CN107501363A - 一种具有光响应降解的阿霉素前体化合物及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可一种具有光响应释放的阿霉素前体化合物、制备方法及其应用，所述阿霉素前体化合物结构如式(I)所示。本发明的有益效果主要体现在：本发明的阿霉素前体化合物中含有光敏感基团，通过它与强疏水基团连接，此后以生物相容性良好的两亲性聚合物聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体，可以将疏水性的光响应阿霉素前药分子(DOC)包埋在PLGA所形成的纳米胶束的疏水内核中。在光照下，疏水性的前药分子可降解为亲水性的阿霉素，便于从纳米载体(PLGA)从逃逸，发挥药效。此种方法可实现药物的光控释放，以解决现有技术中阿霉素制剂释放不完全和暴释，无法定时、定点释放，从而引起的剧烈毒副作用的问题。

Description

一种具有光响应降解的阿霉素前体化合物及其制备与应用
(一)技术领域
本发明涉及一种具有光响应降解的阿霉素前体化合物、制备方法及其应用。
(二)背景技术
阿霉素素(doxorubicin，DOX)属于蒽环类抗生素，其抗肿瘤谱广，活性强，是目前临床上治疗肝癌的常用化疗药物。但具有较强的心脏毒性以及骨髓抑制作用，尤其是当剂量大时，可产生不可逆性心力衰竭，使其应用受到很大的限制。如何提高传统化疗药物的疗效并有效降低其毒副作用成为当前研究的热点，纳米可控药物释放体系为实现这一目标提供了新的手段。它可携带药物分子到达肿瘤部位后以合适的速率释放，药物浓度可以控制在所需的狭窄浓度范围内，既可以避免因过量服用药物而带来的毒性，又可以避免药量不足所导致的治疗无效。
光控基因/药物控释领域受到研究者极大关注，与pH、氧化还原、温度、酶等内在刺激源相比，光作为外在刺激源可主动对目标分子进行精确调控，实现基因/药物的“定时、定点、定速”释放。实现光响应功能主要依赖于前药分子中的光敏基团在特定光刺激下发生结构变化，如：构象、亲疏水性、化学键断裂等变化。常用的光敏基团主要有偶氮苯、邻叠氮萘醌、螺吡喃、芘、香豆素和硝基苄基等，其中尤其以硝基苄基的研究最为广泛。本项目以硝基苄基作为光扳机，合成一种紫外光响应的阿霉素前体化合物分子，并将其包埋到聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)中，构建得到具有紫外光刺激释放的纳米载药系统。在365nm紫外光照射下，疏水性的阿霉素前体化合物分子发生光降解，释放出其中的阿霉素活性分子，进而发挥药效。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种具有光响应释放的阿霉素前体化合物、制备方法及其应用，以解决现有技术中阿霉素制剂释放不完全和暴释，无法定时、定点释放，从而引起的剧烈毒副作用的问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种具有光响应降解的阿霉素前体化合物，其结构如式(I)所示：
本发明的阿霉素前体化合物中含有光敏感基团，通过它与强疏水基团连接，此后以生物相容性良好的两亲性聚合物聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体，可以将疏水性的光响应阿霉素前药分子(DOC)包埋在PLGA所形成的纳米胶束的疏水内核中。在光照下，疏水性的前药分子可降解为亲水性的阿霉素，便于从纳米载体(PLGA)从逃逸，发挥药效。此种方法可实现药物的光控释放，以解决现有技术中阿霉素制剂释放不完全和暴释，无法定时、定点释放，从而引起的剧烈毒副作用的问题。
本发明还涉及制备所述带光响应降解的阿霉素前体化合物的方法，所述方法包括：以式(II)所示的光敏感疏水性化合物为原料，经过对硝基氯甲酸苯酯的活化后，再与阿霉素偶联，制得所述阿霉素前体化合物；所述的光敏感疏水性化合物由3-羟基-2-硝基苯甲醇与溴代十六烷发生取代反应合成；
其合成路线如下所示：
反应条件：(i)1-bromohexadecane,Na2CO3；(ii)4-nitrophenyl chloroformate,DIPEA；(iii)Doxorubicin hydrochloride,Et3N。
具体的，所述方法包括：
(1)式(II)所示化合物，在四氢呋喃和三氯甲烷混合溶剂中，以N，N-二异丙基乙胺为催化剂，以4-二甲氨基吡啶为缚酸剂，与对硝基氯甲酸苯酯进行反应，生式(Ⅲ)所示成活性中间体；
(2)为式(Ⅲ)所示活性中间体与阿霉素盐酸盐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，在三乙胺存在下进行反应，反应结束后纯化得到所述阿霉素前体化合物分子；
步骤(1)中对硝基氯甲酸苯酯、式(II)所示化合物、N，N-二异丙基乙胺摩尔用量之比为1:1～2:1～2。
步骤(2)中阿霉素盐酸盐、三乙胺和式(Ⅲ)所示化合物摩尔用量之比为1:2～5:1～2。
本发明还涉及所述光响应降解的阿霉素前体化合物在制备具有紫外光降解功能的纳米药物中的应用。
所述纳米药物采用纳米共沉淀法制备，具体方法为：将PLGA和DOC按照一定的质量比共同溶于1mL的DMF中，缓慢滴加到剧烈搅拌的超纯水中，滴加完毕后继续搅拌30分钟，移入透析袋中，用5000mL纯水透析，定期换水，透析液用滤纸过滤后，冷冻干燥得到纳米药物。
该纳米药物是以生物相容性良好的两亲性聚合物聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体；可以将疏水性的光响应阿霉素前体化合物分子(DOC)包埋在PLGA所形成的纳米胶束的疏水内核中。
本发明的有益效果主要体现在：
1、本发明选择了合适的阿霉素改性方法，通过将强疏水性的十六烷基连接到阿霉素上，减小了阿霉素在水中的溶解度，从而降低了阿霉素在水环境中暴释的可能。
2、本发明选用硝基苄基作为光敏基团，通过它将十六烷基和阿霉素分子连接起来，经由光照射实现阿霉素分子由疏水向亲水转变，从而促进药物释放。这是一种远程控制方法，可实现“定时、定点、定速”释放。
3、采用本发明方法制成的制剂体积小，具有纳米级结构，能够穿越人体内各种屏障；药物负载量大，且生物相容性好；该纳米药物具有靶向释放药物功能，可有效减小药物对正常组织器官毒副作用。
(四)附图说明
图1为本发明方法制得的式(II)化合物的核磁共振氢谱图。
图2为本发明方法制得的式(II)化合物的核磁共振碳谱图。
图3为本发明方法制得的式(Ⅲ)化合物的核磁共振氢谱图。
图4为本发明方法制得的式(Ⅲ)化合物的核磁共振碳谱图。
图5为本发明方法制得的阿霉素前体化合物DOC的核磁共振氢谱图。
图6为本发明方法制得的阿霉素前体化合物DOC的核磁共振碳谱图。
图7为本发明方法制得的纳米药物的光控释放曲线。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：前药中间体1式(II)化合物的制备
将340mg(2mmol)5-羟基-2-硝基苄基乙醇、733mg(2.4mmol)溴代十六烷溶解在20mL的DMF中，加入424mg(4mmol)NaCO3，80℃反应24小时。反应结束后，减压蒸掉DMF，粗产物用50mL水和50mL乙酸乙酯的混合溶剂剧烈搅拌过夜，静置分层后上层乙酸乙酯再用水洗两次(50mL×2)，乙酸乙酯层经无水Na2SO4干燥过夜。过滤、滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到淡黄色固体产物，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚，产率83％。
中间体1式(II)化合物结构经由核磁氢谱和碳谱结果表征，结果分别如图1和图2所示。
实施例2：前药中间体2式(Ⅲ)化合物的制备
对硝基氯甲酸苯酯(148mg，0.73mmol)溶于2mL四氢呋喃中，加入溶有148mg(0.7mmol)中间体1和256μL(1.47mmol)N，N-二异丙基乙胺的2mL的三氯甲烷溶液，反应24小时。补加对硝基氯甲酸苯酯(148mg，0.73mmol)和4-二甲氨基吡啶(90mg，0.74mmol)，继续反应4小时。减压除去溶剂，加入50mL乙酸乙酯，经50mL 1M的H3PO4和饱和NaHCO3先后各洗两遍，有机层经无水Na2SO4干燥过夜。过滤、滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到淡黄色固体产物，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚，产率72％。
中间体2式(Ⅲ)化合物分子结构经由核磁氢谱和碳谱结果表征，结果分别如图3和图4所示。
实施例3：阿霉素前体化合物(DOC)的制备
阿霉素盐酸盐(50mg，86.2μmol)溶于6mL DMF中，加入三乙胺(36μL,258μmol)和中间体2(49mg，86.8μmol)。室温避光反应36小时，减压除去溶剂，残余物溶于4mL3％甲醇/三氯甲烷的混合溶剂中，用硅胶色谱柱进行分离，最后得到产品。
阿霉素前体化合物结构经由核磁氢谱和碳谱结果表征，结果分别如图5和图6所示。
实施例4：纳米药物的制备
前药分子(2mg)和PLGA(10mg)共同溶于1mL四氢呋喃中，缓慢滴加到剧烈搅拌的超纯水中，滴加完毕后继续搅拌30分钟，移入透析袋中，用5000mL纯水透析，定期换水。透析液用滤纸过滤后，冷冻干燥得到纳米药物。
实施例5：光控药物释放
2mg纳米药物分散在1mL超纯水中，365nm紫外光(10mW/cm2)照10分钟，将溶液转移到透析袋后置于含有9mL超纯水的离心管中。37℃下振荡，间隔一段时间从离心管中取出5mL水溶液测量药物释放量，每次取样后补充相等体积的新鲜水。药物的释放量通过荧光分光光度计测定，以阿霉素标准样作工作曲线，未经过照射的纳米药物作为对照。药物释放效果如图7所示。
结果显示，未经光照处理的纳米药物，48小时后的药物累积释放量不到5％左右，这是由前药分子的缓释引起的。但是经过365nm光照后，由于疏水性的前药分子此时可转化为相对亲水的阿霉素分子，药物释放量急剧增加，48小时后的释放量在50％左右。

Claims (6)

1.一种具有光响应降解的阿霉素前体化合物，其结构如式(I)所示：
2.制备权利要求1所述带光响应降解的阿霉素前体化合物的方法，所述方法包括：以式(II)所示的光敏感疏水性化合物为原料，经过对硝基氯甲酸苯酯的活化后，再与阿霉素偶联，制得所述阿霉素前体化合物；所述的光敏感疏水性化合物由3-羟基-2-硝基苯甲醇与溴代十六烷发生取代反应合成；
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法包括：
(1)式(II)所示化合物，在四氢呋喃和三氯甲烷混合溶剂中，以N，N-二异丙基乙胺为催化剂，以4-二甲氨基吡啶为缚酸剂，与对硝基氯甲酸苯酯进行反应，生式(Ⅲ)所示成活性中间体；
(2)为式(Ⅲ)所示活性中间体与阿霉素盐酸盐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，在三乙胺存在下进行反应，反应结束后纯化得到所述阿霉素前体化合物分子；
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(1)中对硝基氯甲酸苯酯、式(II)所示化合物、N，N-二异丙基乙胺摩尔用量之比为1:1～2:1～2。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(2)中阿霉素盐酸盐、三乙胺和式(Ⅲ)所示化合物摩尔用量之比为1:2～5:1～2。
6.权利要求1所述光响应降解的阿霉素前体化合物在制备具有紫外光降解功能的纳米药物中的应用。
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GR01 Patent grant
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