CN107519541A - 一种预防腹腔术后粘连的水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种预防腹腔术后粘连的水凝胶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种预防腹腔术后粘连的水凝胶，该水凝胶包括以下重量份组分：海藻酸钠、氧化海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素钠。所述海藻酸钠分子量为：Mw=2×104～4×104，所述氧化海藻酸钠分子量为：Mw=5×103～2×104。本发明制得的水凝胶采用注射或涂敷的方式将水凝胶附着于组织表面。基于海藻酸钠、氧化海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素钠等不与细胞亲和的高亲水性和高电荷密度天然高分子材料，经阳离子络合交联，获得水凝胶网络。本产品利用其高亲水性/高电荷密度，以阻断纤维细胞侵入和组织接触的方式，避免术后纤维性粘连发生。本产品具有适宜的溶蚀降解速率、无免疫原性、附着力较好、减少细菌感染、促进愈合作用等显著优势。

Description

一种预防腹腔术后粘连的水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种预防腹腔术后粘连的水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
外科手术后，组织粘连是外科领域常见的临床现象，同时也是患者在康复过程中必须经历的过程。粘连是由结缔组织纤维带与相邻的组织或器官结合在一起而形成的异常结构。据统计，每年用于治疗腹腔、盆腔粘连的费用高达12亿美元。目前，预防术后粘连形成的治疗措施主要集中在两个方面：（1）药物治疗：利用药物的消炎作用，抑制成纤维细胞增生、减少胶原纤维分泌并使其加快溶解；（2）物理阻隔：使用生物相容性的膜或凝胶材料，具有很好的贴合性和适度的柔软性，不会对组织造成压迫，在组织愈合过程中起到防粘连作用，后期可在生物体内自行分解或吸收。物理阻隔是一种隔离患处和周边组织的有效方法，它解决了药物治疗中激素类、抗生素类药物的副作用以及口服或者输液给患者带来的不便。
目前，已在临床中应用的防粘连产品主要包括可吸收医用膜类、溶液类和凝胶类三种类型。薄膜类防粘连产品如：可再生纤维素（Interceed, Ethicon）、聚乙二醇/羧甲基纤维素（Separfilm, Genzyme）以及聚乳酸膜（Surgiwrap, MAST Biosurgery）等膜类产品已应用在妇科手术中；溶液类防粘连产品如：4%的葡聚糖溶液（Adept）以及透明质酸溶液（Sepracoat, Genzyme）也已应用于临床。但是上述两类防粘连产品在临床上都存在一定不足：薄膜类防粘连产品Interceed在有血液和腹膜液时，有效性受限；Speprafilm在开放手术时要求很严格，且很难使用手术腹腔镜；Surgiwrap需要缝合或固定，有再次粘连的风险；溶液类防粘连产品Adept附着力较差且腹腔会膨胀；Sepracoat快速溶蚀，有效性受限。
相比于薄膜类及溶液类防粘连产品，凝胶类防粘连产品在外科手术过程中能够结合手术腹腔镜并满足复杂组织防粘连，并有较好的附着力。目前在临床中应用的凝胶类防粘连产品有：聚乙二醇凝胶（Coseal, BaxterHealthcare）、透明质酸凝胶（Intergel,Lifecore）以及纤维蛋白胶（Evicel, Johnson & Johnson Medical）。虽然上述凝胶类防粘连产品解决了薄膜类产品需要缝合、难以结合腹腔镜，以及溶液类产品附着力差的问题，但是仍然存在一定不足。Coseal产品采用聚乙二醇作为基料，在体内很难降解。Intergel由于使用透明质酸，因此溶蚀较快。而Evicel使用的纤维蛋白存在免疫原性的风险。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种预防腹腔术后粘连的水凝胶，以天然多糖为主体材料，同时引入多价阳离子进行交联。在手术操作方面，本产品采用注射/涂敷的方式，可均匀附着于组织表面，起到阻隔作用。在防粘连方面，本产品主要利用天然多糖高亲水性及高电荷密度抑制纤维细胞侵入，避免纤维性粘连发生。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种预防腹腔术后粘连的水凝胶，该水凝胶包括以下重量份组分：海藻酸钠、氧化海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素钠；所述各组分含量：海藻酸钠或氧化海藻酸钠0.2～2.4 wt%；羧甲基纤维素钠或羟甲基纤维素钠1～8wt%；所述海藻酸钠分子量为：Mw=2×104～4×104，所述氧化海藻酸钠分子量为：Mw=5×103～2×104。
所述羧甲基纤维素钠包括低分子量羧甲基纤维素、中分子量羧甲基纤维素、和高分子量羧甲基纤维素。
所述低分子量羧甲基纤维素的分子量为：Mw=5×104～15×104，中分子量羧甲基纤维素的分子量为：Mw=3×105～4×105，高分子量羧甲基纤维素的分子量为：Mw=7×105～1.5×106。
所述羟甲基纤维素钠包括低分子量羟甲基纤维素、中分子量羟甲基纤维素、和高分子量羟甲基纤维素。
所述低分子量羟甲基纤维素的分子量为：Mw=5×104～15×104，中分子量羟甲基纤维素的分子量为：Mw=3×105～4×105，高分子量羟甲基纤维素的分子量为：Mw=7×105～1.5×106。
一种预防腹腔术后粘连的水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将海藻酸钠或氧化海藻酸钠溶解在去离子水中，搅拌均匀，制得海藻酸钠或氧化海藻酸钠的水溶液a，所述水溶液a的浓度为0.4～4.8wt%；
第二步，将羧甲基纤维素钠或羟甲基纤维素钠溶解在去离子水中，搅拌均匀，制得羧甲基纤维素钠或羟甲基纤维素钠的水溶液b，所述水溶液b的浓度为2～16wt%；
第三步，将所述第一步制得的水溶液a加入至第二步制得的水溶液b中，所述水溶液a与水溶液b的体积比为1：1～1：4，搅拌均匀后，获得复配溶液c；
第四步，将多价阳离子溶于去离子水中，充分溶解，制得阳离子水溶液d，所述阳离子水溶液d的浓度为1～10wt%；
第五步，将第四步所制得的阳离子水溶液d逐滴加入复配溶液c中，所述复配溶液c与阳离子水溶液d的体积比为10：1～40：1，边搅拌边滴加，搅拌均匀后，经过阳离子和复配溶液c的交联，制得水凝胶。
所述第四步中多价阳离子来源于氯化钙、硫酸钙、氯化铜或亚铁血红素。
所述第五步中制得的水凝胶的储存模量为50～20000Pa，粘度为50～15000PaS。
一种预防腹腔术后粘连的水凝胶的制备方法制得的水凝胶，采用注射或涂敷的方式将水凝胶附着于组织表面。
本发明利用海藻酸钠和羧甲基纤维素两者良好的水溶性，使其在水溶液中充分的混合，溶解均匀。加入钙离子后，海藻酸钠羧基迅速交联，形成凝胶。整个体系形成互穿网络，提高凝胶稳定性的同时，保持了两种材料的均匀分布。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
①本产品原料优势：本发明采用海藻酸钠、氧化海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素钠等不与细胞亲和的高亲水性/高电荷密度天然高分子为主体材料，不存在免疫原性，同时可减少细菌感染、促进愈合的功能特点；
②本产品操作优势：本发明采用注射或涂敷的方式，将水凝胶附着于组织表面，相比于薄膜类及溶液类防粘连产品，凝胶类防粘连产品在外科手术过程中能够结合手术腹腔镜并满足复杂组织防粘连，同时具有较好的附着力、无需缝合、能够结合腹腔镜等优点；
③本产品防粘连优势：本发明可通过调节天然多糖分子量以及交联网络密度，获得具有溶蚀降解速率适宜并可控的防粘连水凝胶产品。其溶蚀时间可控制在1周以上，满足预防粘连发生时间，同时能够抑制纤维细胞侵入，避免术后纤维性粘连发生。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例说明本发明提供的一种力学性能和结构与正常半月板相仿的组织工程支架及其制备方法。本发明的保护范围不受以下实施例限制。
实施例1：
所有动物禁食不禁水12 h；以水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉成功后将大鼠仰卧固定于手术板上，腹部脱毛，常规消毒，铺无菌巾，取下腹部正中位置创建切口，提出盲肠，找到并取出小肠终端位置，选取小肠终端以上位置，置于无菌纱布上，并塞回盲肠，使浆膜干燥，以解剖刀片轻刮回肠膜面，再滴加无水乙醇于创面上，然后以无齿镊夹住回肠系膜动脉，造成暂时局部缺血。对照组未涂敷防粘连材料于手术区，回盲回纳入腹腔原位后，缝合关腹。每只大鼠从进腹到关腹的时间都控制在10 min，以使肠管暴露在空气中的时间相等。术后动物分笼饲养，密切观察。与术后7天腹腔注射麻醉剂，腹部取“U”形切口开腹，肉眼观察粘连程度，进行分级评分。具体评分标准和评分结果参见表1和表2。
实施例2：
以氯化钙4 wt%，海藻酸钠(1.2wt%)/羧甲基纤维素钠(2wt%)为例（37℃，G'/G''：1600/500 Pa/Pa，η：1700 Pa S），称取2.4 g海藻酸钠和4 g羧甲基纤维素钠，分别溶于100 ml去离子水中，分别得到100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液，将100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液混合, 并磁力搅拌至均匀，获得200ml复配溶液c，将5ml4wt%的氯化钙溶液（阳离子水溶液d）逐滴加入复配溶液c中，制成水凝胶。室温静止1 h后放入冰箱上层冷藏备用（实验组1）。
所有动物禁食不禁水12 h；以水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉成功后将大鼠仰卧固定于手术板上，腹部脱毛，常规消毒，铺无菌巾，取下腹部正中位置创建切口，提出盲肠，找到并取出小肠终端位置，选取小肠终端以上位置，置于无菌纱布上，并塞回盲肠，使浆膜干燥，以解剖刀片轻刮回肠膜面，再滴加无水乙醇于创面上，然后以无齿镊夹住回肠系膜动脉，造成暂时局部缺血。实验组用0.2 ml本实施例制得的水凝胶涂敷于肠管创伤区，覆盖范围为整个创面，回盲回纳入腹腔原位后，缝合关腹。每只大鼠从进腹到关腹的时间都控制在10 min，以使肠管暴露在空气中的时间相等。术后动物分笼饲养，密切观察。与术后7天腹腔注射麻醉剂，腹部取“U”形切口开腹，肉眼观察粘连程度，进行分级评分。具体评分标准和评分结果参见表1和表2。
实施例3：
以氯化钙4 wt%，海藻酸钠(1.2wt%)/羧甲基纤维素钠(2wt%)为例（37℃，G'/G''：1600/500 Pa/Pa，η：1700 Pa S），称取2.4 g海藻酸钠和4 g羧甲基纤维素钠，分别溶于100 ml去离子水中，分别得到100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液，将100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液混合, 并磁力搅拌至均匀，获得200ml复配溶液c，将5ml4wt%的氯化钙溶液（阳离子水溶液d）逐滴加入复配溶液c中，制成水凝胶。室温静止1 h后放入冰箱上层冷藏备用（实验组1）。
所有动物禁食不禁水12 h；以水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉成功后将大鼠仰卧固定于手术板上，腹部脱毛，常规消毒，铺无菌巾，取下腹部正中位置创建切口，提出盲肠，找到并取出小肠终端位置，选取小肠终端以上位置，置于无菌纱布上，并塞回盲肠，使浆膜干燥，以解剖刀片轻刮回肠膜面，再滴加无水乙醇于创面上，然后以无齿镊夹住回肠系膜动脉，造成暂时局部缺血。实验组用0.4 ml本实施例制得的水凝胶涂敷于肠管创伤区，覆盖范围为整个创面，回盲回纳入腹腔原位后，缝合关腹。每只大鼠从进腹到关腹的时间都控制在10 min，以使肠管暴露在空气中的时间相等。术后动物分笼饲养，密切观察。与术后7天腹腔注射麻醉剂，腹部取“U”形切口开腹，肉眼观察粘连程度，进行分级评分。具体评分标准和评分结果参见表1和表2。
实施例4：
以氯化钙4 wt%，海藻酸钠(1.2wt%)/羧甲基纤维素钠(2wt%)为例（37℃，G'/G''：1600/500 Pa/Pa，η：1700 Pa S），称取2.4 g海藻酸钠和4 g羧甲基纤维素钠，分别溶于100 ml去离子水中，分别得到100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液，将100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液混合, 并磁力搅拌至均匀，获得200ml复配溶液c，将5ml4wt%的氯化钙溶液（阳离子水溶液d）逐滴加入复配溶液c中，制成水凝胶。室温静止1 h后放入冰箱上层冷藏备用（实验组1）。
所有动物禁食不禁水12 h；以水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉成功后将大鼠仰卧固定于手术板上，腹部脱毛，常规消毒，铺无菌巾，取下腹部正中位置创建切口，提出盲肠，找到并取出小肠终端位置，选取小肠终端以上位置，置于无菌纱布上，并塞回盲肠，使浆膜干燥，以解剖刀片轻刮回肠膜面，再滴加无水乙醇于创面上，然后以无齿镊夹住回肠系膜动脉，造成暂时局部缺血。实验组用0.6 ml本实施例制得的水凝胶涂敷于肠管创伤区，覆盖范围为整个创面，回盲回纳入腹腔原位后，缝合关腹。每只大鼠从进腹到关腹的时间都控制在10 min，以使肠管暴露在空气中的时间相等。术后动物分笼饲养，密切观察。与术后7天腹腔注射麻醉剂，腹部取“U”形切口开腹，肉眼观察粘连程度，进行分级评分。具体评分标准和评分结果参见表1和表2。
实施例5：
以氯化钙4 wt%，海藻酸钠(1.2wt%)/羧甲基纤维素钠(2wt%)为例（37℃，G'/G''：1600/500 Pa/Pa，η：1700 Pa S），称取2.4 g海藻酸钠和4 g羧甲基纤维素钠，分别溶于100 ml去离子水中，分别得到100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液，将100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液混合, 并磁力搅拌至均匀，获得200ml复配溶液c，将5ml4wt%的氯化钙溶液（阳离子水溶液d）逐滴加入复配溶液c中，制成水凝胶。室温静止1 h后放入冰箱上层冷藏备用（实验组1）。
所有动物禁食不禁水12 h；以水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉成功后将大鼠仰卧固定于手术板上，腹部脱毛，常规消毒，铺无菌巾，取下腹部正中位置创建切口，提出盲肠，找到并取出小肠终端位置，选取小肠终端以上位置，置于无菌纱布上，并塞回盲肠，使浆膜干燥，以解剖刀片轻刮回肠膜面，再滴加无水乙醇于创面上，然后以无齿镊夹住回肠系膜动脉，造成暂时局部缺血。实验组用1.0 ml本实施例制得的水凝胶涂敷于肠管创伤区，覆盖范围为整个创面，回盲回纳入腹腔原位后，缝合关腹。每只大鼠从进腹到关腹的时间都控制在10 min，以使肠管暴露在空气中的时间相等。术后动物分笼饲养，密切观察。与术后7天腹腔注射麻醉剂，腹部取“U”形切口开腹，肉眼观察粘连程度，进行分级评分。具体评分标准和评分结果参见表1和表2。
实施例6：
以氯化钙4wt%，海藻酸钠(0.6wt%)/羧甲基纤维素钠(2wt%)为例（37℃，G'/G''：80/50Pa/Pa，η：90 Pa S），称取1.2g海藻酸钠和4g羧甲基纤维素钠，分别溶于100 ml去离子水中，分别得到100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液，将100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液混合, 并磁力搅拌至均匀，获得200ml复配溶液c，将5 ml4wt%的氯化钙溶液（阳离子水溶液d）逐滴加入复配溶液c中，制成水凝胶。室温静止1 h后放入冰箱上层冷藏备用（实验组2）。
所有动物禁食不禁水12 h；以水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉成功后将大鼠仰卧固定于手术板上，腹部脱毛，常规消毒，铺无菌巾，取下腹部正中位置创建切口，提出盲肠，找到并取出小肠终端位置，选取小肠终端以上位置，置于无菌纱布上，并塞回盲肠，使浆膜干燥，以解剖刀片轻刮回肠膜面，再滴加无水乙醇于创面上，然后以无齿镊夹住回肠系膜动脉，造成暂时局部缺血。实验组用0.2 ml本实施例制得的水凝胶涂敷于肠管创伤区，覆盖范围为整个创面，回盲回纳入腹腔原位后，缝合关腹。每只大鼠从进腹到关腹的时间都控制在10 min，以使肠管暴露在空气中的时间相等。术后动物分笼饲养，密切观察。与术后7天腹腔注射麻醉剂，腹部取“U”形切口开腹，肉眼观察粘连程度，进行分级评分。具体评分标准和评分结果参见表1和表2。
实施例7：
以氯化钙4wt%，海藻酸钠(0.6wt%)/羧甲基纤维素钠(2wt%)为例（37℃，G'/G''：80/50Pa/Pa，η：90 Pa S），称取1.2g海藻酸钠和4g羧甲基纤维素钠，分别溶于100 ml去离子水中，分别得到100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液，将100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液混合, 并磁力搅拌至均匀，获得200ml复配溶液c，将5 ml4wt%的氯化钙溶液（阳离子水溶液d）逐滴加入复配溶液c中，制成水凝胶。室温静止1 h后放入冰箱上层冷藏备用（实验组2）。
所有动物禁食不禁水12 h；以水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉成功后将大鼠仰卧固定于手术板上，腹部脱毛，常规消毒，铺无菌巾，取下腹部正中位置创建切口，提出盲肠，找到并取出小肠终端位置，选取小肠终端以上位置，置于无菌纱布上，并塞回盲肠，使浆膜干燥，以解剖刀片轻刮回肠膜面，再滴加无水乙醇于创面上，然后以无齿镊夹住回肠系膜动脉，造成暂时局部缺血。实验组用0.4 ml本实施例制得的水凝胶涂敷于肠管创伤区，覆盖范围为整个创面，回盲回纳入腹腔原位后，缝合关腹。每只大鼠从进腹到关腹的时间都控制在10 min，以使肠管暴露在空气中的时间相等。术后动物分笼饲养，密切观察。与术后7天腹腔注射麻醉剂，腹部取“U”形切口开腹，肉眼观察粘连程度，进行分级评分。具体评分标准和评分结果参见表1和表2。
实施例8：
以氯化钙4wt%，海藻酸钠(0.6wt%)/羧甲基纤维素钠(2wt%)为例（37℃，G'/G''：80/50Pa/Pa，η：90 Pa S），称取1.2g海藻酸钠和4g羧甲基纤维素钠，分别溶于100 ml去离子水中，分别得到100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液，将100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液混合, 并磁力搅拌至均匀，获得200ml复配溶液c，将5 ml4wt%的氯化钙溶液（阳离子水溶液d）逐滴加入复配溶液c中，制成水凝胶。室温静止1 h后放入冰箱上层冷藏备用（实验组2）。
所有动物禁食不禁水12 h；以水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉成功后将大鼠仰卧固定于手术板上，腹部脱毛，常规消毒，铺无菌巾，取下腹部正中位置创建切口，提出盲肠，找到并取出小肠终端位置，选取小肠终端以上位置，置于无菌纱布上，并塞回盲肠，使浆膜干燥，以解剖刀片轻刮回肠膜面，再滴加无水乙醇于创面上，然后以无齿镊夹住回肠系膜动脉，造成暂时局部缺血。实验组用0.6 ml本实施例制得的水凝胶涂敷于肠管创伤区，覆盖范围为整个创面，回盲回纳入腹腔原位后，缝合关腹。每只大鼠从进腹到关腹的时间都控制在10 min，以使肠管暴露在空气中的时间相等。术后动物分笼饲养，密切观察。与术后7天腹腔注射麻醉剂，腹部取“U”形切口开腹，肉眼观察粘连程度，进行分级评分。具体评分标准和评分结果参见表1和表2。
实施例9：
以氯化钙4wt%，海藻酸钠(0.6wt%)/羧甲基纤维素钠(2wt%)为例（37℃，G'/G''：80/50Pa/Pa，η：90 Pa S），称取1.2g海藻酸钠和4g羧甲基纤维素钠，分别溶于100 ml去离子水中，分别得到100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液，将100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液混合, 并磁力搅拌至均匀，获得200ml复配溶液c，将5 ml4wt%的氯化钙溶液（阳离子水溶液d）逐滴加入复配溶液c中，制成水凝胶。室温静止1 h后放入冰箱上层冷藏备用（实验组2）。
所有动物禁食不禁水12 h；以水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉成功后将大鼠仰卧固定于手术板上，腹部脱毛，常规消毒，铺无菌巾，取下腹部正中位置创建切口，提出盲肠，找到并取出小肠终端位置，选取小肠终端以上位置，置于无菌纱布上，并塞回盲肠，使浆膜干燥，以解剖刀片轻刮回肠膜面，再滴加无水乙醇于创面上，然后以无齿镊夹住回肠系膜动脉，造成暂时局部缺血。实验组用1.0 ml本实施例制得的水凝胶涂敷于肠管创伤区，覆盖范围为整个创面，回盲回纳入腹腔原位后，缝合关腹。每只大鼠从进腹到关腹的时间都控制在10 min，以使肠管暴露在空气中的时间相等。术后动物分笼饲养，密切观察。与术后7天腹腔注射麻醉剂，腹部取“U”形切口开腹，肉眼观察粘连程度，进行分级评分。具体评分标准和评分结果参见表1和表2。
实施例10：
以氯化钙8wt%，海藻酸钠(2.4wt%)/羧甲基纤维素钠(4wt%)为例（37℃，G'/G''：13000/7000 Pa/Pa，η：14000 Pa S），称取4.8g海藻酸钠和8g羧甲基纤维素钠，分别溶于100 ml去离子水中，分别得到100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液，将100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液混合, 并磁力搅拌至均匀，获得200ml复配溶液c，将5ml8wt%的氯化钙溶液（阳离子水溶液d）逐滴加入复配溶液c中，制成水凝胶。室温静止1 h后放入冰箱上层冷藏备用（实验组3）。
所有动物禁食不禁水12 h；以水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉成功后将大鼠仰卧固定于手术板上，腹部脱毛，常规消毒，铺无菌巾，取下腹部正中位置创建切口，提出盲肠，找到并取出小肠终端位置，选取小肠终端以上位置，置于无菌纱布上，并塞回盲肠，使浆膜干燥，以解剖刀片轻刮回肠膜面，再滴加无水乙醇于创面上，然后以无齿镊夹住回肠系膜动脉，造成暂时局部缺血。实验组用0.2 ml本实施例制得的水凝胶涂敷于肠管创伤区，覆盖范围为整个创面，回盲回纳入腹腔原位后，缝合关腹。每只大鼠从进腹到关腹的时间都控制在10 min，以使肠管暴露在空气中的时间相等。术后动物分笼饲养，密切观察。与术后7天腹腔注射麻醉剂，腹部取“U”形切口开腹，肉眼观察粘连程度，进行分级评分。具体评分标准和评分结果参见表1和表2。
实施例11：
以氯化钙8wt%，海藻酸钠(2.4wt%)/羧甲基纤维素钠(4wt%)为例（37℃，G'/G''：13000/7000 Pa/Pa，η：14000 Pa S），称取4.8g海藻酸钠和8g羧甲基纤维素钠，分别溶于100 ml去离子水中，分别得到100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液，将100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液混合, 并磁力搅拌至均匀，获得200ml复配溶液c，将5ml8wt%的氯化钙溶液（阳离子水溶液d）逐滴加入复配溶液c中，制成水凝胶。室温静止1 h后放入冰箱上层冷藏备用（实验组3）。
所有动物禁食不禁水12 h；以水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉成功后将大鼠仰卧固定于手术板上，腹部脱毛，常规消毒，铺无菌巾，取下腹部正中位置创建切口，提出盲肠，找到并取出小肠终端位置，选取小肠终端以上位置，置于无菌纱布上，并塞回盲肠，使浆膜干燥，以解剖刀片轻刮回肠膜面，再滴加无水乙醇于创面上，然后以无齿镊夹住回肠系膜动脉，造成暂时局部缺血。实验组用0.4 ml本实施例制得的水凝胶涂敷于肠管创伤区，覆盖范围为整个创面，回盲回纳入腹腔原位后，缝合关腹。每只大鼠从进腹到关腹的时间都控制在10 min，以使肠管暴露在空气中的时间相等。术后动物分笼饲养，密切观察。与术后7天腹腔注射麻醉剂，腹部取“U”形切口开腹，肉眼观察粘连程度，进行分级评分。具体评分标准和评分结果参见表1和表2。
实施例12：
以氯化钙8wt%，海藻酸钠(2.4wt%)/羧甲基纤维素钠(4wt%)为例（37℃，G'/G''：13000/7000 Pa/Pa，η：14000 Pa S），称取4.8g海藻酸钠和8g羧甲基纤维素钠，分别溶于100 ml去离子水中，分别得到100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液，将100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液混合, 并磁力搅拌至均匀，获得200ml复配溶液c，将5ml8wt%的氯化钙溶液（阳离子水溶液d）逐滴加入复配溶液c中，制成水凝胶。室温静止1 h后放入冰箱上层冷藏备用（实验组3）。
所有动物禁食不禁水12 h；以水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉成功后将大鼠仰卧固定于手术板上，腹部脱毛，常规消毒，铺无菌巾，取下腹部正中位置创建切口，提出盲肠，找到并取出小肠终端位置，选取小肠终端以上位置，置于无菌纱布上，并塞回盲肠，使浆膜干燥，以解剖刀片轻刮回肠膜面，再滴加无水乙醇于创面上，然后以无齿镊夹住回肠系膜动脉，造成暂时局部缺血。实验组用0.6 ml本实施例制得的水凝胶涂敷于肠管创伤区，覆盖范围为整个创面，回盲回纳入腹腔原位后，缝合关腹。每只大鼠从进腹到关腹的时间都控制在10 min，以使肠管暴露在空气中的时间相等。术后动物分笼饲养，密切观察。与术后7天腹腔注射麻醉剂，腹部取“U”形切口开腹，肉眼观察粘连程度，进行分级评分。具体评分标准和评分结果参见表1和表2。
实施例13：
以氯化钙8wt%，海藻酸钠(2.4wt%)/羧甲基纤维素钠(4wt%)为例（37℃，G'/G''：13000/7000 Pa/Pa，η：14000 Pa S），称取4.8g海藻酸钠和8g羧甲基纤维素钠，分别溶于100 ml去离子水中，分别得到100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液，将100ml海藻酸钠溶液和100ml羧甲基纤维素钠溶液混合, 并磁力搅拌至均匀，获得200ml复配溶液c，将5ml8wt%的氯化钙溶液（阳离子水溶液d）逐滴加入复配溶液c中，制成水凝胶。室温静止1 h后放入冰箱上层冷藏备用（实验组3）。
所有动物禁食不禁水12 h；以水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉成功后将大鼠仰卧固定于手术板上，腹部脱毛，常规消毒，铺无菌巾，取下腹部正中位置创建切口，提出盲肠，找到并取出小肠终端位置，选取小肠终端以上位置，置于无菌纱布上，并塞回盲肠，使浆膜干燥，以解剖刀片轻刮回肠膜面，再滴加无水乙醇于创面上，然后以无齿镊夹住回肠系膜动脉，造成暂时局部缺血。实验组用1.0 ml本实施例制得的水凝胶涂敷于肠管创伤区，覆盖范围为整个创面，回盲回纳入腹腔原位后，缝合关腹。每只大鼠从进腹到关腹的时间都控制在10 min，以使肠管暴露在空气中的时间相等。术后动物分笼饲养，密切观察。与术后7天腹腔注射麻醉剂，腹部取“U”形切口开腹，肉眼观察粘连程度，进行分级评分。具体评分标准和评分结果参见表1和表2。
尽管上述实施例已对本发明作出具体描述，但是对于本领域的普通技术人员来说，应该理解为可以在不脱离本发明的精神以及范围之内基于本发明公开的内容进行修改或改进，这些修改和改进都在本发明的精神以及范围之内。

Claims (9)

1.一种预防腹腔术后粘连的水凝胶，其特征在于，该水凝胶包括以下重量份组分：海藻酸钠、氧化海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素钠；所述各组分含量：海藻酸钠或氧化海藻酸钠0.2～2.4 wt%；羧甲基纤维素钠或羟甲基纤维素钠1～8wt%；所述海藻酸钠分子量为：Mw= 2×104～4×104，所述氧化海藻酸钠分子量为：Mw=5×103～2×104。
2.根据权利要求1所述的预防腹腔术后粘连的水凝胶，其特征在于，所述羧甲基纤维素钠包括低分子量羧甲基纤维素、中分子量羧甲基纤维素、和高分子量羧甲基纤维素。
3.根据权利要求2所述的预防腹腔术后粘连的水凝胶，其特征在于，所述低分子量羧甲基纤维素的分子量为：Mw = 5×104～15×104，中分子量羧甲基纤维素的分子量为：Mw = 3×105～4×105，高分子量羧甲基纤维素的分子量为：Mw = 7×105～1.5×106。
4.根据权利要求3所述的预防腹腔术后粘连的水凝胶，其特征在于，所述羟甲基纤维素钠包括低分子量羟甲基纤维素、中分子量羟甲基纤维素、和高分子量羟甲基纤维素。
5.根据权利要求4所述的预防腹腔术后粘连的水凝胶，其特征在于，所述低分子量羟甲基纤维素的分子量为：Mw = 5×104～15×104，中分子量羟甲基纤维素的分子量为：Mw = 3×105～4×105，高分子量羟甲基纤维素的分子量为：Mw = 7×105～1.5×106。
6.一种权利要求5所述的预防腹腔术后粘连的水凝胶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，将海藻酸钠或氧化海藻酸钠溶解在去离子水中，搅拌均匀，制得海藻酸钠或氧化海藻酸钠的水溶液a，所述水溶液a的浓度为0.4～4.8 wt%；
第二步，将羧甲基纤维素钠或羟甲基纤维素钠溶解在去离子水中，搅拌均匀，制得羧甲基纤维素钠或羟甲基纤维素钠的水溶液b，所述水溶液b的浓度为2～16wt%；
第三步，将所述第一步制得的水溶液a加入至第二步制得的水溶液b中，所述水溶液a与水溶液b的体积比为1：1～1：4，搅拌均匀后，获得复配溶液c；
第四步，将多价阳离子溶于去离子水中，充分溶解，制得阳离子水溶液d，所述阳离子水溶液d的浓度为1～10wt%；
第五步，将第四步所制得的阳离子水溶液d逐滴加入复配溶液c中，所述复配溶液c与阳离子水溶液d的体积比为10：1～40：1，边搅拌边滴加，搅拌均匀后，经过阳离子和复配溶液c的交联，制得水凝胶。
7.根据权利要求6所述的预防腹腔术后粘连的水凝胶的制备方法，其特征在于：所述第四步中多价阳离子来源于氯化钙、硫酸钙、氯化铜或亚铁血红素。
8.根据权利要求6所述的预防腹腔术后粘连的水凝胶的制备方法，其特征在于：所述第五步中制得的水凝胶的储存模量为50～20000 Pa，粘度为50～15000 PaS。
9.一种权利要求6所述的预防腹腔术后粘连的水凝胶的制备方法制得的水凝胶，其特征在于：采用注射或涂敷的方式将水凝胶附着于组织表面。
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