CN107469135A - 一种心脏封合凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种导电的粘性水凝胶及其制备方法。具体来说是将一种以吡咯封端的、含有多巴胺基团的超支化聚氨基酯单体（HPAE‑Py）与明胶（Geln）溶于pH值为7.4的PBS缓冲溶液中，配置HPAE‑Py/Geln混合溶液；将氯化铁水溶液加入到HPAE‑Py/Geln混合溶液中，配置凝胶前体溶液。氯化铁能够使得HPAE‑Py聚合物单体中的多巴胺络合和自聚，使得HPAE‑Py中的吡咯发生聚合，同时与明胶络合，最终构建导电的粘性水凝胶。本发明水凝胶形成初期具有软而粘的特性，可在组织创面涂抹，避免不利的液体渗漏；吡咯基团聚合形成聚吡咯同时充当交联位点，巩固凝胶网络结构；凝胶强度高且具有导电性；凝胶生物相容性好、可降解、可用作外科手术封合剂，如心脏手术后的创面封合。

Description

一种心脏封合凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种导电的粘性水凝胶制备方法与应用。
背景技术
水凝胶是一类具有亲水基团的三维网络结构聚合物，由于聚合物链间的物理交联和化学交联作用，水凝胶能被水溶胀但不溶于水且保持一定的形状。在医学上，水凝胶可用于创面敷料、手术后防粘连、手术中止血、组织填充、防止组织液渗漏或气体泄漏等。
超支化聚合物单体越来越受到水凝胶界研究者的广泛关注，因为超支化结构能够引入许多特征性官能团，从而为水凝胶带来更丰富的性能。
氯化铁是吡咯聚合成聚吡咯的常用氧化剂，也是多巴胺络合和自聚合的常用氧化剂，选择同时包含这两种官能团的聚合物单体，无疑是一种同时实现导电性和粘附性的便捷方案。
外科手术封合剂是通过物理作用或者化学作用对组织创面进行闭合的产品，可防止液体或者气体的渗漏。20世纪90年代，美国CryoLife公司经过长期研究，开发出一种新型医用软组织封合剂，即BioGlue。Bioglue是一种基于牛白蛋白溶液与戊二醛溶液的体内原位凝胶封合剂，利用牛血清白蛋白的氨基和戊二醛的醛基反应生成西弗碱从而产生交联，在国外已经广泛用于心血管和大血管外科渗漏部位机械性地封合。该封合剂已经获得美国、欧盟、加拿大和澳大利亚等国食品药品管理部门批准。Bioglue残留戊二醛会引起细胞毒性，甚至会引发神经组织变性。近几年，针对使用BioGlue后产生术后并发症的病例报告屡见不鲜，如Gabrijelcic报告了使用BioGlue后患者发生主动脉瓣功能不全的术后并发症[Gabrijelcic T, Blockage of a mechanical aortic valve leaflet with Bioglue: acase report. Heart Surg Forum, 2012, 15 (6):E310-312.]；Luk等则发现使用BioGlue后部分患者会出现假性动脉瘤[Luk A, David TE, Butanv J. Complications ofBioglue postsurgery for dissections and aortic valve replacement. J ClinPathol, 2012, 65(11):1008-1012]。目前可用的临床粘合剂，要么毒性太大，要么在血液中或动态条件下（例如心脏跳动）容易失去附着力。
此外，具有先天性心脏缺陷（如心脏有孔洞）的新生儿，当对他们进行治疗时，手术缝合需要花费太多的时间，且缝合针会破坏心脏组织，每次使用针线缝合都必须重新调整组织位置，这将对脆弱的心脏组织造成压力，无法快速而安全地保护心脏内的装置。具有良好导电性的心脏封合剂能进行生物电传导，可避免植入体内后发生严重的心率失常。目前国内尚没有心脏组织封合类的医疗产品。
因此开发一种安全、有效、导电的粘性医用水凝胶在临床上显得尤为迫切。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有良好的生物降解性、生物相容性和安全性的导电粘性水凝胶。
本发明选用一种接有吡咯和多巴胺的超支化聚合物单体（HPAE-Py），以氯化铁作为多功能试剂引发成胶，最终构建能够在凝胶态涂抹的导电的粘性水凝胶。加入明胶是为了增加生物材料的生物相容性，同时明胶也能够与铁离子产生配位络合物。
本发明还公开了一种导电粘性的水凝胶制备方法，其步骤如下：
（1）配置明胶（Geln）水溶液：将明胶溶解在PBS（pH值为7.4）中，溶解水浴温度为40℃，明胶水溶液终浓度为1~10 %（w/v）；
（2）配置接有吡咯和多巴胺的超支化聚合物单体（HPAE-Py）/Geln混合物的水溶液：将HPAE-Py聚合物单体加到上述明胶水溶液中，室温下混合均匀，得到HPAE-Py/Geln混合物的水溶液，混合物的水溶液中HPAE-Py聚合物单体终浓度为10~50 %（w/v）；
（3）配置凝胶前体溶液：向HPAE-Py/Geln混合物的水溶液中加入氯化铁溶液，迅速涡旋，得到凝胶前体溶液，加入的氯化铁溶液浓度为100~500mM，加入的氯化铁溶液的体积为HPAE-Py/Geln混合物的水溶液体积的10~100%；
（4）水凝胶的制备：将凝胶前体溶液吸入已拔除针头的注射器。在注射器头部快速安装上3D打印的刷子头，待注射器刷子中的凝胶前体溶液成胶后（成胶时间约10秒），便迅速以凝胶形式均匀推出。推出的水凝胶软而粘，可以容易的涂抹在被粘附基底上，并能够与许多基材牢固粘附。涂抹后凝胶进一步固化完全，并将涂抹的形状固定住。
上述制备方法中，明胶水溶液的终浓度为1~10 %（w/v），优选为2~5 %（w/v）。
上述制备方法中，氯化铁水溶液的浓度为100~500mM，优选为200mM。加入的氯化铁溶液的体积为HPAE-Py/Geln混合物的水溶液体积的10~100%，优选为20~40%。
上述制备方法中，凝胶前体溶液的成胶时间和凝胶性质是水凝胶可涂抹的基本保证。大约10秒的成胶时间既保证了凝胶前体溶液混合均匀充分，同时能够节省操作时间快速达到刚成胶的瞬态时间点。正因为成胶初期的凝胶具有软而粘、且可拉伸的性质，因此在此时能够顺利从注射器中推出，并迅速与基材表面牢固粘附。相对于成胶时间较长的凝胶前体溶液（如成胶时间大于1分钟），这种成胶时间约10秒的水凝胶能够防止凝胶前体溶液在材料表面的流动，这种水凝胶更能够适用于不平坦的各种表面。
在制备方法中，水凝胶从注射器刷子中推出后，达到了第二种固化状态，就是随着交联的完全，实现材料的完全固化，这时水凝胶外表面就不再具有粘性，并且固定住了刚刚涂抹后的形状。这种类似于“速干胶”的性质使得在生物体内的应用更为便捷和安全。
本发明提供的一种导电的粘性水凝胶的制备方法是超支化的聚合物单体HPAE-Py和明胶混合共同构建水溶液，在氯化铁的引发下，通过三价铁能够使得吡咯基团聚合成聚吡咯、三价铁能够与多巴胺和明胶形成络合物，三价铁能够使得多巴胺进一步发生自聚合，最终构建了同时具有导电性和粘附性的水凝胶。聚多巴胺组分具有与贻贝分泌的粘附蛋白类似的化学组分，从而赋予水凝胶广泛的粘附性以及细胞亲和性。聚吡咯在水凝胶中既充当导电成分，又扮演纳米增强剂的角色，因此在赋予水凝胶优良导电性的同时也提高了水凝胶的力学性能。超支化的聚合物单体HPAE-Py通过以下过程获得（合成流程如图1所示）：季戊四醇三丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA，分子量为700Da）和多巴胺为原料，在油浴的条件下，在三乙胺的催化作用下，利用季戊四醇三丙烯酸酯、PEGDA700中的双键和多巴胺中胺基上的活泼氢，得到第一步迈克尔加成的产物超支化的聚合物单体HPAE；将上述产物中，加入吡咯单体，控制吡咯过量，然后加入DMSO，混合均匀，在80℃下反应2小时，然后再用甲基叔丁基醚提纯三次，并且用锥形玻璃漏斗过滤去其中产生的TEA盐沉淀，得到超支化的聚合物单体HPAE-Py。
本发明的水凝胶在医学上可用于心血管、普外科、整形科、神经外科、眼科和骨科手术过程组织创面渗血和小静脉出血，促进创口愈合，防止组织粘连，封合缺损组织，促进慢性溃疡面的愈合，例如在神经外科（头颅、脊柱手术中）用于硬脊膜修补的封合，较少手术后脑脊液的渗漏；在心血管手术中用于血管重建处的封合；在胸外科肺切除手术中用于较少肺组织纤维缝合后气体的泄漏；在眼科用于晶体穿孔、眼睑手术、泪腺和结膜修复的封合；在外科手术中用于术后的防粘连；还可用于疝气补片的固定；以及肠吻合手术后吻合口的封合。
本发明的导电的粘性水凝胶可以采用以下方法检测。
凝胶时间检测：凝胶固化时间反应凝胶在原位成型的快慢，直接影响临床凝胶使用后下步手术的进行。采用试管倒置的方法检测凝胶时间。凝胶前体溶液，放于37℃恒温水浴锅中，使用秒表计时，溶液在离心管中流动至离心管倒置后不流动之间的时间为凝胶时间。
显微结构观察：利用场发射扫描电镜（FESEM，S4800，Hitachi公司）观察水凝胶的纤维结构，将冻干的凝胶通过导电胶固定在样品台上，并喷金45秒，水凝胶样品的微观形貌采用场发射扫描电子显微镜（FESEM）进行观察。
粘附性测试：采用搭接剪切方式在万能试验机（UTM，M350，Testometric有限公司）上进行测试，并根据最大载荷力除以相应样品的重叠面积进行计算。首先，对于组织基底的制样方法：将猪心肌肌肉切割成尺寸为5.0 cm × 1.5 cm的矩形，并控制厚度为大约2mm的片状，在洗去多余油脂并泡在PBS中。将成胶前体溶液涂在一片组织上，然后立即覆盖另一片组织于其上。测试时选用10 kgN的测力传感器，拉伸速率为2 mm/min。对于玻璃基底采用7.6 cm × 2.6 cm标准尺寸的载玻片和相似的的制样方式，同样使得玻璃片保持湿态进行粘附，以5 mm/min的拉伸速率进行测试。
电导率测定：使用四探针法测定，水凝胶样品制成厚度为0.5mm的圆片。
附图说明
图1 为超支化的聚合物单体HPAE-Py合成流程图。（1）为季戊四醇三丙烯酸酯，（2）为多巴胺，（3）为聚乙二醇二丙烯酸酯，（4）为超支化聚合物单体HPAE，（5）为吡咯，（6）为超支化的聚合物单体HPAE-Py。
图2 为HPAE-Py(50%)/Geln水凝胶扫描电镜照片。在水凝胶中观察到聚吡咯纳米小球的结构，尺寸大约为300-500nm，并且这些小球都是嵌在凝胶网络中，而非浮在凝胶架构的表面上，证明三价铁的引发不仅实现了非自由吡咯基团的聚合，原位聚合得到的聚吡咯纳米粒子还充当了交联位点的作用。
图3 为HPAE-Py(50%)/Geln水凝胶对于心肌组织粘附性测试图，水凝胶对心肌组织的湿态粘附强度约为22.2 kPa；
图4 为HPAE-Py(50%)/Geln水凝胶对于玻璃片粘附性测试图，水凝胶对玻璃片的湿态粘附强度约为90.8 kPa；
图5为HPAE-Py(50%)/Geln水凝胶从注射器刷子中推出的宏观照片。将成胶前体溶液混合充分并且迅速吸入已拔除针头的注射器。在注射器头部快速安装上3D打印的刷子头，待注射器刷子中的前体溶液刚一成胶，便迅速以凝胶形式均匀推出。
具体实施方法
下面结合具体实例进一步说明本发明的技术方案，以下结合实例进一步说明本发明，但这些实例并不用来限制本发明。
实施例1
将50mg明胶溶解在1mL 的PBS（pH值为7.4）中，溶解水浴温度为40℃，明胶水溶液终浓度为5 %（w/v）；将HPAE-Py聚合物单体加到上述明胶水溶液中，室温下混合均匀，得到HPAE-Py/Geln混合物的水溶液，混合物的水溶液中HPAE-Py聚合物单体终浓度为10 %（w/v）；向HPAE-Py/Geln混合物的水溶液中加入氯化铁溶液，迅速涡旋，得到凝胶前体溶液，加入的氯化铁溶液浓度为150mM，加入的氯化铁溶液的体积为HPAE-Py/Geln混合物的水溶液体积的20%；将凝胶前体溶液吸入已拔除针头的注射器。在注射器头部快速安装上3D打印的刷子头，待注射器刷子中的凝胶前体溶液成胶后，便迅速以凝胶形式均匀推出。HPAE-Py(10%)/Geln水凝胶的电导率为9.16±0.19×10-5S/cm。
实施例2
将100mg明胶溶解在1mL 的PBS（pH值为7.4）中，溶解水浴温度为40℃，明胶水溶液终浓度为10%（w/v）；将HPAE-Py聚合物单体加到上述明胶水溶液中，室温下混合均匀，得到HPAE-Py(30%)/Geln混合物的水溶液，混合物的水溶液中HPAE-Py聚合物单体终浓度为30%（w/v）；向HPAE-Py(30%)/Geln混合物的水溶液中加入氯化铁溶液，迅速涡旋，得到凝胶前体溶液，加入的氯化铁溶液浓度为200mM，加入的氯化铁溶液的体积为HPAE-Py(30%)/Geln混合物的水溶液体积的25%；将凝胶前体溶液吸入已拔除针头的注射器。在注射器头部快速安装上3D打印的刷子头，待注射器刷子中的凝胶前体溶液成胶后，便迅速以凝胶形式均匀推出。HPAE-Py(30%)/Geln水凝胶的电导率为2.03±0.22×10-4S/cm。
实施例3
将100 mg明胶溶解在1mL 的PBS（pH值为7.4）中，溶解水浴温度为40℃，明胶水溶液终浓度为10%（w/v）；将HPAE-Py聚合物单体加到上述明胶水溶液中，室温下混合均匀，得到HPAE-Py/Geln混合物的水溶液，混合物的水溶液中HPAE-Py聚合物单体终浓度为50%（w/v）；向HPAE-Py/Geln混合物的水溶液中加入氯化铁溶液，迅速涡旋，得到凝胶前体溶液，加入的氯化铁溶液浓度为200mM，加入的氯化铁溶液的体积为HPAE-Py/Geln混合物的水溶液体积的30%；将凝胶前体溶液吸入已拔除针头的注射器。在注射器头部快速安装上3D打印的刷子头，待注射器刷子中的凝胶前体溶液成胶后（成胶时间约10秒），便迅速以凝胶形式均匀推出。HPAE-Py(50%)/Geln水凝胶的电导率为6.51±0.12×10-4S/cm。
相对于HPAE-Py(10%)/Geln水凝胶，HPAE-Py(50%)/Geln水凝胶的电导率达到数量级的提升，说明吡咯成功聚合得到了导电聚合物，并且电导率符合体内生理电信号的数量级（~10-4 S/cm）。
以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种导电的粘性水凝胶，其特征在于：用三价铁离子使HPAE-Py聚合物单体末端的吡咯聚合，形成导电聚吡咯；还能使得多巴胺/明胶络合以及多巴胺的自聚合，使得凝胶具有湿态粘附性，同时实现水凝胶的导电性和粘附性。
2.根据权利要求1所述的导电的粘性水凝胶，其特征在于：使HPAE-Py聚合物单体末端的吡咯聚合，形成导电聚吡咯，原位形成的聚吡咯纳米粒子能够充当交联位点，使得水凝胶的网络结构和导电性能得以稳固。
3.根据权利要求1所述的导电的粘性水凝胶，其特征在于，成胶初期凝胶具有软而粘的特性，可以在基质表面进行涂抹，能够有效避免不利的液体泄漏。
4.一种制备导电的粘性水凝胶制备方法，其特征在于，按照下述步骤进行：
（1）配置明胶（Geln）水溶液：将明胶溶解在PBS（pH值为7.4）中，溶解水浴温度为40℃，明胶水溶液终浓度为1~10 %（w/v）；
（2）配置接有吡咯和多巴胺的超支化聚合物单体（HPAE-Py）/Geln混合物的水溶液：将HPAE-Py聚合物单体加到上述明胶水溶液中，室温下混合均匀，得到HPAE-Py/Geln混合物的水溶液，混合物的水溶液中HPAE-Py聚合物单体终浓度为10~50 %（w/v）；
（3）配置凝胶前体溶液：向HPAE-Py/Geln混合物的水溶液中加入氯化铁溶液，迅速涡旋，得到凝胶前体溶液，加入的氯化铁溶液浓度为100~500mM，加入的氯化铁溶液的体积为HPAE-Py/Geln混合物的水溶液体积的10~100%；
（4）水凝胶的制备：将凝胶前体溶液吸入已拔除针头的注射器。
5.在注射器头部快速安装上3D打印的刷子头，待注射器刷子中的凝胶前体溶液成胶后（成胶时间约10秒），便迅速以凝胶形式均匀推出。
6.推出的水凝胶软而粘，可以容易的涂抹在被粘附基底上，并能够与许多基材牢固粘附。
7.涂抹后凝胶进一步固化完全，并将涂抹的形状固定住。
8.根据权利要求4所述的一种制备导电的粘性水凝胶方法，其特征在于，所述步骤（3）中，少量三价铁试剂的应用，便能够同时实现凝胶的导电性和粘附性。
9.根据权利要求4所述的一种制备导电的粘性水凝胶方法，其特征在于，所述步骤（4）中，由于具有独特的凝胶化性质，使得凝胶不用再前体溶液状态时推出，避免了在不平坦的弧形表面涂抹时发生的液体泄漏现象。
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