CN107468685A - 用于治疗高血压及心衰的药物组合物及复合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗高血压及心衰的药物组合物及复合物，所述药物组合物和复合物的制备方法和用途，属于药物组合物领域。本发明的药物组合物包含：活性成分N，其包括选自下式(I)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐或它们的溶剂合物中的至少一种：和活性成分A，其包括选自下式(II)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐或它们的溶剂合物中的至少一种；
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗心衰及高血压的药物组合物及复合物、其制备方法和用途，属于药物组合物领域。
背景技术
心衰是一种可致衰弱且致命的疾病，它使心脏不能泵出足够的血液供应全身，由此引发呼吸困难、疲劳等一系列症状，显著影响患者的生活质量。仅在美国，就有超过500万心衰患者，且预计到2030年，其患者人数将增加约50％，达800万以上。并且，心衰还常常伴有高血压症。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone System或RAAS)是治疗射血分数降低型心衰(HFrEF)患者的有效靶点，该类患者的心肌不能有效收缩。尽管使用RAAS阻断剂，如ACEI、血管紧张素受体阻滞剂和β阻滞剂等，能提高这类患者生存率，但仍有50％的患者在确诊后5年内死亡。而且，对于射血分数正常型心衰(HFpEF)患者来说，目前尚无能降低其发病率和死亡率的疗法。据报道，全球每年抗心衰治疗的费用超过1000亿美元，其中60％～70％用于住院治疗。阻断RAAS，是治疗心衰的途径之一，而增强利钠肽系统(natriuretic peptide system或NPS)，也可获得抗心衰疗效，由此开发出同时靶向这两个系统的抗心衰治疗策略。
Novartis开发的Entresto是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂(ARNI)，其中缬沙坦(Valsartan)靶向作用于血管紧张素受体，同时，沙库比曲(Sacubitril)通过抑制脑啡肽酶而阻止利钠肽降解，从而改善心衰患者的心血管和肾功能。与临床广泛应用且可提高患者生存率的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)依那普利(Enalapril)相比，Entresto不仅能使患者的心血管疾病死亡率和首次住院率降低，还可减少患者症状恶化以及对额外治疗和急诊治疗的需求。然而，已有报道指出Entresto还存在一些副作用。例如，临床试验数据表明该药物容易导致高血钾症、肾功能损伤，并且在临床试验时给药剂量较大，且治疗组受试者低血压的发生率较高。为此，有必要进一步开发用药效果得到改善，例如活性和/或一种或多种副作用得到改善的抗心衰及抗高血压药物组合物。
发明内容
本发明提供一种药物组合物，包含：
活性成分N，其包括选自下式(I)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐或它们的溶剂合物中的至少一种：
和
活性成分A，其包括选自下式(II)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐或它们的溶剂合物中的至少一种；
其中，
R1、R2彼此独立地选自负电荷、氢或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R3、R4彼此独立地选自任选被一个或多个Rb取代的下列基团：环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R5选自任选被一个或多个Rc取代的下列基团：烷基、环烷基、杂环基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、-C(＝O)Rg；
Ra、Rb、Rc彼此独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、羰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、-NRdReRf、-C(＝O)Rg、-S(＝O)2Rg；
Rd、Re彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
Rf不存在或独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的下列基团，以使得基团-NRdReRf的N原子带正电：烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
Rg独立地选自氧负离子、羟基或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基；
R6独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
根据本发明示例性的实施方案，上述式(I)、(II)结构中的基团可以具有例如下列定义中的一种或多种：
R1、R2彼此独立地选自负电荷、氢或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基、环烷基、杂环基；
R3、R4彼此独立地选自任选被一个或多个Rb取代的下列基团：芳基、杂芳基；
R5选自任选被一个或多个Rc取代的下列基团：烷基、烷基氧基、-C(＝O)Rg；
Ra、Rb、Rc彼此独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、羰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、-NRdReRf、-C(＝O)Rg、-S(＝O)2Rg；
Rd、Re彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基、环烷基；
Rf不存在或独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的下列基团，以使得基团-NRdReRf的N原子带正电：烷基、环烷基；
Rg独立地选自氧负离子、羟基或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基；
R6独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的烷基。
根据本发明示例性的实施方案，上述式(I)、(II)结构中的基团还可以具有例如下列定义中的一种或多种：
R1、R2彼此独立地选自负电荷、氢或任选被一个或多个Ra取代的烷基；
R3、R4彼此独立地选自任选被一个或多个Rb取代的芳基；
R5选自任选被一个或多个Rc取代的烷基；
Ra、Rb、Rc彼此独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、-NRdReRf、-C(＝O)Rg；
Rd、Re彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的烷基；
Rf不存在或独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的烷基，以使得基团-NRdReRf的N原子带正电；
Rg独立地选自氧负离子、羟基或任选被一个或多个Ra取代的烷基氧基；
R6独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的烷基。
根据本发明示例性的实施方案，上述式(I)、(II)结构中的基团还可以具有例如下列定义中的一种或多种：
R1、R2彼此独立地选自负电荷、氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
R3、R4彼此独立地选自任选被一个或多个Rb取代的C6-14芳基；
R5选自任选被一个或多个Rc取代的C1-6烷基；
Ra、Rb、Rc彼此独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-NRdReRf、-C(＝O)Rg；
Rd、Re彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
Rf不存在或独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基，以使得基团-NRdReRf的N原子带正电；
Rg独立地选自氧负离子、羟基或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基氧基；
R6独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基。
根据本发明，所述药物组合物不包括沙库比曲与缬沙坦的组合物。
根据本发明的药物组合物，活性成分N可以包括选自例如下式(I’)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐或它们的溶剂合物中的至少一种：
其中R1、R2具有式(I)基团具有的上述定义。
优选地，
R1、R2彼此独立地选自负电荷、氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
Ra独立地选自-NRdReRf；
Rd、Re彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
Rf不存在或独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基，以使得基团-NRdReRf的N原子带正电。
作为实例，式(I’)中的基团可以具有如下含义：
R1、R2彼此独立地选自负电荷、H、C1-6烷基、-C1-6烷基-NRdReRf；
Rd、Re彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
Rf不存在。
作为实例，式(I’)中的基团可以具有如下含义：
R1、R2彼此独立地选自负电荷、氢、甲基、乙基、2-氨基乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(N,N-二乙基氨基)乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基、3-(N,N-二乙基氨基)丙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、3-(N-甲基-N-乙基氨基)丙基、4-(N,N-二乙基氨基)丁基、4-(N,N-二甲基氨基)丁基、4-(N-甲基-N-乙基氨基)丁基、5-(N,N-二乙基氨基)戊基、5-(N,N-二甲基氨基)戊基、5-(N-甲基-N-乙基氨基)戊基、6-(N,N-二乙基 氨基)己基、6-(N,N-二甲基氨基)己基、6-(N-甲基-N-乙基氨基)己基。
例如，式(I’)化合物可以选自下列示例性的具体化合物：
| 编号 | R1 | R2 |
| 1 | H | H |
| 2 | 乙基 | H |
| 3 | 2-氨基乙基 | H |
| 4 | 2-(乙基氨基)乙基 | H |
| 5 | 2-(N,N-二乙基氨基)乙基 | H |
| 6 | 2-(N,N-二甲基氨基)乙基 | H |
| 7 | 2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基 | H |
| 8 | 6-(N,N-二乙基氨基)己基 | H |
| 9 | 6-(N,N-二甲基氨基)己基 | H |
| 10 | 6-(N-甲基-N-乙基氨基)己基 | H |
| 11 | H | 乙基 |
| 12 | H | 2-氨基乙基 |
| 13 | H | 2-(乙基氨基)乙基 |
| 14 | H | 2-(N,N-二乙基氨基)乙基 |
| 15 | H | 2-(N,N-二甲基氨基)乙基 |
| 16 | H | 2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基 |
| 17 | H | 6-(N,N-二乙基氨基)己基 |
| 18 | H | 6-(N,N-二甲基氨基)己基 |
| 19 | H | 6-(N-甲基-N-乙基氨基)己基 |
根据本发明的药物组合物，活性成分A可以包括选自例如下式(II)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐或它们的溶剂合物中的至少一种：
其中，R6独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
Ra独立地选自-NRdReRf；
Rd、Re彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
Rf不存在或独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基，以使得基团-NRdReRf的N原子带正电。
作为实例，式(II)中的基团可以具有如下含义：
R6独立地选自氢、甲基、乙基、2-氨基乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(N,N-二乙基氨基)乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基、3-(N,N-二乙基氨基)丙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、3-(N-甲基-N-乙基氨基)丙基、4-(N,N-二乙基氨基)丁基、4-(N,N-二甲基氨基)丁基、4-(N-甲基-N-乙基氨基)丁基、5-(N,N-二乙基氨基)戊基、5-(N,N-二甲基氨基)戊基、5-(N-甲基-N-乙基氨基)戊基、6-(N,N-二乙基氨基)己基、6-(N,N-二甲基氨基)己基、6-(N-甲基-N-乙基氨基)己基。
本发明还提供一种上述的药物组合物的制备方法，包括将活性成分N和A混合。
本发明还提供一种药物复合物或其溶剂合物，包括：
(a)活性成分N，其包括选自下式(I)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐中的至少一种：
其中R1、R2、R3、R4、R5具有上文所述的定义；
(b)活性成分A，其包括选自下式(II)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐中的至少一种；
其中R6具有上文所述的定义；
和任选的
(c)药学上可接受的阳离子，条件是选择所述阳离子以使复合物呈电中性。
根据本发明的实施方案，所述药物复合物可以包括：
(a)活性成分N，其包括选自下式(I’)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐中的至少一种：
其中R1、R2具有上文所述的定义；
(b)活性成分A，其包括选自下式(II)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐中的至少一种；
其中R6具有上文所述的定义；
和任选存在的
(c)药学上可接受的阳离子y Mc+，其中y为1～5的整数，c独立地为1、2或3，条件 是选择y和c以使复合物呈电中性。
根据本发明，所述复合物可以是超分子络合物。优选地，所述复合物不包括[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。进一步地，所述复合物不包括[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Nap·qH2O，其中p为1、3，x为0、1、2、2.5或3。
根据本发明，任选存在的药学上可接受的阳离子Mc+的实例包括但不限于：碱金属阳离子(例如钠阳离子或钾阳离子)、碱土金属阳离子(例如钙阳离子或镁阳离子)、NH4 +，或有机碱性基团，例如下列碱性含氮基团形成的阳离子：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，所述碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：C1-6烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如芳基烷基氯化物、芳基烷基溴化物和芳基烷基碘化物等，具体可以为苄基氯化物、苄基溴化物、苯基乙基氯化物、苯基乙基溴化物。
药学上可接受的阳离子Mc+的实例还包括铵阳离子N(R’)4 +，其中：
每一个R’彼此独立地选自氢或任选被一个或多个R”取代的下列基团：烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R”独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、羰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基。
作为实例，每一个R’可以彼此独立地选自氢或C1-6烷基。
进一步地，Mc+的实例包括但不限于Na+、Ca2+、N(R’)4 +，其中每一个R’可以彼此独立地选自氢、甲基、乙基；
示例性地，本发明描述的复合物，例如超分子络合物，可以具有下式(III)所示的结构：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5具有上文式(I)中的定义；
R7选自负电荷或具有上文所述R6的定义；
Ra具有上文所述的定义；
Mc+具有上文所述的定义；
x为1或2，y为0～5的整数，c独立地为1、2或3，条件是选择x、y和c以使复合物呈电中性；
z为0～10的数。
示例性地，本发明复合物中的基团具有如下定义：
R1、R2、R7彼此独立地选自负离子、氢、甲基、乙基、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(C2H5)2、-CH2CH2N(CH3)C2H5、-(CH2)6-N(CH3)2、-(CH2)6-N(C2H5)2、-(CH2)6-N(CH3)C2H5、-CH2CH2NH(CH3)2 +、-CH2CH2NH(C2H5)2 +、-CH2CH2NH(CH3)C2H5 +、-(CH2)6-NH(CH3)2 +、-(CH2)6-NH(C2H5)2 +、-(CH2)6-NH(CH3)C2H5 +；
R3＝R4＝Ph；
R5＝Me；
x为1或2，y为0～5的整数，c独立地为1、2或3，条件是选择x、y和c以使复合物呈电中性；
z为0～10的数。
作为实例，R1、R2、R7中的1个或2个为选自下列的基团：-CH2CH2NH(CH3)2 +、-CH2CH2NH(C2H5)2 +、-CH2CH2NH(CH3)C2H5 +、-(CH2)6-NH(CH3)2 +、-(CH2)6-NH(C2H5)2 +、-(CH2)6-NH(CH3)C2H5 +；
R1、R2、R7中至少1个表示负离子；
R3＝R4＝Ph；
R5＝Me；
x为1或2，y为0～3的整数，c独立地为1、2或3，条件是选择x、y和c以使复合物呈电中性；
z为0～5的数。
根据本发明的实施方案，所述复合物可以选自以下结构中的一种：
其中，R11、R12彼此独立地选自氢、甲基、乙基；
R13不存在或选自氢、甲基、乙基，以使与它们连接的N原子带正电或不带电；
p可以为0、1、2、3、4或5；
Mc+、x、y、z具有上文所述的定义。
其中，R21、R22彼此独立地选自氢、甲基、乙基；
R23不存在或选自氢、甲基、乙基，以使与它们连接的N原子带正电或不带电；
q可以为0、1、2、3、4或5；
Mc+、x、y、z具有上文所述的定义。
其中，R31、R32彼此独立地选自氢、甲基、乙基；
R33不存在或选自氢、甲基、乙基，以使与它们连接的N原子带正电或不带电；
r可以为0、1、2、3、4或5；
Mc+、x、y、z具有上文所述的定义。
其中，R41、R42、R43、R44、R45、R46彼此独立地选自氢、甲基、乙基；
p、r彼此独立地选自0、1、2、3、4或5；
z具有上文所述的定义。
其中，R51、R52、R53、R54、R55、R56彼此独立地选自氢、甲基、乙基；
p、r彼此独立地选自0、1、2、3、4或5；
z具有上文所述的定义。
本发明还提供一种上述复合物的制备方法，包括以下步骤：
1)制备活性成分N和活性成分A的溶液；
2)任选地，制备碱性化合物的溶液；
3)如果存在步骤2)，将步骤1)和2)的溶液混合；
4)分离得到复合物。
作为实例，步骤1)和/或4)中使用的溶剂为水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、 乙酸异丙基酯、甲基-叔-丁基醚、乙腈、甲苯、DMF、NMF和二氯甲烷以及上述溶剂的混合物，所述混合物例如乙醇-水、甲醇-水、2-丙醇-水、乙腈-水、丙酮-水、2-丙醇-甲苯、乙酸乙酯-庚烷、乙酸异丙基酯-丙酮、甲基-叔-丁基醚-庚烷、甲基-叔-丁基醚-乙醇、乙醇-庚烷、丙酮-乙酸乙酯、丙酮-环己烷、甲苯-庚烷，更优选丙酮。也可以采用此类上述胺碱或盐形成试剂，例如N,N'-双苄基乙撑二胺、L-精氨酸、胆碱、乙二胺、L-赖氨酸或哌嗪。
作为实例，如果存在，步骤2)中的碱性化合物可以选自氢氧化钙、氢氧化锌、甲醇钙、乙醇钙、乙酸钙、碳酸氢钙、甲酸钙、氢氧化镁、乙酸镁、甲酸镁、碳酸氢镁、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、甲酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钾、乙醇钾、乙酸钾、甲酸钾、氢氧化铵、甲醇铵、乙醇铵和碳酸铵。
根据目标复合物的结构，碱性化合物的摩尔数可以为活性成分N或A摩尔数的至少1、2、3或4倍，优选以化学计量的量投料从而得到双重作用的复合物，特别是具有1、2、3、4个阳离子的络合物。
步骤2)中使用的溶剂可以是能够溶解碱性化合物的任何溶剂或溶剂混合物。优选的溶剂包括水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯、甲基-叔-丁基醚、乙腈、甲苯和二氯甲烷以及此类溶剂的混合物，更优选水。
在步骤3)中，将步骤1)和2)中得到的溶液混合。这可以通过下列步骤进行：将步骤1)中得到的溶液加至步骤2)中得到的溶液中，或将步骤2)中得到的溶液加至步骤1)中得到的溶液中。
如果不进行步骤2)，则将步骤1)的溶液混合。
作为选择，当溶液混合后，可形成本发明复合物(例如超分子络合物)的沉淀物。通常，于室温下通过将溶液搅拌适当的时间来促进该混合和沉淀，例如搅拌20分钟至6小时，优选30分钟至3小时，更优选2小时。加入双重作用的复合物的晶种是有益的。该方法有助于沉淀形成。
在步骤4)中，通常加入共溶剂。可用的共溶剂为复合形式的活性成分N和A在其中具有低溶解度的溶剂，以使得复合物析出沉淀。优选的共溶剂包括但不限于乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯和二氯甲烷以及此类溶剂的混合物，更优选乙酸异丙基酯。优选地，采用有助于沉淀的最小量溶剂。通过例如过滤收集固体，将其干燥得到双重作用的复合物，特别是本发明的络合物。干燥步骤可以在室温下进行或者在提高的温度下进行，例如30-60℃，优选30-40℃。可以采用减压以有助于除去溶剂，优选，干燥在常压下或减压下进行，例如10-30bar，如20bar。
作为选择，当溶液混合后，可形成复合物的溶液。通常于室温下通过将溶液搅拌适当的时间来进行该混合，例如搅拌20分钟至6小时，优选30分钟至3小时，更优选1小时。如果需要，可以提高温度以保证得到澄清的溶液。
通常，可以采用如下方法中的一种或多种将复合物从这样的溶液中分离：
i)将得到的溶液除去(例如蒸发)溶剂，所得残余物使用适宜的溶剂处理，干燥，得到复合物；或
ii)将复合物的不良溶剂加入溶液，以析出沉淀物。
本发明还提供给一种包含所述复合物的药物组合物，包含本发明的复合物，例如超分子络合物。
本发明的组合物(包括活性成分N和A组成的药物组合物，以及包含复合物的药物组合物)还可任选包含药学上可接受的辅料，例如载体、赋形剂。作为实例，所述辅料可以为选自下列中的一种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、粘合剂、着色剂。
还提供本发明的组合物(包括活性成分N和A组成的药物组合物，以及包含复合物的药物组合物)在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自高血压、急性心衰、慢性心衰、充血性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室 上型和心室型心律失常、房颤、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、心绞痛(不稳定或稳定型)、肾功能不全(糖尿病和非糖尿病性)、心衰、心绞痛、糖尿病、继发性醛甾酮过多症、原发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、认知障碍、青光眼和中风。
术语解释和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请保护的范围内。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被定义为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～10的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数。当该数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
本发明使用的“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“任选取代”为被任意取代基取代或未取代。
除非另有说明，术语“本发明化合物”包括本发明描述的式(I)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-3)、式(III-4)、式(III-5)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐、它们任意比例的混合物。
本发明单独使用或用作后缀或前缀的“烷基”意在包括具有1至20个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
本发明单独使用或用作后缀或前缀的“卤代烷基”或“烷基卤化物”意在包括具有至少一个卤素取代基且具有1-20个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10卤代烷基”表示具有0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个碳原子的卤代烷基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、1-氟乙基、3-氟丙基、2-氯丙基、3,4-二氟丁基等。
本发明单独使用或用作后缀或前缀的“烯基”意在包括具有2至20个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的包含烯基或烯烃的支链和直链脂族烃基。例如，“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基。
本发明单独使用或用作后缀或前缀的“炔基”意在包括具有2至20个碳原子(或若提供了碳原子的具体数目，则指该具体数目)的包含炔基或炔烃的支链和直链脂族烃基。例如乙炔基、丙炔基(例如l-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基和1-甲基戊-2-炔基。
本发明使用的术语“芳基”指由5至20个碳原子构成的芳族环结构。例如：包含5、6、7和8个碳原子的芳族环结构可以是单环芳族基团例如苯基；包含8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构可以是多环的例如萘基。芳环可在一个或多个环位置取代有上述那些取代基。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个相邻环所共有(所述环为“稠环”)，其中至少一个环是芳族的且其它环例如可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。多环的实例包括但不限于2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯和2,3-二氢-1-苯并呋喃。
本发明使用的术语“环烷基”意在包括具有指定数目碳原子的饱和环基。这些术语可包括 稠合或桥接的多环系统。环烷基在其环结构中具有3至40个碳原子。在一个实施方案中，环烷基在其环结构中具有3、4、5或6个碳原子。例如，“C3-6环烷基”表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基的基团。
本发明使用的“杂芳基”指具有至少一个环杂原子(例如硫、氧或氮)的杂芳族杂环。杂芳基包括单环系统和多环系统(例如具有2、3或4个稠环)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、咪唑并噻唑基、苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基等。在一些实施方案中，杂芳基具有3至40个碳原子且在其它实施方案中具有3至20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基包含3至14个、4至14个、3至7个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个、1至3个或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。
除非另有说明，本发明使用的术语“杂环基”指包含3至20个原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环，其中1、2、3、4或5个环原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，其可通过碳或氮来连接，其中-CH2-基团任选被-C(O)-代替；及其中除非另有相反说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化以形成N-氧化物或S-氧化物或环氮原子任选被季铵化；其中环中的-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；及环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。若所述杂环基为二环或三环，则至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件是至少一个环是非杂芳族的。若所述杂环基为单环，则其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、1H-吡啶-2-酮和2,5-二氧代咪唑烷基。
本发明使用的术语“保护基”指临时的取代基，其保护具有潜在反应性的官能团而使之不会发生不期望的化学转化。所述保护基的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚及醛和酮的相应缩醛和缩酮。
除式(I)和(II)结构中示出的手性碳之外，根据不同取代基的位置和性质，本发明的化合物还可以额外包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，仅有一个不对称中心时，产生外消旋混合物，含有多个不对称中心时，得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳族环。并且，取代基还可以顺式或反式异构的形式存在。
式(I)和(II)化合物还包括其各自所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如R-异构体或S-异构体，或者E-异构体或Z-异构体)的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法(例如色谱法，特别是例如手性色谱法)实现本发明的化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离。
另外，所述化合物还可以互变异构体的形式存在。本发明式(I)和(II)化合物包括式(I)和(II)化合物所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
所有这些异构体及它们的混合物都包括在本发明中。
本发明的式(I)和(II)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐以及复合物可以分别以溶剂合物如水合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物(例如水合物)的情况下，可能分别是半溶剂合物、一溶剂合物、倍半溶剂合物、二溶剂合物、三溶剂合物、四溶剂合物、五溶剂合物、半五溶剂合物等。本发明包括所有此类溶剂合物，特别是水合物。
根据本发明的药物组合物，如果合适，式(I)和(II)化合物分别可以以内盐形式存在。例如，当化合物结构中同时包含酸性基团(例如羧基)和碱性基团(例如氨基或胺基)时，该酸性基团和碱性基团可以形成内盐。本申请的保护范围包括说明书中描述的通式化合物及具体化合物形成的内盐。
除上述内盐外，本发明式(I)和(II)化合物的药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
并且，所述药学上可接受的盐还应当包括部分为内盐形式的化合物的药学上可接受的盐。
在本发明中，术语“超分子络合物”是指两种药物活性成分、阳离子及任何其它物质(例如溶剂，尤其是水)之间的相互作用，它们之间通过非共价分子间键而相互作用。这些相互作用导致超分子络合物中存在的成分相互结合，该结合使得该络合物不同于这些成分的物理混合物。
非共价分子间的键可以是本领域中已知的任何能够形成此类超分子络合物的相互作用，例如氢键、范德华力和π-π堆积。也可以存在离子键。优选存在离子键和另外的氢键从而在络合物中形成相互作用的网状结构。超分子络合物优选以固态存在，但也可以以液态存在。本发明优选的实施方案中，络合物为结晶体，在此情况下，优选为混合的结晶体或共结晶体。
通常，双重作用的复合物、特别是超分子络合物表现的性质(例如熔点、IR光谱等)不同于它们的物理混合物。
优选，双重作用的复合物、特别是超分子络合物，在两种药物活性成分和任何溶剂(如果存在的话，优选水)之间具有非共价键(尤其是氢键)的网状结构。并且更优选，双重作用的复合物、特别是超分子络合物，在两种药物活性成分和任何溶剂(如果存在的话，优选水)之间具有非共价键(尤其是离子键和氢键)的网状结构。阳离子优选与多个氧配基结合，从而在这些氧配基之间形成连接。氧配基来自两种药物活性成分的羰基和羧酸盐/酯基团，优选也来自任何溶剂，如果溶剂存在，优选水。
本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语也适用于可在靶细胞内诱导 特定响应(例如减少血小板粘附和/或者细胞迁移)的剂量。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
术语“前药”意在表示可以在生理条件下或者通过溶剂分解转化成本发明所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指可药用的生物活性化合物的前体。当给药至受试者时，前药可以是无活性的，但是例如通过水解在体内转化成活性化合物。前药化合物通常提供以下优点：在哺乳动物生物体中的溶解性、组织相容性或者延迟释放。术语“前药”也意在包括任何共价结合的载体，当将该前药给药哺乳动物受试者时，所述前药在体内释放活性化合物。本发明所述的活性化合物的前药可以如下制备：以下述方式修饰活性化合物中存在的官能团，所述方式使得修饰物在常规操作中或者在体内裂解成母体活性化合物。前药包括这样的化合物，其中羟基、氨基或者巯基与任何基团结合，当将活性化合物的前药给药哺乳动物受试者时，所述任何基团裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或者游离的巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或者胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。赋形剂种类的实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的药学上可接受的载体的实例为：糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉类，例如玉米淀粉、木薯淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，例如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸碱土金属盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油类，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和负离子表面活性剂；乙二醇聚合物；β-环糊精；脂肪醇类；和谷物水解固形物以及其它无毒的可相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、着色剂等在药物制剂中常用到的辅料。
具体实施方式
以下通过示例性的具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。但不应将这些实施例解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，实施例中使用的原料和试剂均为市售物质。
制备实施例
实施例1
化合物1：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-(2-氨基乙氧基)羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。
步骤(i)：
将(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸3.84g(10.01mmol)、二氯甲烷30mL、DCC 2.47g(12.02mol)和DMAP 0.60g(5.0mmol)、搅拌30min，加入N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺1.91g(10.01mmol)，将温度升至回流，保温反应4小时，液相检测反应完全，后处理将反应液抽滤，饱和食盐水洗二氯甲烷层，有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱干溶剂得到(II)无色油状物4.77g，收率85.7％。
步骤(ii)：
将化合物(II)4.77g(8.01mmol)、二氯甲烷50ml加入到反应瓶中搅拌，室温加入三氟乙酸1.6g(12.0mmol)，搅拌1小时HPLC检测反应完全，冰浴下控温-5℃用氢氧化钠水溶液调pH＝8～9，分出有机层，水层用二氯甲烷60ml萃取，合并有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸干溶剂，得油状物(III)3.42g收率88.2％。
步骤(iii)：
将化合物(III)3.42g(7.01mmol)、30ml二氯甲烷、丁二酸酐1.03g(7.01mmol)加入到反应瓶中搅拌，在0～5℃滴加二异丙基乙胺1.2mL(7.01mmol)，反应30分钟，HPLC检测反应完全，后处理反应液水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干溶剂得化合物(V)3.69g，收率95％。
步骤(iv)：
将化合物(V)3.69g(6.05mmol)、30mL乙醇、80％水合肼1.42ml(24.04mmol)反应瓶中搅拌，升高温度至50℃反应4小时，HPLC检测反应完全，滤除不溶性固体，蒸干溶剂，再用20mL二氯甲烷溶解，滤除不溶固体，蒸干得化合物(VI)2.07g，收率81.5％(纯度96.5％)。
步骤(v)：
将化合物(V)2.07g(4.03mol)、缬沙坦1.75g(4.03mol)、丙酮30mL，室温搅拌15分钟，混悬液变澄清，将氢氧化钠0.48g(12.09mmol)和水3mL混合液缓慢滴入反应液中，逐渐出现固体沉淀，继续搅拌两小时，氮气保护下抽滤反应液得到终产物白色固体(VII)3.4g，收率87％。1H-NMR(DMSO):δ0.68～0.71(CH2,m,2H)；0.73～0.76(CH2,m,2H)；0.97～0.99(2(CH3),m,6H)；1.03～1.05(CH3,t,3H)；1.18～1.20(CH3,d,3H)；1.43～1.47(CH2,m,1H)；1.73～1.75(CH2,m,1H)；2.08～2.09(CH,m,1H)；2.15～2.17(CH2,t,2H)；2.18～2.20(CH2,t,2H)；2.25～2.31(N-CH2,t,2H)；2.33～2.40(O＝C-CH2,m,2H)；2.41～2.43(CH,m,1H)；3.71～3.72(O-CH2,t,2H)；3.69～3.70(CH,m,1H)；3.91～3.94(CH,m,1H)；3.97～4.01(Ar-CH2-N,s,2H)；4.45～4.48(Ar-CH2,m,1H)；4.61～4.64(Ar-CH2,m,1H)；5.25～5.28(NH2,m,2H)；7.35(Ar,d,2H)；7.37(Ar,d,2H)；7.48(Ar,m,1H)；7.51(Ar,m,2H)；7.54(Ar,m,2H)；7.55(Ar,m,2H)；7.58(Ar,d,2H)；7.65(Ar,d,2H)；7.68(Ar,d,2H),8.25(O＝C-NH,d,H)。
实施例2
化合物2：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-[2-(乙基氨基)乙基氧基]羰基-1-丁基氨甲酰基) 丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物
步骤(i)：
将2-(乙氨基)乙醇1.0g(11.22mmol)、10mL乙腈、0.77g(5.61mmol)碳酸钾加入反应瓶中，升温至60℃，滴加溴化苄1.98g(11.22mmol)与乙腈10mL混合液滴加15min，继续反应30分钟，HPLC检测反应完全，后处理蒸干反应液，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，的到棕色油状物(II)1.47g，收率75.0％。
步骤(ii)：
将(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸3.14g(8.20mmol)、(II)1.47g(8.20mmol)和二氯甲烷30mL，搅拌升高温度至回流，滴入氯化亚砜0.66mL(9.10mmol)，反应1小时后处理，蒸干溶剂，得到化合物(III)3.52g，收率83.2％。
步骤(iii)：
将化合物(III)3.52g(6.82mmol)、20mL二氯甲烷、丁二酸酐0.68g(6.82mmol)加入到反应瓶中搅拌，滴入二异丙基乙胺2.38mL(13.64mmol)，室温反应30分钟，HPLC检测反应完全，后处理，将反应液水洗，用无水硫酸钠干燥，抽滤减压蒸干溶剂，通过硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-3:1)柱层析得化合物(IV)1.79g，收率48.2％。
步骤(iv)：
将化合物(IV)1.79g(3.28mmol)、四氢呋喃20mL、钯碳0.2g，加入到反应瓶中搅拌，通氢气室温反应5小时，HPLC检测反应完全,后处理滤除钯碳，蒸干反应液得到化合物(V)1.42g，收率95％。
步骤(v)：
将化合物(Ⅴ)1.42g(3.14mmol)、缬沙坦1.36g(3.14mmol)、丙酮20mL加入到反应瓶中，搅拌20分钟浑浊液变澄清，滴入氢氧化钠0.37g(9.42mmol)与水1mL的混合液，继续搅拌2小时，逐渐出现沉淀，氮气保护下抽滤反应液得到最终化合物(VI)2.68g，收率85.6％。
1H-NMR(DMSO):δ0.69～0.71(CH2,m,2H)；0.72～0.75(CH2,m,2H)；0.96～0.98(2(CH3),m,6H)；1.03～1.04(CH3,t,3H)；1.11～1.12(CH3,t,3H)；1.19～1.21(CH3,d,3H)；1.44～1.46(CH2,m,1H)；1.71～1.74(CH2,m,1H)；2.08～2.09(CH,m,1H)；2.15～2.17(CH2,t,2H)；2.18～2.20(CH2,t,2H)；2.22～2.24(NH-CH2,t,2H)；2.25～2.31(NH-CH2,t,2H)；2.33～2.40(O＝C-CH2,m,2H)；2.41～2.43(CH,m,1H)；3.91～3.93(O-CH2,t,2H)；3.65～3.67(CH,m,1H)；3.91～3.93(CH,m,1H)；3.98～4.01(Ar-CH2-N,s,2H)；4.43～4.45(Ar-CH2,m,1H)；4.60～4.62(Ar-CH2,m,1H)；5.23～5.26(NH,m,2H)；7.33(Ar,d,2H)；7.35(Ar,d,2H)；7.46(Ar,m,1H)；7.54(Ar,m,2H)；7.55(Ar,m,2H)；7.57(Ar,m,2H)；7.59(Ar,d,2H)；7.63(Ar,d,2H)；7.65(Ar,d,2H),8.31(O＝C-NH,d,H)。
实施例3
化合物3：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基-甲基-3-[2-(二乙基氨基)乙基氧基]羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物
步骤(i)：
将(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸1.57g(4.10mmol)、(I)0.48g(4.10mmol)和二氯甲烷30mL加入反应瓶中，搅拌升高温度至回流，滴入氯化亚砜0.33mL(4.55mmol)，反应1小时，HPLC检测反应完全，后处理蒸干溶剂，得到化合物(II)1.62g，收率87.2％。
步骤(ii)：
将化合物(II)1.62g(3.57mmol)、20mL二氯甲烷、丁二酸酐0.36g(3.57mmol)加入到反应瓶中搅拌，滴入二异丙基乙胺1.25mL(7.14mmol)，室温反应30分钟，HPLC检测反应完全，后处理，将反应液水洗，用无水硫酸钠干燥，抽滤减压蒸干溶剂得化合物(III)1.51g，收率87.9％。
步骤(iii)：
将化合物(III)1.51g(3.13mmol)、缬沙坦1.36g(3.13mmol)、丙酮40mL加入到反应瓶中，搅拌20分钟浑浊液变澄清，滴入氢氧化钠0.37g(9.39mmol)与水2mL的混合液，继续搅拌2小时，逐渐出现沉淀，氮气保护下抽滤反应液得到最终化合物(IV)2.59g，收率84.2％。
1H-NMR(DMSO):δ0.67～0.69(CH2,m,2H)；0.71～0.73(CH2,m,2H)；0.97～0.99(2(CH3),m,6H)；1.03～1.05(CH3,t,3H)；1.18～1.20(CH3,d,3H)；1.11～1.14(2(CH3),t,6H)；1.46～1.48(CH2,m,1H)；1.72～1.74(CH2,m,1H)；2.08～2.09(CH,m,1H)；2.14～2.16(CH2,t,2H)；2.18～2.19(CH2,t,2H)；2.27～2.29(2(N-CH2),t,4H)；2.31～2.36(N-CH2,m,2H)；2.37～2.39(O＝C-CH2,m,2H)；2.42～2.43(CH,m,1H)；3.91～3.95(O-CH2,t,2H)；3.69～3.71(CH,m,1H)；3.81～3.83(CH,m,1H)；3.97～4.01(Ar-CH2-N,s,2H)；4.40～4.43(Ar-CH2,m,1H)；4.60～4.61(Ar-CH2,m,1H)；7.28(Ar,d,2H)；7.31(Ar,d,2H)；7.41(Ar,m,1H)；7.49(Ar,m,2H)；7.51(Ar,m,2H)；7.53(Ar,m,2H)；7.61(Ar,d,2H)；7.63(Ar,d,2H)；7.69(Ar,d,2H)；8.25～8.27(O＝C-NH,d,H)。
实施例4
化合物4：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]-(R)-2”’,6”’-二氨基己酸一钙盐
步骤(i)：
将(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸0.95g(2.5mmol)、缬沙坦1.08g(2.5mmol)、丙酮20mL加入到反应瓶中，搅拌30分钟反应液变澄清，在加入D-赖氨酸0.36g(2.5mmol)，继续搅拌10分钟，后室温滴入氢氧化钠0.20g(5.00mmol)与水2mL的混合液，搅拌20分钟，加入氯化钙0.27g(2.5mmol)继续搅拌3小时，逐渐出现沉淀，氮气保护下抽滤反应液得到最终化合物(II)1.88g，收率75.5％。
1H-NMR(DMSO):δ0.65～0.68(CH2,m,2H)；0.69～0.71(CH2,m,2H)；0.97～0.99(2(CH3),m,6H)；1.03～1.05(CH3,t,3H)；1.18～1.20(CH3,d,3H)；1.23～1.25(CH2,m,2H)；1.43～1.45(CH2,m,1H)；1.49～1.54(CH,m,1H)；1.62～1.64(CH2,m,2H)；1.75～1.78(CH2,m,2H)；1.71～1.73(CH2,m,1H)；2.05～2.07(CH,m,1H)；2.16～2.18(CH2,t,2H)；2.21～2.25(CH2,t,2H)；2.35～2.37(O＝C-CH2,m,2H)；3.35～3.37(N-CH2,m,2H)；3.48～3.50(N-CH,m,1H)；3.67～3.70(CH,m,1H)；3.91～3.96(CH,m,1H)；4.06～4.08(Ar-CH2-N,m,2H)；4.13～4.15(Ar-CH2,s,1H)；4.17～4.19(Ar-CH2,s,1H)；4.95～4.99(NH2,m,2H)；5.11～5.13(NH2,d,2H)；7.32(Ar,d,2H)；7.41(Ar,d,2H)；7.48(Ar,m,1H)；7.52(Ar,m,2H)；7.58(Ar,m,2H)；7.63(Ar,m,2H)；7.67(Ar,d,2H)；7.81(Ar,d,2H)；7.85(Ar,d,2H)；8.35(O＝C-NH,d,H)，11.7～12.0(COOH,s,1H)。
实施例5
化合物5：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-[6-(二甲基氨基)己氧基]羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。
步骤(i)：
将(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸1.57g(4.10mmol)、(I)0.59g(4.10mmol)和二氯甲烷30mL加入反应瓶中，搅拌升高温度至回流，滴入氯化亚砜0.33mL(4.51mmol)，反应1小时，HPLC检测反应完全后处理，蒸干溶剂得到化合物(II)1.77g，收率89.7％。
步骤(ii)：
将化合物(II)1.77g(3.67mmol)、30mL二氯甲烷、丁二酸酐0.37g(3.67mmol)加入到反应瓶中搅拌，滴入二异丙基乙胺1.28mL(7.35mmol)，室温反应30分钟，HPLC检测反应完全，后处理，将反应液水洗，用无水硫酸钠干燥，抽滤减压蒸干溶剂得化合物(III)1.67g，收率89.7％。
步骤(iii)：
将化合物(III)1.67g(3.29mmol)、缬沙坦1.47g(3.29mmol)、丙酮20mL加入到反应瓶中，搅拌30分钟反应液变澄清，滴入氢氧化钠0.39g(9.87mmol)与水2mL的混合液，继续搅拌3小时，逐渐出现沉淀，氮气保护下抽滤反应液得到最终化合物(IV)1.17g，收率82.2％。
1H-NMR(DMSO):δ0.67～0.69(CH2,m,2H)；0.71～0.73(CH2,m,2H)；0.97～0.99(2(CH3),m,6H)；1.03～1.05(CH3,t,3H)；1.18～1.20(CH3,d,3H)；1.27～1.29(CH2,m,2H)；1.34～1.36(CH2,m,2H)；1.41～1.43(CH2,m,2H)；1.43～1.45(CH2,m,1H)；1.58～1.60(CH2,m,2H)；1.72～1.74(CH2,m,1H)；2.08～2.09(CH,m,1H)；2.16～2.18(CH2,t,2H)；2.18～2.19(CH2,t,2H)；2.23～2.25(2(N-CH3),t,6H)；2.31～2.33(N-CH2,t,2H)；2.37～2.39(O＝C-CH2,m,2H)；2.44～2.47(CH,m,1H)；3.89～3.91(O-CH2,t,2H)；3.65～3.69(CH,m,1H)；3.93～3.95(CH,m,1H)；3.99～4.01(Ar-CH2-N,s,2H)；4.42～4.43(Ar-CH2,m,1H)；4.60～4.62(Ar-CH2,m,1H)；7.28(Ar,d,2H)；7.31(Ar,d,2H)；7.41(Ar,m,1H)；7.49(Ar,m,2H)；7.51(Ar,m,2H)；7.53(Ar,m,2H)；7.61(Ar,d,2H)；7.63(Ar,d,2H)；7.69(Ar,d,2H)；8.30(O＝C-NH,d,H)。
实施例6
化合物6：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基-甲基-3-[2-(二甲基铵基)乙基氧基]羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]二三乙铵盐
步骤(i)：
将(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸1.57g(4.10mmol)、(I)0.36g(4.10mmol)和二氯甲烷30mL加入反应瓶中，搅拌升高温度至回流，滴入氯化亚砜0.33mL(4.51mmol)，反应1小时后处理，蒸干溶剂，得到化合物(II)1.28g，收率88.7％。
步骤(ii)：
将化合物(II)1.28g(3.61mmol)、30mL二氯甲烷、丁二酸酐0.36g(3.61mmol)加入到反应瓶中搅拌，滴入二异丙基乙胺1.26mL(7.22mmol)，室温反应30分钟，HPLC检测反应完全，后处理，将反应液水洗，用无水硫酸钠干燥，抽滤减压蒸干溶剂得化合物(III)1.43g，收率87.7％。
步骤(iii)：
将化合物(III)1.43g(3.16mmol)、缬沙坦1.32g(3.16mmol)、四氢呋喃20mL加入到反应瓶中，搅拌20分钟，加入三乙胺0.87mL(6.32mmol)继续搅拌5小时，氮气保护下抽滤反应液，固体用丙酮淋洗，干燥固体得到最终化合物(IV)2.18g，收率63.2％(纯度97.7％)。
1H-NMR(DMSO)δ0.68～0.71(CH2,m,2H)；0.73～0.75(CH2,m,2H)；0.98～1.03(2(CH3),m,6H)；1.17～1.19(CH3,t,3H)；1.35～1.36(CH3,d,3H)；1.46～1.49(2(3CH3),t,18H)；1.57～1.59(CH2,m,1H)；1.77～1.79(CH2,m,1H)；2.20～2.22(CH,m,1H)；2.25～2.28(CH2,t,2H)；2.31～2.32(O＝C-CH2,m,2H)2.35～2.37(CH2,t,2H)；2.47～2.49(CH,m,1H)；2.96(2(N-CH3),t,6H)；3.36～3.38(2(3N-CH2),q,12H)；3.45～3.47(N-CH2,t,2H)；3.65～3.67(CH,m,1H)；3.95～3.96(CH,m,1H)；3.97(O-CH2,t,2H)；3.96～4.01(Ar-CH2-N,s,2H)；4.32～4.36(Ar-CH2,m,H)；4.55～4.57(Ar-CH2,m,1H)；6.85(2(NH+),s,2H)；6.91(NH+,S,H)；7.08(Ar,d,2H)；7.17(Ar,d,2H)；7.19(Ar,m,2H)；7.25～7.29(Ar,m,2H)；7.40(Ar,m,2H)；7.43(Ar,m,2H)；7.47～7.49(Ar,d,2H)；7.61～7.63(Ar,d,2H)；7.69～7.71(Ar,d,2H),8.13～8.15(CONH,d,H)
实施例7
化合物7：(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-(4-(2-(二乙基铵基-1-基)乙氧基)-4-氧代丁酰胺基)-2-甲基戊酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]二三乙铵盐
步骤(i)：
将化合物(I)(制备同实施例2)1.46g(3.03mmol)、缬沙坦1.31g(3.03mmol)、四氢呋喃20mL加入到反应瓶中，搅拌20分钟，加入三乙胺0.84mL(6.06mmol)继续搅拌6小时，氮气保护下抽滤反应液，固体用丙酮淋洗，干燥得到最终化合物(II)2.15g，收率69.8％(纯度97.5％)。1H-NMR(DMSO)δ0.63～0.65(CH2,m,2H)；0.67～0.69(CH2,m,2H)；0.98～1.01((2CH3),m,6H)；1.15～1.17(CH3,t,3H)；1.37～1.39(CH3,d,3H)；1.42～1.44(2(CH3),t,6H)；1.46～1.48(2(3CH3),t,18H)；1.57～1.59(CH2,m,1H)；1.77～1.79(CH2,m,1H)；2.18～2.19(CH,m,1H)；2.21～2.23(CH2,t,2H)；2.25～2.26(O＝C-CH2,m,2H)2.32～2.33(CH2,t,2H)；2.46～2.49(CH,m,1H)；3.30～3.32(2(N-CH2),t,4H)；3.28(2(3N-CH2),q,12H)；3.45～3.47(N-CH2,t,2H)；3.63～3.65(CH,m,1H)；3.95～3.96(CH,m,1H)；3.97(O-CH2,t,2H)；3.98～4.01(Ar-CH2-N,s,2H)；4.32～4.39(Ar-CH2,m,H)；4.56～4.58(Ar-CH2,m,1H)；6.85(2(NH+),s,2H)；6.91(NH+,s,H)；7.08(Ar,d,2H)；7.17(Ar,d,2H)；7.19(Ar,m,2H)；7.25～7.29(Ar,m,2H)；7.40(Ar,m,2H)；7.43(Ar,m,2H)；7.47～7.49(Ar,d,2H)；7.61～7.63(Ar,d,2H)；7.69～7.71(Ar,d,2H),8.13～8.15(O＝C-NH,d,H)。
实施例8
化合物8：(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-(4-(2-(二甲基铵基-1-基)乙氧基)-4-氧代丁酰胺基)-2-甲基戊酸乙酯-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]一三乙铵盐
步骤(i)：
将(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸1.91g(5.0mmol)、乙醇20mL加入到反应瓶中，升高温度到60℃滴加氯化亚砜0.41mL(5.5mmol),维持温度继续反应1小时。HPLC检测反应完全。后处理减压浓缩反应液得到化合物(II)1.67g，收率96.5％。
步骤(ii)：
将化合物(II)1.67g(4.82mmol)、20mL二氯甲烷、丁二酸酐0.48g(4.82mmol)加入到反应瓶中搅拌，滴入二异丙基乙胺0.84mL(4.82mmol),室温反应30分钟，HPLC检测反应完全，后处理，将反应液水洗，用无水硫酸钠干燥，抽滤减压蒸干溶剂得化合物(III)1.75g，收率88.3％。
步骤(iii)：
将化合物(III)1.75g(4.25mmol)、二氯甲烷20mL、2-(二甲氨基)乙醇0.37g(4.25mmol)加入反应瓶中，升高温度至回流滴入氯化亚砜0.34mL(4.25mmol)搅拌，反应1小时后，HPLC检查反应完全，降温至室温加入5mL水，用氢氧化钠水溶液调pH＝9～10,用二氯甲烷30mL萃取,合并有基层无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂减压浓缩的化合物(IV)1.71g，收率83.7％。
步骤(iv)：
将化合物(IV)1.71g(3.55mmol)、缬沙坦1.54g(3.55mmol)、四氢呋喃20mL加入到反应瓶中，搅拌2小时，加入三乙胺0.49mL(3.55mmol)继续搅拌4小时，氮气保护下抽滤反应液，固体用丙酮淋洗，干燥固体得到最终化合物(Ⅴ)2.37g，收率65.8％(纯度96.2％)。
1H-NMR(DMSO)δ0.63～0.65(CH2,m,2H)；0.71～0.75(CH2,m,2H)；1.07～1.09(2(CH3),m,6H)；1.11～1.13(CH3,m,3H)；1.17～1.19(CH3,t,3H)；1.21～1.23(CH3,m,3H)；1.56～1.58(3(CH3),t,9H)；1.67～1.69(CH2,m,1H)；1.87～1.89(CH2,m,1H)；2.23～2.25(O＝C-CH2,m,2H)；2.28～2.29(CH,m,1H)；2.31～2.33(CH2,t,2H)；2.42～2.43(CH2,t,2H)；2.46～2.49(CH,m,1H)；3.08(2(N-CH3),t,6H)；3.18(3(N-CH2),q,6H)；3.39～3.41(N-CH2,t,2H)；3.63～3.65(CH,m,1H)；3.85～3.86(CH,m,1H)；3.83～3.85(O-CH2,q,2H)3.95(O-CH2,t,2H)；4.01～4.05(Ar-CH2-N,s,2H)；4.32～4.37(Ar-CH2,m,H)；4.46～4.48(Ar-CH2,m,1H)；6.85(NH+,s,H)；6.95(NH+,s,H)；7.04(Ar,d,2H)；7.11(Ar,d,2H)；7.17(Ar,m,2H)；7.25～7.27(Ar,m,2H)；7.35(Ar,m,2H)；7.45(Ar,m,2H)；7.48～7.50(Ar,d,2H)；7.63～7.65(Ar,d,2H)；7.71～7.75(Ar,d,2H),8.13～8.15(O＝C-NH,d,H)。
实施例9
化合物9：(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-(4-(2-(二乙基铵基-1-基)乙氧基)-4-氧代丁酰胺基)-2-甲基戊酸乙酯-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]一三乙铵盐
步骤(i)：
将化合物(I)(制备方法同实施例13)1.75g(4.25mmol)、二氯甲烷20mL、2-(二乙氨基)乙醇0.49g(4.25mmol)加入反应瓶中，升高温度至回流滴入氯化亚砜0.34mL(4.25mmol)搅拌，反应1小时后，HPLC检测反应完全，降温至室温加入5mL水，用氢氧化钠水溶液调pH＝9～10,用二氯甲烷30mL萃取,合并有基层无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂减压浓缩的化合物(II)1.79g，收率82.9％。
步骤(ii)：
将化合物(II)1.79g(3.52mmol)、缬沙坦1.53g(3.52mmol)、四氢呋喃20mL加入到反应瓶中，搅拌2小时，加入三乙胺0.49mL(3.52mmol)继续搅拌4小时，氮气保护下抽滤反应液，固体用丙酮淋洗，干燥固体得到最终化合物(III)2.36g，收率64.2％(纯度96.4％)。
1H-NMR(DMSO)δ0.63～0.65(CH2,m,2H)；0.77～0.79(CH2,m,2H)；1.05～1.07(2(CH3),m,6H)；1.11～1.13(CH3,m,3H)；1.17～1.19(CH3,t,3H)；1.20～1.21(2(CH3),t,6H)；1.23～1.25(CH3,d,3H)；1.27～1.29(3(CH3),t,9H)；1.67～1.69(CH2,m,1H)；1.87～1.89(CH2,m,1H)；2.12～2.13(CH,m,1H)；2.23～2.25(O＝C-CH2,m,2H)；2.31～2.33(CH2,t,2H)；2.42～2.43(CH2,t,2H)；2.46～2.49(CH,m,1H)；3.15(2(N-CH2),t,4H)；3.28(3N-CH2,q,6H)；3.29～3.31(N-CH2,t,2H)；3.63～3.65(CH,m,1H)；3.75～3.76(CH,m,1H)；3.92(O-CH2,t,2H)；3.95(O-CH2,t,2H)；4.02～4.05(Ar-CH2-N,s,2H)；4.42～4.47(Ar-CH2,m,H)；4.43～4.45(Ar-CH2,m,1H)；6.8(NH+,s,2H)；6.9(NH+,s,H)；7.03(Ar,d,2H)；7.13(Ar,d,2H)；7.15(Ar,m,2H)；7.26～7.28(Ar,m,2H)；7.37(Ar,m,2H)；7.45(Ar,m,2H)；7.48～7.50(Ar,d,2H)；7.63～7.65(Ar,d,2H)；7.71～7.75(Ar,d,2H),8.31～8.35(O＝C-NH,d,H)。
实施例10
化合物10：(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-(4-(2-(二甲基铵基-1-基)乙氧基)-4-氧代丁酰胺基)-2-甲基戊酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]二三乙铵盐
步骤(i)：
将(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸1.91g(5.0mmol)、20mL乙 腈、0.35g(2.5mmol)碳酸钾加入反应瓶中，加入溴化苄0.85g(5.0mmol)，升温至60℃，反应30分钟，HPLC检测反应完全，后处理蒸干反应液，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，的到无色油状物(II)2.09g，收率88.7％。
步骤(ii)：
将化合物(II)2.09g(4.43mmol)、二氯甲烷30ml加入到反应瓶中搅拌，室温加入三氟乙酸0.60g(5.32mmol)，室温搅拌1小时HPLC检测反应完全，冰浴下控温0℃用氢氧化钠水溶液调pH＝8～9，分出有机层，水层用二氯甲烷30ml萃取，合并有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸干溶剂，得油状物(III)1.47g，收率89.2％。
步骤(iii)：
将化合物(III)1.47g(3.95mmol)、20mL二氯甲烷、丁二酸酐0.395g(3.95mmol)加入到反应瓶中搅拌，滴入二异丙基乙胺0.69mL(3.95mmol)，室温反应30分钟，HPLC检测反应完全，后处理，将反应液水洗，用无水硫酸钠干燥，抽滤减压蒸干溶剂得化合物(IV)1.64g收率88.1％。
步骤(iv)：
将化合物(IV)1.64g(3.46mmol)、二氯甲烷20mL，搅拌升高温度至回流，滴入氯化亚砜0.28mL(3.81mmol)，反应1小时后处理，蒸干反应液，加入5mL水，调pH＝9～10，二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，蒸干溶剂得到化合物(Ⅴ)1.67g，收率88.7％。
步骤(v)：
将化合物(Ⅴ)1.67g(3.06mmol)、四氢呋喃20mL、钯碳0.15g，加入到反应瓶中搅拌，通氢气室温反应5小时，HPLC检测反应完全,后处理滤除钯碳，蒸干反应液得到化合物(VI)1.32g，收率95％。
步骤(vi)：
将化合物(VI)1.32g(2.91mmol)、缬沙坦1.26g(2.91mmol)、四氢呋喃20mL加入到反应瓶中，搅拌20分钟，加入三乙胺0.81mL(5.82mmol)继续搅拌4小时，氮气保护下抽滤反应液，固体用丙酮淋洗，干燥固体得到最终化合物(Ⅶ)1.93g，收率61.2％(纯度96.7％)。
δ0.63～0.65(CH2,m,2H)；0.67～0.69(CH2,m,2H)；0.87～0.91(2(CH3),m,6H)；1.15～1.17(CH3,t,3H)；1.38～1.39(CH3,d,3H)；1.56～1.58(2(3CH3),t,18H)；1.67～1.69(CH2,m,1H)；1.87～1.89(CH2,m,1H)；2.21～2.25(O＝C-CH2,m,2H)；2.28～2.29(CH,m,1H)；2.31～2.33(CH2,t,2H)；2.42～2.43(CH2,t,2H)；2.46～2.49(CH,m,1H)；3.16(2(N-CH3),t,6H)；3.28(2(3N-CH2),q,12H)；3.39～3.41(N-CH2,t,2H)；3.63～3.65(CH,m,1H)；3.85～3.86(CH,m,1H)；3.95(O-CH2,t,2H)；4.01～4.05(Ar-CH2-N,,s,2H)；4.32～4.37(Ar-CH2m,1H)；4.46～4.48(Ar-CH2,m,1H)；6.85(2(NH+,s,2H)；6.95(NH+,s,H)；7.04(Ar,d,2H)；7.11(Ar,d,2H)；7.17(Ar,m,2H)；7.25～7.27(Ar,m,2H)；7.35(Ar,m,2H)；7.45(Ar,m,2H)；7.48～7.50(Ar,d,2H)；7.63～7.65(Ar,d,2H)；7.71～7.75(Ar,d,2H),8.13～8.15(O＝C-NH,d,H)。
实施例11
化合物11：(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-(4-(2-(二乙基铵基-1-基)乙氧基)-4-氧代丁酰胺基)-2-甲基戊酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]二二乙铵盐
步骤(i)：
将化合物(I)(制备同实施例10)1.64g(3.47mmol)、二氯甲烷20mL和2-(二乙氨基)乙醇0.41g(3.47mmol)加入反应瓶中，搅拌加入氯化亚砜0.28mL(3.81mmol)，加入升高温度至回流，反应4小时后后处理，抽滤滤除不溶物，蒸干溶剂得到化合物(II)1.60g，收率80.7％。
步骤(ii)：
将化合物(II)1.60g(2.80mmol)、四氢呋喃20mL、钯碳0.16g，加入到反应瓶中搅拌，通氢气室温反应6小时，HPLC检测反应完全,后处理滤除钯碳，蒸干反应液得到化合物(III)1.28g，收率95％。
步骤(iii)：
将化合物(III)1.28g(2.66mmol)、缬沙坦1.15g(2.66mmol)、四氢呋喃20mL加入到反应瓶中，搅拌15分钟，加入三乙胺0.72mL(5.32mmol)继续搅拌4小时，氮气保护下抽滤反应液，固体用丙酮淋洗，干燥固体得到最终化合物(IV)1.88g，收率63.4％(纯度95.7％)。
1H-NMR(DMSO):δ0.63～0.65(CH2,m,2H)；0.77～0.79(CH2,m,2H)；0.97～1.01(2(CH3),m,6H)；1.15～1.17(CH3,t,3H)；1.37～1.39(CH3,d,3H)；1.52～1.54(2(CH3),t,6H)；1.56～1.58(2(3CH3),t,18H)；1.67～1.69(CH2,m,1H)；1.87～1.89(CH2,m,1H)；2.21～2.25(O＝C-CH2,m,2H)；2.28～2.29(CH,m,1H)；2.31～2.33(CH2,t,2H)；2.42～2.43(CH2,t,2H)；2.46～2.49(CH,m,1H)；2.86(2(CH2),t,4H)；3.18(2(3N-CH2),t,12H)；3.39～3.41(N-CH2,t,2H)；3.63～3.65(CH-N,m,1H)；3.85～3.86(CH,m,1H)；3.95(O-CH2,t,2H)；4.01～4.05(Ar-CH2,S,2H)；4.32～4.37(Ar-CH2,m,2H)；4.46～4.48(CH,m,1H)；6.85(2(NH+),s,2H)；6.95(NH+,s,H)；7.04(Ar,d,2H)；7.11(Ar,d,2H)；7.17(Ar,m,2H)；7.25～7.27(Ar,m,2H)；7.35(Ar,m,2H)；7.45(Ar,m,2H)；7.48～7.50(Ar,d,2H)；7.63～7.65(Ar,d,2H)；7.71～7.75(Ar,d,2H),8.13～8.15(CONH,d,H)。
实施例12
化合物12：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸二甲基铵基乙醇酯二二乙铵盐
步骤(i)：
将缬沙坦1.75g(4.25mmol)、二氯甲烷30mL、2-(二甲氨基)乙醇0.37g(4.25mmol)加入反应瓶中，升温至回流滴入氯化亚砜0.34mL(4.25mmol)，反应1小时，HPLC检测反应完全，后处理减压蒸干反应液，降温至室温加入5mL水，用氢氧化钠水溶液调pH＝9～10,用二氯甲烷30mL萃取,合并有机层无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂减压浓缩的化合物(II)2.00g，收率93.1％。
步骤(ii)：
将化合物(II)2.00g(3.95mmol)、(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸1.51g(3.95mmol)、四氢呋喃20mL加入到反应瓶中，搅拌2小时，加入三乙胺1.09mL(7.90mmol)继续搅拌4小时，氮气保护下抽滤反应液，固体用丙酮淋洗，干燥固体得到最终化合物(III)2.78g，收率64.5％(纯度95.8％)。
1H-NMR(DMSO)δ0.65～0.69(CH2,m,2H)；0.79～0.81(CH2,m,2H)；0.89～0.91(2CH3,m,6H)；1.13～1.15(CH3,t,3H)；1.28～1.29(CH3,d,3H)；1.36～1.38(2(3CH3),s,18H)；1.57～1.59(CH2,m,1H)；1.67～1.69(CH2,m,1H)；2.09～2.11(O＝C-CH2,m,2H)；2.18～2.19(CH,m,1H)；2.21～2.23(CH2,t,2H)；2.35～2.37(CH2,t,2H)；2.41～2.43(CH,m,1H)；3.11～3.13(2(N-CH3),t,6H)；3.21(2(3N-CH2),q,12H)；3.31～3.33(N-CH2,t,2H)；3.45～3.47(CH-N,m,1H)；3.65～3.66(CH,m,1H)；3.97(O-CH2,t,2H)；4.04～4.06(Ar-CH2,s,2H)；4.22～4.27(Ar-CH2,m,H)；4.36～4.38(Ar-CH2,m,1H)；7.15(2(NH+),s,2H)；7.17(NH+,s,H)；7.24(Ar,d,2H)；7.26(Ar,d,2H)；7.28(Ar,m,2H)；7.29～7.31(Ar,m,2H)；7.35(Ar,m,2H)；7.47(Ar,m,2H)；7.49～7.51(Ar,d,2H)；7.65～7.67(Ar,d,2H)；7.81～7.85(Ar,d,2H),8.33～8.35(CONH,d,H)。
实施例13
化合物13：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸二乙基铵基乙醇酯二二乙铵盐
步骤(i)：
将缬沙坦1.75g(4.25mmol)、二氯甲烷30mL、2-(二乙氨基)乙醇0.49g(4.25mmol)加入反应瓶中，升温至回流滴入氯化亚砜0.34mL(4.25mmol)，反应1小时，HPLC检测反应完全，后处理减压蒸干反应液，降温至室温加入5mL水，用氢氧化钠水溶液调pH＝9～10,用二氯甲烷30mL萃取,合并有机层无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂减压浓缩的化合物(II)2.10g，收率 92.5％。
步骤(ii)：
将化合物(II)2.1g(3.93mmol)、(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸1.50g(3.93mmol)、四氢呋喃20mL加入到反应瓶中，搅拌2小时，加入三乙胺1.09mL(7.86mmol)继续搅拌4小时，氮气保护下抽滤反应液，固体用丙酮淋洗，干燥固体得到最终化合物(III)2.7g，收率61.5％(纯度96.8％)。
1H-NMR(DMSO):δ0.67～0.69(CH2,m,2H)；0.79～0.81(CH2,m,2H)；0.95～1.01(2(CH3),m,6H)；1.13～1.15(CH3,t,3H)；1.36～1.38(CH3,d,3H)；1.44～1.46(2(CH3),t,6H)；1.47～1.48(2(3CH3),s,18H)；1.49～1.50(CH2,m,1H)；1.71～1.73(CH2,m,1H)；2.18～2.19(CH,m,1H)；2.21～2.23(CH2,t,2H)；2.23～2.25(O＝C-CH2,m,2H)；2.32～2.33(CH2,t,2H)；2.47～2.49(CH,m,1H)；2.56(2(N-CH2),t,4H)；3.28(2(3N-CH2),q,12H)；3.37～3.41(N-CH2,t,2H)；3.65～3.67(CH,m,1H)；3.95～3.96(CH,m,1H)；4.01(O-CH2,t,2H)；4.03～4.05(Ar-CH2,s,2H)；4.22～4.27(Ar-CH2,m,1H)；4.36～4.38(Ar-CH2,m,1H)；6.87(2(NH+),s,2H)；6.97(NH+,s,H)；7.06(Ar,d,2H)；7.13(Ar,d,2H)；7.16(Ar,m,2H)；7.27～7.29(Ar,m,2H)；7.36(Ar,m,2H)；7.44(Ar,m,2H)；7.47～7.50(Ar,d,2H)；7.63～7.65(Ar,d,2H)；7.73～7.75(Ar,d,2H),8.28～8.31(CONH,d,H)。
实施例14
化合物14：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]四铵盐
步骤(i)：
将(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸0.95g(2.5mmol)、缬沙坦1.08g(2.5mmol)、四氢呋喃20mL加入到反应瓶中，搅拌20分钟反应液变澄清，通入氨气，逐渐出现沉淀，氮气保护下抽滤反应液得到最终化合物(II)1.62g，收率73.2％。
1H-NMR(DMSO):δ0.64～0.66(CH2,m,2H)；0.73～0.76(CH2,m,2H)；0.90～0.91(2(CH3),m,6H)；1.13～1.15(CH3,t,3H)；1.31～1.33(CH3,d,3H)；1.55～1.57(CH2,m,1H)；1.76～1.78(CH2,m,1H)；2.12～2.14(CH,m,1H)；2.19～2.21(CH2,t,2H)；2.22～2.23(CH2,t,2H)；2.42～2.49(O＝C-CH,m,1H)；3.67～3.70(CH,m,1H)；3.91～3.99(CH,m,1H)；3.99～4.01(Ar-CH2-N,s,2H)；4.40～4.48(Ar-CH2,m,1H)；4.60～4.62(Ar-CH2,m,1H)；6.83(4(NH4 +),s,16H)；6.97(Ar,d,2H)；7.05(Ar,d,2H)；7.12(Ar,m,2H)；7.26～7.28(Ar,m,2H)；7.35(Ar,m,2H)；7.46(Ar,m,2H)；7.51～7.53(Ar,d,2H)；7.57～7.59(Ar,d,2H)；7.65～7.67(Ar,d,2H),8.29～8.32(O＝C-NH,d,H)。
实施例15
化合物15：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]四三甲基铵盐
操作
步骤(i)：
将(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸0.95g(2.5mmol)、缬沙坦1.08g(2.5mmol)、四氢呋喃20mL加入到反应瓶中，搅拌20分钟反应液变澄清，加入三甲胺0.59g(10.0mmol)，搅拌3小时逐渐出现沉淀，氮气保护下抽滤反应液得到最终化合物(II)1.85g，收率70.2％。
1H-NMR(DMSO)δ0.68～0.69(CH2,m,2H)；0.74～0.77(CH2,m,2H)；0.92～0.95(2CH3,m,6H)；1.15～1.17(CH3,t,3H)；1.33～1.35(CH3,d,3H)；1.57～1.59(CH2,m,1H)；1.77～1.79(CH2,m,1H)；2.14～2.16(CH,m,1H)；2.19～2.21(CH2,t,2H)；2.32～2.33(CH2,t,2H)；2.33～2.40(O＝C-CH2,m,2H)；2.44～2.47(CH,m,1H)；2.81(4(3N-CH3),s,36H)；3.68～3.72(CH,m,1H)；3.93～3.96(CH,m,1H)；3.99～4.01(Ar-CH2,s,2H)；4.34～4.42(Ar-CH2,m,1H)；4.61～4.62(CH,m,1H)；7.05(4(NH+),s,4H)7.11(Ar,d,2H)；7.13(Ar,d,2H)；7.15(Ar,m,2H)；7.28～7.30(Ar,m,2H)；7.37(Ar,m,2H)；7.48(Ar,m,2H)；7.51～7.53(Ar,d,2H)；7.57～7.59(Ar,d,2H)；7.65～7.67(Ar,d,2H),8.29～8.30(O＝C-NH,d,H)。
实施例16
化合物16：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基-甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]四三乙基铵盐
步骤(i)：
将(2R,4S)-5-(联苯基-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸0.95g(2.5mmol)、缬沙坦1.08g(2.5mmol)、四氢呋喃20mL加入到反应瓶中，搅拌20分钟反应液变澄清，加入三乙胺1.01g(10.0mmol)，搅拌5小时逐渐出现沉淀，氮气保护下抽滤反应液得到最终化合物(II)2.09g，收率68.7％。1H-NMR(DMSO)：δ0.63～0.65(CH2,m,2H)；0.71～0.73(CH2,m,2H)；
0.96～0.98(2(CH3),m,6H)；1.13～1.17(CH3,t,3H)；1.35～1.37(CH3,d,3H)；1.45～1.48(4(3CH3),t,36H)；1.57～1.59(CH2,m,1H)；1.77～1.79(CH2,m,1H)；2.14～2.16(CH,m,1H)；2.19～2.21(CH2,t,2H)；2.32～2.33(CH2,t,2H)；2.33～2.40(O＝C-CH2,m,2H)；2.44～2.47(CH,m,1H)；3.28(4(3N-CH2),q,24H)；3.65～3. 68(CH,m,1H)；3.95～3.96(CH,m,1H)；3.98～4.01(Ar-CH2,s,2H)；4.32～4.39(Ar-CH2,m,H)；4.56～4.58(Ar-CH2,m,1H)；6.85(4(NH4 +),s,4H)；7.13(Ar,d,2H)；7.15(Ar,d,2H)；7.17(Ar,m,2H)；7.28～7.30(Ar,m,2H)；7.42(Ar,m,2H)；7.46(Ar,m,2H)；7.53～7.55(Ar,d,2H)；7.61～7.63(Ar,d,2H)；7.65～7.67(Ar,d,2H),8.26～8.29(O＝C-NH,d,H)。
生物活性测试
在如下实验中测试化合物1-16的生物学活性。
在SD大鼠上评价化合物1-16的降低血压和对NEP抑制活性的作用。
●体内抗高血压作用
1-16的降低血压作用，参照Arco Y.等方法，(Design and synthesis of apotent andselective endothelin-1converting enzyme inhibitoe,CGS35066,Journalof cardiovascularpharmacology,2000；36(suppl.1):s36-39)用300±20g雄性大鼠，禁食12小时，将化合物1-16口服给药，服药10分钟后腹腔注射硫巴比妥(inactin,100mg/kg)麻醉，分离股动、静脉以备记录血压和给药。用氯异吲哚铵(3mg/kg,iv.)阻断自主神经活动的影响。动物灌胃给溶剂和药物1-16 1hr后,静脉注射ET-1(1nmol/kg)诱导血压升高，观测溶剂和不同受试药1-16低剂量(5-15mg/kg)和高剂量(20-35mg/kg)拮抗ET-1的升压作用。化合物1-16剂量依赖性地降低平均动脉压(MAP)，低、高剂量降低平均动脉压的最大值分别为20.2和58.1％，结果见表1。
●体内NEP的抑制作用
化合物1-16对NEP体内的抑制作用采用Orlowski M and Wilk S方法，(Purificationand specificity of a membrane bound metalloendoprotease frombovine pituitary.Biochemistry，1981；20:4942–4950)根据该方法，分别给大鼠灌胃溶剂和受试药1-16低剂量(5～15)和高剂量(20～35mg/kg)于1hr.和2hr.后活杀，取肾皮质匀浆备用，取匀浆液50ul加入pH7.4 50mM的Tris缓冲液和500uM的底物中，总反应体积250ul。37度孵温10分钟后再加入每毫升含250ug石榴红、10％吐温20、和1M醋酸钠，Ph4.2的混合液100ul,然后再孵温30分钟。在37度环境下用波长530nm分光光度计测定NEP的活性。以蛋白释放2萘胺/min/mg为NEP活性单位,结果见表2。
本发明其化合物1-16在测试中表现出显著的抗高血压和NEP抑制活性。
表1.1-16(op)拮抗ET-1诱导大鼠的升压作用(n＝6,Mean±SD)
*P<0.05,*＊P<0.01,*＊＊P<0.001与溶剂组比较。
表2.1-16(op)对大鼠肾皮质NEP的影响(n＝6,Mean±SD)
*P<0.05,*＊P<0.01,*＊＊P<0.001与溶剂组比较。
本发明其他化合物在测试中表现出相似的抗高血压和NEP抑制活性。
通过上面特定的实施方案说明了本发明，但很显然，在不背离本公开发明理念的情况下，可以采用多种变化、改变和变通方法。因此，所有的此类变化、改变和变通方法都包含在附加的技术方案的精神和范围内。本文所引用的所有的专利申请、专利以及其它出版物均以其全部内容引入作为参考。
Claims (9)
1.一种药物组合物，包含：
活性成分N，其包括选自下式(I)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐或它们的溶剂合物中的至少一种：
和
活性成分A，其包括选自下式(II)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐或它们的溶剂合物中的至少一种；
其中，
R1、R2彼此独立地选自负电荷、氢或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R3、R4彼此独立地选自任选被一个或多个Rb取代的下列基团：环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R5选自任选被一个或多个Rc取代的下列基团：烷基、环烷基、杂环基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、-C(＝O)Rg；
Ra、Rb、Rc彼此独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、羰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、-NRdReRf、-C(＝O)Rg、-S(＝O)2Rg；
Rd、Re彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
Rf不存在或独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的下列基团，以使得基团-NRdReRf的N原子带正电：烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
Rg独立地选自氧负离子、羟基或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基；
R6独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
优选的，上述式(I)、(II)结构中的基团可以具有例如下列定义中的一种或多种：
R1、R2彼此独立地选自负电荷、氢或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基、环烷基、杂环基；
R3、R4彼此独立地选自任选被一个或多个Rb取代的下列基团：芳基、杂芳基；
R5选自任选被一个或多个Rc取代的下列基团：烷基、烷基氧基、-C(＝O)Rg；
Ra、Rb、Rc彼此独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、羰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、-NRdReRf、-C(＝O)Rg、-S(＝O)2Rg；
Rd、Re彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基、环烷基；
Rf不存在或独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的下列基团，以使得基团-NRdReRf的N原子带正电：烷基、环烷基；
Rg独立地选自氧负离子、羟基或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基；
R6独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的烷基；
更优选的，上述式(I)、(II)结构中的基团还可以具有例如下列定义中的一种或多种：
R1、R2彼此独立地选自负电荷、氢或任选被一个或多个Ra取代的烷基；
R3、R4彼此独立地选自任选被一个或多个Rb取代的芳基；
R5选自任选被一个或多个Rc取代的烷基；
Ra、Rb、Rc彼此独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、-NRdReRf、-C(＝O)Rg；
Rd、Re彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的烷基；
Rf不存在或独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的烷基，以使得基团-NRdReRf的N原子带正电；
Rg独立地选自氧负离子、羟基或任选被一个或多个Ra取代的烷基氧基；
R6独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的烷基；
更优选的，上述式(I)、(II)结构中的基团还可以具有例如下列定义中的一种或多种：
R1、R2彼此独立地选自负电荷、氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
R3、R4彼此独立地选自任选被一个或多个Rb取代的C6-14芳基；
R5选自任选被一个或多个Rc取代的C1-6烷基；
Ra、Rb、Rc彼此独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-NRdReRf、-C(＝O)Rg；
Rd、Re彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
Rf不存在或独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基，以使得基团-NRdReRf的N原子带正电；
Rg独立地选自氧负离子、羟基或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基氧基；
R6独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
所述药物组合物不包括沙库比曲与缬沙坦的组合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，活性成分N可以包括选自例如下式(I’)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐或它们的溶剂合物中的至少一种：
其中R1、R2具有式(I)基团具有的如权利要求1所述定义；
优选的，R1、R2彼此独立地选自负电荷、氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
Ra独立地选自-NRdReRf；
Rd、Re彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
Rf不存在或独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基，以使得基团-NRdReRf的N原子带正电；
优选的，式(I’)中的基团可以具有如下含义：
R1、R2彼此独立地选自负电荷、H、C1-6烷基、-C1-6烷基-NRdReRf；
Rd、Re彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
Rf不存在；
优选的，式(I’)中的基团可以具有如下含义：
R1、R2彼此独立地选自负电荷、氢、甲基、乙基、2-氨基乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(N,N-二乙基氨基)乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基、3-(N,N-二乙基氨基)丙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、3-(N-甲基-N-乙基氨基)丙基、4-(N,N-二乙基氨基)丁基、4-(N,N-二甲基氨基)丁基、4-(N-甲基-N-乙基氨基)丁基、5-(N,N-二乙基氨基)戊基、5-(N,N-二甲基氨基)戊基、5-(N-甲基-N-乙基氨基)戊基、6-(N,N-二乙基氨基)己基、6-(N,N-二甲基氨基)己基、6-(N-甲基-N-乙基氨基)己基；
优选的，式(I’)化合物可以选自下列示例性的具体化合物：
3.根据权利要求1所述的药物组合物，活性成分A可以包括选自例如下式(II)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐或它们的溶剂合物中的至少一种：
其中，R6独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
Ra独立地选自-NRdReRf；
Rd、Re彼此独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基；
Rf不存在或独立地选自氢或任选被一个或多个Ra取代的C1-6烷基，以使得基团-NRdReRf的N原子带正电；
优选的，式(II)中的基团可以具有如下含义：
R6独立地选自氢、甲基、乙基、2-氨基乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(N,N-二乙基氨基)乙基、2-(N,N-二甲基氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基、3-(N,N-二乙基氨基)丙基、3-(N,N-二甲基氨基)丙基、3-(N-甲基-N-乙基氨基)丙基、4-(N,N-二乙基氨基)丁基、4-(N,N-二甲基氨基)丁基、4-(N-甲基-N-乙基氨基)丁基、5-(N,N-二乙基氨基)戊基、5-(N,N-二甲基氨基)戊基、5-(N-甲基-N-乙基氨基)戊基、6-(N,N-二乙基氨基)己基、6-(N,N-二甲基氨基)己基、6-(N-甲基-N-乙基氨基)己基。
4.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，包括将活性成分N和A混合。
5.一种药物复合物，例如超分子络合物，包括：
(a)活性成分N，其包括选自下式(I)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐中的至少一种：
其中R1、R2、R3、R4、R5具有如权利要求1-2之一所述的定义；
(b)活性成分A，其包括选自下式(II)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐中的至少一种；
其中R6具有如权利要求3所述的定义；
和任选的
(c)药学上可接受的阳离子，条件是选择所述阳离子以使复合物呈电中性；
优选的，(a)活性成分N，其包括选自下式(I’)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐中的至少一种：
其中R1、R2具有如权利要求1-2之一所述的定义；
(b)活性成分A，其包括选自下式(II)化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐中的至少一种；
其中R6具有如权利要求3所述的定义；
和任选存在的
(c)药学上可接受的阳离子y Mc+，其中y为1～5的整数，c独立地为1、2或3，条件是选择y和c以使复合物呈电中性；
所述复合物不包括：
[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物；
3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]Nap·qH2O，其中p为1、3，x为0、1、2、2.5或3；
优选的，任选存在的药学上可接受的阳离子Mc+的实例包括但不限于：碱金属阳离子(例如钠阳离子或钾阳离子)、碱土金属阳离子(例如钙阳离子或镁阳离子)、NH4 +，或有机碱性基团，例如下列碱性含氮基团形成的阳离子：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇；
所述碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：C1-6烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如芳基烷基氯化物、芳基烷基溴化物和芳基烷基碘化物等，具体可以为苄基氯化物、苄基溴化物、苯基乙基氯化物、苯基乙基溴化物；
药学上可接受的阳离子Mc+的实例还包括铵阳离子N(R’)4 +，其中：
每一个R’彼此独立地选自氢或任选被一个或多个R”取代的下列基团：烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
R”独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、羰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基；
优选的，每一个R’可以彼此独立地选自氢或C1-6烷基；
优选的，Mc+的实例包括但不限于Na+、Ca2+、N(R’)4 +，其中每一个R’可以彼此独立地选自氢、甲基、乙基。
6.一种药物复合物，例如超分子络合物，可以具有下式(III)所示的结构：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5具有如权利要求1-2任一式(I)中的定义；
R7选自负电荷或具有如权利要求1-2所述R6的定义；
Ra具有如权利要求1-3任一所述的定义；
Mc+具有如权利要求4所述的定义；
x为1或2，y为0～5的整数，c独立地为1、2或3，条件是选择x和y以使复合物呈电中性；z为0～10的数；
优选的，基团具有如下定义：
R1、R2、R7彼此独立地选自负离子、氢、甲基、乙基、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(C2H5)2、-CH2CH2N(CH3)C2H5、-(CH2)6-N(CH3)2、-(CH2)6-N(C2H5)2、-(CH2)6-N(CH3)C2H5、-CH2CH2NH(CH3)2 +、-CH2CH2NH(C2H5)2 +、-CH2CH2NH(CH3)C2H5 +、-(CH2)6-NH(CH3)2 +、-(CH2)6-NH(C2H5)2 +、-(CH2)6-NH(CH3)C2H5 +；
R3＝R4＝Ph；
R5＝Me；
x为1或2，y为0～5的整数，c独立地为1、2或3，条件是选择x、y和c以使复合物呈电中性；
z为0～10的数；
优选的，R1、R2、R7中的1个或2个为选自下列的基团：-CH2CH2NH(CH3)2 +、-CH2CH2NH(C2H5)2 +、-CH2CH2NH(CH3)C2H5 +、-(CH2)6-NH(CH3)2 +、-(CH2)6-NH(C2H5)2 +、-(CH2)6-NH(CH3)C2H5 +；
R1、R2、R7中至少1个表示负离子；
R3＝R4＝Ph；
R5＝Me；
x为1或2，y为0～3的整数，c独立地为1、2或3，条件是选择x、y和c以使复合物呈电中性；
z为0～5的数；
或者，
选自以下结构中的一种：
其中，R11、R12彼此独立地选自氢、甲基、乙基；
R13不存在或选自氢、甲基、乙基，以使与它们连接的N原子带正电或不带电；
p可以为0、1、2、3、4或5；
Mc+、x、y、z具有前述权利要求所述的定义；
其中，R21、R22彼此独立地选自氢、甲基、乙基；
R23不存在或选自氢、甲基、乙基，以使与它们连接的N原子带正电或不带电；
q可以为0、1、2、3、4或5；
Mc+、x、y、z具有前述权利要求所述的定义；
其中，R31、R32彼此独立地选自氢、甲基、乙基；
R33不存在或选自氢、甲基、乙基，以使与它们连接的N原子带正电或不带电；
r可以为0、1、2、3、4或5；
Mc+、x、y、z具有前述权利要求所述的定义；
其中，R41、R42、R43、R44、R45、R46彼此独立地选自氢、甲基、乙基；
p、r彼此独立地选自0、1、2、3、4或5；
z具有前述权利要求所述的定义；
其中，R51、R52、R53、R54、R55、R56彼此独立地选自氢、甲基、乙基；
p、r彼此独立地选自0、1、2、3、4或5；
z具有前述权利要求所述的定义。
7.一种药物复合物，例如超分子络合物的制备方法，包括以下步骤：
1)制备活性成分N和活性成分A的溶液；
2)任选地，制备碱性化合物的溶液；
3)如果存在步骤2)，将步骤1)和2)的溶液混合；
4)分离得到复合物；
优选的，步骤1)和/或4)中使用的溶剂为水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯、甲基-叔-丁基醚、乙腈、甲苯、DMF、NMF和二氯甲烷以及上述溶剂的混合物，所述混合物例如乙醇-水、甲醇-水、2-丙醇-水、乙腈-水、丙酮-水、2-丙醇-甲苯、乙酸乙酯-庚烷、乙酸异丙基酯-丙酮、甲基-叔-丁基醚-庚烷、甲基-叔-丁基醚-乙醇、乙醇-庚烷、丙酮-乙酸乙酯、丙酮-环己烷、甲苯-庚烷，更优选丙酮；或者采用此类上述胺碱或盐形成试剂，例如N,N'-双苄基乙撑二胺、L-精氨酸、胆碱、乙二胺、L-赖氨酸或哌嗪；
优选的，如果存在，步骤2)中的碱性化合物可以选自氢氧化钙、氢氧化锌、甲醇钙、乙醇钙、乙酸钙、碳酸氢钙、甲酸钙、氢氧化镁、乙酸镁、甲酸镁、碳酸氢镁、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、甲酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钾、乙醇钾、乙酸钾、甲酸钾、氢氧化铵、甲醇铵、乙醇铵和碳酸铵；
根据目标复合物的结构，碱性化合物的摩尔数可以为活性成分N或A摩尔数的至少1倍，优选为2、3或4倍，优选以化学计量的量投料从而得到双重作用的复合物，特别是具有1、2、3、4个阳离子的络合物；
步骤2)中使用的溶剂可以是能够溶解碱性化合物的任何溶剂或溶剂混合物；优选的溶剂包括水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯、甲基-叔-丁基醚、乙腈、甲苯和二氯甲烷以及此类溶剂的混合物，更优选水；
在步骤3)中，将步骤1)和2)中得到的溶液混合；优选的通过下列步骤进行：将步骤1)中得到的溶液加至步骤2)中得到的溶液中，或将步骤2)中得到的溶液加至步骤1)中得到的溶液中；
如果不进行步骤2)，则将步骤1)的溶液混合；
任选的，当溶液混合后，可形成本发明复合物(例如超分子络合物)的沉淀物；
优选的，于室温下通过将溶液搅拌适当的时间来促进该混合和沉淀，例如搅拌20分钟至6小时，优选30分钟至3小时，更优选2小时；
在步骤4)中，通常加入共溶剂；优选的共溶剂为复合形式的活性成分N和A在其中具有低溶解度的溶剂，以使得复合物析出沉淀；优选的共溶剂包括但不限于乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯和二氯甲烷以及此类溶剂的混合物，更优选乙酸异丙基酯；优选地，采用有助于沉淀的最小量溶剂；通过例如过滤收集固体，将其干燥得到双重作用的复合物，特别是本发明的络合物；干燥步骤可以在室温下进行或者在提高的温度下进行，例如30-60℃，优选30-40℃；优选的采用减压以有助于除去溶剂，优选，干燥在常压下或减压下进行，例如10-30bar，如20bar；
任选的，当溶液混合后，可形成复合物的溶液；优选的，于室温下通过将溶液搅拌适当的时间来进行该混合，例如搅拌20分钟至6小时，优选30分钟至3小时，更优选1小时；任选的，如果需要，可以提高温度以保证得到澄清的溶液；
优选的，可以采用如下方法中的一种或多种将复合物从这样的溶液中分离：
i)将得到的溶液除去(例如蒸发)溶剂，所得残余物使用适宜的溶剂处理，干燥，得到复合物；或
ii)将复合物的不良溶剂加入溶液，以析出沉淀物。
8.一种包含所述复合物的药物组合物，包含如前述权利要求任一的复合物，例如超分子络合物；优选的，包括活性成分N和A组成的药物组合物，以及包含复合物的药物组合物，还可任选包含药学上可接受的辅料，例如载体、赋形剂；优选的，所述辅料可以为选自下列中的一种或多种：崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂或填充剂、粘合剂、着色剂。
9.一种前述权利要求任一药物组合物(包括活性成分N和A组成的药物组合物，以及包含复合物的药物组合物)在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自高血压、急性心衰、慢性心衰、充血性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房颤、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遗症、动脉硬化症、心绞痛(不稳定或稳定型)、肾功能不全(糖尿病和非糖尿病性)、心衰、心绞痛、糖尿病、继发性醛甾酮过多症、原发性和继发性肺高血压、糖尿病性肾病、血管球性肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管高血压、糖尿病性视网膜病、偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、认知障碍、青光眼和中风。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101475565A (zh) * | 2009-01-23 | 2009-07-08 | 王建民 | 抗高血压化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
| WO2015154673A1 (en) * | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Zhaoyin Wang | Novel prodrugs and combinations for treatment of hypertension and cardiovascular diseases |
| CN105461647A (zh) * | 2014-09-28 | 2016-04-06 | 四川海思科制药有限公司 | 缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物的固态形式及其制备方法和用途 |
-
2016
- 2016-06-08 CN CN201610405695.0A patent/CN107468685B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101475565A (zh) * | 2009-01-23 | 2009-07-08 | 王建民 | 抗高血压化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
| WO2015154673A1 (en) * | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Zhaoyin Wang | Novel prodrugs and combinations for treatment of hypertension and cardiovascular diseases |
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