，从插管后第3天开始，在用化合物(A)治疗性治疗的插管的小鼠唾液腺中在体内观察到T和B细胞数量的明显降低，如通过对分离的淋巴细胞的流式细胞法所证实(图2)。
TLO相关基因的基因表达谱在用化合物(A)预防性治疗的小鼠中也明显得到抑制(图3和4)。在从插管后第3天治疗性治疗的小鼠中，该降低是保守的(图4)。
结论
这些研究证实了，在公认的干燥综合征动物体内模型中在唾液腺炎症的消除和炎症病灶的分解中，在预防性或治疗性给药时化合物(A)是有效的。
Claims (2)
1.N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防干燥综合征。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述干燥综合征为原发性干燥综合征。
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