CN107456483A - 一种用于咳喘及慢性支气管炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药领域,具体涉及一种用于咳喘及慢性支气管炎的药物组合物及其制备方法,该组合物包括:小叶榕提取物A与小叶榕提取物B、马来酸氯苯那敏,其中小叶榕提取物A占10‑30重量份,小叶榕提取物B占10‑15重量份,马来酸氯苯那敏0.010‑0.020重量份;制备该组合物的方法是(1)制备小叶榕提取物A干粉:(2)制备小叶榕提取物B干粉:(3)取步骤(1)所得小叶榕提取物A干粉10‑30重量份、步骤(2)小叶榕提取物B干粉10‑15重量份、马来酸氯苯那敏0.010‑0.020重量份混匀,得用于咳喘及慢性支气管炎的药物组合物,提取物形式入药,活性部位较为完整,有效成分明确,有效组分比例科学,物质基础清楚。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域,具体涉及一种用于咳喘及慢性支气管炎的药物组合物及其制备方法。
背景技术
小叶榕是桑属科植物榕树(Ficusmicrocarpa Linn.F)的叶子。小叶榕为民间常用中药,其味淡、性凉、具有清热发表、消肿解痛、去湿解痛的功效。用于治疗哮喘和慢性支气管炎,在治疗心血管疾病、抗炎、抑菌等方面也有显著效果。其中主要含黄酮、三萜类和甾体化合物等化学成分、黄酮类成分以牡荆苷、异牡荆苷主。小叶榕干浸膏为市售药品咳特灵胶囊的主要成分,其主要作用为镇咳,祛痰,平喘,消炎。用于咳喘及慢性支气管炎咳嗽。2015版中国药典咳特灵胶囊项下首次将小叶榕浸膏质量控制指标定为牡荆苷与异牡荆苷之和。
目前对小叶榕提取的方法主要为传统冷浸提取法如浸渍法、渗漉法及热提取如回流提取法等,传统冷浸提取法虽然对小叶榕中热敏性成分起到了保护作用但提取效率比较低,而热提取虽然提取效率较高但是对热敏性成分没有响应的保护导致提取后主要成分发生变化。本发明正是基于此点,对小叶榕药材的主要成分活性部位进行科学的分析,指出并发现在受热处理后小叶榕活性成分组成明显变化的情况,特别是其中异牡荆苷不仅在成分含量上有所变化而且在形体结构上也发生了变异,基于此点对变异前后的提取物进行了药理药效的实验并筛选出最有组别。
现有专利CN200810176648小叶榕提取物、提取方法及该提取物的应用专利分别采用水及5%~95%的乙醇作为溶媒提取,干燥浓缩等制备方法,该方法最终产物服用量大,而且未考虑到对温度敏感的主要成分异牡荆苷的变化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于咳喘及慢性支气管炎的药物组合物及其制备方法的原料配比。
本发明的另一目的在于提供一种用于咳喘及慢性支气管炎的药物组合物及其制备方法。
为实现本发明目的,本发明提供一种用于咳喘及慢性支气管炎的药物组合物及其制备方法,其特征在于,活性组分由以下重量份数的原料组成:
小叶榕提取物A占10-30份小叶榕提取物B占10-15份
马来酸氯苯那敏0.010-0.020份。
制备方法包括下列步骤:
(1)小叶榕提取物A的制备方法为:
①取小叶榕药材粗粉,用60-80%乙醇闪式提取2-4次每次3-5分钟,提取后药渣过滤,50℃以下回收乙醇。将得到的提取液加水稀释至0.5g生药每毫升,通过处理过的大孔吸附树脂,用3-5倍柱体积的水洗脱,弃去洗脱液,再用4-6倍柱体积的60-80%以乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,50℃以下减压浓缩,得干粉。
②小叶榕提取物A干粉中主要成分黄酮A、黄酮B含量之合大于1.30毫克每克、黄酮C含量不得少于0.5毫克每克、黄酮D含量不得少于0.9毫克每克。
(2)小叶榕提取物B的制备方法为:
①取小叶榕药材粗粉,热回流提取2次,每次1小时,过滤,滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃)的稠膏,加入95%乙醇使含醇量达到60%,静24小时,过滤,滤液回收乙醇。将得到的提取液加水稀释至0.5g生药每毫升,通过处理过的聚酰胺树脂,用3-5倍柱体积的水洗脱,弃去洗脱液,再用6-8倍柱体积的40-70%以乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,50℃以下减压浓缩,得干粉。
②小叶榕提取物B干粉中主要成分黄酮A、黄酮B含量之合大于1.00毫克每克、黄酮C含量不得少于0.3毫克每克、黄酮E含量不得少于0.7毫克每克。
步骤(1)中黄酮A为牡荆苷,黄酮D为异牡荆苷
步骤(1)中所述的大孔树脂型号为D101型。
步骤(2)中黄酮A为牡荆苷,黄酮E为变异异牡荆苷
本发明的优点在于:
1、本发明提取物形式入药,活性部位较为完整,有效成分明确,有效组分比例科学,物
质基础清楚。
2、本发明对小叶榕提取物中的主要成分异牡荆苷变异问题进行研究,以小叶榕中黄酮A、黄酮B、黄酮C、黄酮D、黄酮E共同入药区别于其中一味或几味组合。
3、本发明对含有小叶榕提取物A、小叶榕提取物B及咳特灵胶囊原料小叶榕浸膏进行了相应的药效学评价,并进行了小叶榕提取物A与小叶榕提取物B不同配比下的相应药效学评价,得出最佳配比,最后对最佳配比的组方进行了相应的药效学评价,让本发明作用机理清楚,疗效显著提高。
附图说明
图1为小叶榕提取物A液相色谱图。
图2为小叶榕提取物B液相色谱图。
图3为小叶榕黄酮A-牡荆苷对照色谱图。
图4为小叶榕黄酮D-异牡荆苷对照色谱图。
图5为小叶榕黄酮D紫外图谱。
图6为小叶榕黄酮D-牡荆苷对照紫外图谱。
图7为小叶榕黄酮E紫外图谱。
具体实施方式
实施例1:
a.小叶榕提取物A的制备方法为:
1、取小叶榕药材3000g粗粉,用60-80%乙醇闪式提取2-4次每次3-5分钟,提取后药渣过滤,50℃以下回收乙醇。将得到的提取液加水稀释至0.5g生药每毫升,通过处理过的大孔吸附树脂,用3-5倍柱体积的水洗脱,弃去洗脱液,再用4-6倍柱体积的60-80%以乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,50℃以下减压浓缩,得干粉。
b.小叶榕提取物B的制备方法为:
1、取小叶榕药材2000g粗粉,热回流提取2次,每次1小时,过滤,滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃)的稠膏,加入95%乙醇使含醇量达到60%,静24小时,过滤,滤液回收乙醇。将得到的提取液加水稀释至0.5g生药每毫升,通过处理过的聚酰胺树脂,用3-5倍柱体积的水洗脱,弃去洗脱液,再用6-8倍柱体积的40-70%以乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,50℃以下减压浓缩,得干粉。
c.将上述提取物混合并加入1.5g的马来酸氯苯那敏,加入适量糊精、混匀、制粒、干燥,制成2000粒胶囊。
实施例2:
a.小叶榕提取物A的制备方法为:
1、取小叶榕药材1500g粗粉,用60-80%乙醇闪式提取2-4次每次3-5分钟,提取后药渣过滤,50℃以下回收乙醇。将得到的提取液加水稀释至0.5g生药每毫升,通过处理过的大孔吸附树脂,用3-5倍柱体积的水洗脱,弃去洗脱液,再用4-6倍柱体积的60-80%以乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,50℃以下减压浓缩,得干粉。
b.小叶榕提取物B的制备方法为:
1、取小叶榕药材1000g粗粉,热回流提取2次,每次1小时,过滤,滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃)的稠膏,加入95%乙醇使含醇量达到60%,静24小时,过滤,滤液回收乙醇。将得到的提取液加水稀释至0.5g生药每毫升,通过处理过的聚酰胺树脂,用3-5倍柱体积的水洗脱,弃去洗脱液,再用6-8倍柱体积的40-70%以乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,50℃以下减压浓缩,得干粉。
c.将上述提取物混合并加入1g的马来酸氯苯那敏,加入适量淀粉、混匀、制粒、干燥,制成1000粒胶囊。
本发明具体实施例2:
a.小叶榕提取物A的制备方法为:
1、取小叶榕药材3000g粗粉,用60-80%乙醇闪式提取2-4次每次3-5分钟,提取后药渣过滤,50℃以下回收乙醇。将得到的提取液加水稀释至0.5g生药每毫升,通过处理过的大孔吸附树脂,用3-5倍柱体积的水洗脱,弃去洗脱液,再用4-6倍柱体积的60-80%以乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,50℃以下减压浓缩,得干粉。
b.小叶榕提取物B的制备方法为:
1、取小叶榕药材1500g粗粉,热回流提取2次,每次1小时,过滤,滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃)的稠膏,加入95%乙醇使含醇量达到60%,静24小时,过滤,滤液回收乙醇。将得到的提取液加水稀释至0.5g生药每毫升,通过处理过的聚酰胺树脂,用3-5倍柱体积的水洗脱,弃去洗脱液,再用6-8倍柱体积的40-70%以乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,50℃以下减压浓缩,得干粉。
c.将上述提取物混合并加入2g的马来酸氯苯那敏,加入适量淀粉、混匀、制粒、干燥,制成1000粒胶囊。
药学实验;
1、牡荆苷及与牡荆苷定位
参阅图1、图2、图3、图4,取小叶榕提取物A、小叶榕提取物B、牡荆苷对照品、异牡荆苷对照品分别按相同的检测方法制备并注入液相色谱仪。
由图1可见药材中主要成分峰为小叶榕黄酮A、小叶榕黄酮B、小叶榕黄酮C及小叶榕黄酮D。由图2可见经热回流提取后小叶榕提取物B中小叶榕黄酮A、小叶榕黄酮B、小叶榕黄酮C及小叶榕黄酮D,从图中可明显看出经热回流提取后小叶榕提取物B中的4个主要的黄酮提取物色谱峰在成分含量及各自比例上有明显的变化,再经图3及图4对照品确认可得出小叶榕黄酮A为牡荆苷,小叶榕黄酮D为异牡荆苷。
2、异牡荆苷变异确认
参阅图5、图6、图7,对小叶榕提取物A、小叶榕提取物B中小叶榕黄酮D与小叶榕黄酮E分别进行检测及对比,并采用DAD检测器采集其190nm~400nm间紫外光谱吸收图,对比分析。
由图5、图6、图7可明显看出小叶榕黄酮D在经过热提取后在335nm处的紫外吸收光谱图有明显的变化,说明异牡荆苷在加热的情况下某个基团发生了变化形成了一类与异牡荆苷相似的化合物,暂定为小叶榕黄酮E-变异异牡荆苷。
药理学实验;
由于本发明证明了小叶榕提取物中主要药效成分异牡荆苷在加热的情况下结构发生了改变,因此分别对未发生变化的小叶榕提取物A、发生变化的小叶榕提取物B、及市售的咳特灵做对比来验证本发明。
一.小叶榕黄酮提取物A、小叶榕黄酮提取物B和市售的咳特灵胶囊做对比
1.对醋酸所致小鼠腹膜炎性渗出的影响
取小鼠60只,雌雄兼用,体重16~20g,空白对照组,灌胃给予同体积蒸馏水(10ml/kg);阳性药(阿司匹林)组;提取物A、提取物B、咳特灵组每天灌胃给药1次,给药体积为10mL/kg,连续7d。末次给药后1h,各鼠均静脉注射0.5%伊文思蓝生理盐水溶液10mL/kg,并立即腹腔注射0.7%醋酸10mL/kg。于注射醋酸后15min处死小鼠,用生理盐水冲洗腹腔,收集全部冲洗液至10mL,离心后取上清液于630nm波长处测定其OD值,以OD值表示冲洗液中伊文思蓝的浓度,间接反映腹膜炎性渗出的程度。
实验结果:模型组与空白组比较,OD值有显著差异(###p<0.001),证明模型成立;阿司匹林组与模型组比较,有显著差异(***p<0.001);提取物A组与模型组比较有显著差异(***p<0.001);提取物B、咳特灵组组与模型组比较有明显差异(*p<0.05),由此可见,提取物A的抗炎作用效果要优于提取物B、咳特灵组,提取物B和咳特灵作用效果相当。见表1。
表1对醋酸所致小鼠腹膜炎性渗出的影响
与空白组比较#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001;与模型组比较*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001
2.小鼠止咳实验:
ICR小鼠幼鼠,雌雄各半,体重10±1g,将小鼠幼鼠60只随机分组,分别是空白组、阳性组(磷酸苯丙哌嗪)、提取物A、提取物B、咳特灵组,每日灌胃给药1次,连续7日。末次给药后40min,将小鼠放入压力为400mmHg的实验装置中,用浓度为25%氨水喷雾15s,观察。检测指标:以小鼠出现咳嗽的时间(从喷雾开始到小鼠出现咳嗽的时间)、咳嗽次数(记录5分钟内的咳嗽次数)为观察指标,观察止咳作用。注:(小鼠咳嗽的判断以剧烈收缩腹肌并张嘴为准,时可闻到轻微咳嗽声。潜伏期指从开始喷雾到产生咳嗽的时间)。
实验结果表明,低剂量组能够延长小鼠咳嗽潜伏期,并能减少咳嗽次数,与空白组比较具有显著差异(p<0.01);提取物A、提取物B、咳特灵组能明显延长咳嗽潜伏期,抑制咳嗽次数,与空白组比较具有显著差异(p<0.05,p<0.01),结果见表2。
表2小鼠出现咳嗽时间与次数(n=10)
与空白组比较*p<0.05,**p<0.01
由以上实验可得知小叶榕提取物A在抗炎效果上明显优于小叶榕提取物B及市售的咳特灵,小叶榕提取物B及市售的咳特灵在止咳方面有明显药效较强于小叶榕提取物A,因此考虑由小叶榕提取A及小叶榕提取B组合应用。
二.小叶榕提取物A、小叶榕提取物B及马来酸氯苯那敏用量考察
以小叶榕提取物A、小叶榕提取物B的份数及马来酸氯苯那敏为考察因素,以1、2、3的份数及0.010、0.015、0.020的克数为水平因素进行L9(34)正交实验考察,正交实验表如下:
取按比例混合的9份样品分别以巨噬细胞生长抑制率为指标进行药理实验
2.1MTT法检测巨噬细胞生长抑制率的影响
取对数生长期的RAW 264.7细胞,用0.25%胰蛋白酶消化,制成每毫升含5x 105个细胞的单细胞悬液,接种于96孔细胞培养板(每孔200μL),每组设3个平行孔。培养1h后分别加入不同浓度的消炎片及LPS(终浓度1μg/ml),同时设LPS组和空白对照组,置37℃培养箱中培养24h后,于每孔加入8μlMTT(终浓度200μg/ml),继续培养4h后弃去上清,吸干残留液,每孔加入DMSO 100μL,振摇至生成的蓝紫色甲瓒结晶完全溶解后,以630nm为参比波长,用酶标仪测定570nm处的吸光值(A570)。细胞生长抑制率(%)=100×(1-实验组平均A570值/模型对照组平均A570值)
结果:RAW 264.7细胞在LPS刺激下明显升高,各给药组具有抑制细胞存活率的趋势,样5的作用效果明显。详见表3。
表3对RAW264.7细胞抑制率的影响
由实验结果可得出在小叶榕提取物A与小叶榕提取物B及马来酸氯苯那敏为3:2:0.01时药效最为突出,因此选定最佳比例为小叶榕提取物A:小叶榕提取物B:马来酸氯苯那敏为(3:2:0.01)
对筛选出的最佳组分进行整体药效学研究。
三、整体药效
3.1对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的抗炎作用
取大鼠70只,按体重随机分模型组、阿司匹林组(540mg/kg)、咳特灵组、新咳特灵(200mg/kg),每日灌胃给药1次,连续7日。末次给药后,用电子数显卡尺测量大鼠右后肢足跖基础厚度,末次给药后30分钟,于大鼠右后肢足跖皮下注射1%角叉菜胶溶液0.1ml/只,随后分别于给药后1、2、3、4和6小时各测一次足跖厚度。结果用足肿胀程度表示。足跖肿胀度=给药后足跖厚度-给药前足跖厚度。
实验结果:阳性药阿司匹林组、本发明专利组在各个时间点都能够显著抑制大鼠足跖肿胀程度(*p<0.05,**p<0.01),咳特灵在2、3小时作用明显(*p<0.05,)。见表4。
表4本发明对交叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的抗炎作用
与咳特灵中剂量组比较*p<0.05,**p<0.01
3.2.豚鼠枸橼酸引咳实验
取豚鼠100只,于实验前一天将其逐一置于3L钟罩内,用超声喷雾法以600mmHg的压力通过玻璃喷头喷入17.5%枸橼酸溶液,持续1min,记录自喷雾起5min内咳嗽次数,挑选咳嗽次数多于10次的豚鼠为合格动物用于实验。将合格豚鼠随机分为分别是模型组、氨茶碱组(93mg/kg)、咳特灵、本发明专利组(170mg/kg),模型组给予等体积蒸馏水,每日灌胃给药1次,连续7日,末次给药后1h,将豚鼠置于3L容积的玻璃钟罩内,接受17.5%枸橼酸溶液刺激(方法同前),持续1min,记录自喷雾起5min内咳嗽次数及咳嗽潜伏期。
实验结果:阳性药氨茶碱组、咳特灵组、本发明专利组均能能够显著延长豚鼠咳嗽的潜伏期时间,与模型组比较具有统计学差异(**p<0.01,*p<0.05,**p<0.01),阳性药氨茶碱组在5min内能够显著抑制豚鼠的咳嗽次数,与模型组比较具有统计学差异(***p<0.001,*p<0.05,**p<0.01),本发明专利组咳嗽潜伏期、5min内咳嗽次数强于咳特灵组。见表5。
咳特灵中剂量与各阳性药对豚鼠止咳作用比较均无明显差别。见表5。
表5本发明对豚鼠枸橼酸引咳的影响
与模型组比较*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001
3.3.豚鼠平喘实验
取豚鼠100只,于实验前一天将其逐一置于3L钟罩内,用超声喷雾法以500mmHg的压力通过玻璃喷头喷入0.4%磷酸组胺-2%氯化乙酰胆碱(1:2)混合液,持续15s,150s内出现哮喘(以抽搐、跌倒的时间作为潜伏期)为合格的敏感动物。将合格豚鼠随机分为分别是模型组、氨茶碱组(93mg/kg)、咳特灵、本发明专利组(170mg/kg),模型组给予等体积蒸馏水,每日灌胃给药1次,连续7日,将豚鼠放入压力为400mmHg的平喘装置中,用0.4%磷酸组胺-2%氯化乙酰胆碱(1:2)混合液喷雾每次15S,以豚鼠出现哮喘的时间(从喷雾开始到出现哮喘的时间)、出现惊厥时间(从喷雾开始到出现惊厥的时间)为观察指标。
实验结果:阳性药氨茶碱组、咳特灵组、本发明专利组明显增加豚鼠哮喘潜伏期时间,与模型组比较具有统计学差异(*p<0.05,**p<0.01),氨茶碱、本发明专利组能够明显延长豚鼠惊厥时间,与模型组比较具有统计学差异(**p<0.01),本发明专利组哮喘潜伏期较咳特灵组明显时间延长且出现惊厥时间有所延长。见表6。
表6本发明对豚鼠平喘的影响
与模型组比较*p<0.05,**p<0.01
4结论
本发明专利组具有明显抗炎、止咳、平喘的作用,本发明专利组抗炎、镇咳平喘效果要强于市售的咳特灵。
Claims (5)
1.一种用于咳喘及慢性支气管炎的药物组合物,其特征在于:包括小叶榕提取物A与小叶榕提取物B、马来酸氯苯那敏,其中小叶榕提取物A占10-30重量份,小叶榕提取物B占10-15重量份,马来酸氯苯那敏0.010-0.020重量份。
2.根据权利要求1所述的一种用于咳喘及慢性支气管炎的药物组合物,其特征在于:包括小叶榕提取物A24重量份、小叶榕提取物B 12重量份,马来酸氯苯那敏0.01重量份。
3.根据权利要求1所述的一种用于咳喘及慢性支气管炎的药物组合物,其特征是:小叶榕提取物A主要成分为黄酮A、黄酮B、黄酮C、黄酮D,前述成分含量的质量比为2:1:2.5:3;小叶榕提取物B干粉中主要成分为黄酮A、黄酮B、黄酮C、黄酮E,前述成分含量质量之比为0.5:2:2:3。
4.根据权利要求1或2所述的一种用于咳喘及慢性支气管炎的药物组合物,其特征在于:小叶榕提取物A主要成分黄酮A、黄酮B含量之合大于1.30毫克每克、黄酮C含量不得少于0.5毫克每克、黄酮D含量不得少于0.9毫克每克;所述的黄酮A为牡荆苷,黄酮D为异牡荆苷;
小叶榕提取物B干粉中主要成分黄酮A、黄酮B含量之合大于1.00毫克每克、黄酮C含量不得少于0.3毫克每克、黄酮E含量不得少于0.7毫克每克;所述黄酮E为变异异牡荆苷。
5.根据权利要求1所述的一种用于咳喘及慢性支气管炎的药物组合物的制备方法,其特征在于:
(1)制备小叶榕提取物A干粉:取小叶榕药材粗粉,用60-80%乙醇闪式提取2-4次每次3-5分钟,提取后药渣过滤,50℃以下回收乙醇,将得到的提取液加水稀释至0.5g生药每毫升,通过处理过的大孔吸附树脂,用3-5倍柱体积的水洗脱,弃去洗脱液,再用4-6倍柱体积的60-80%以乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,50℃以下减压浓缩,得小叶榕提取物A干粉;
(2)制备小叶榕提取物B干粉:取小叶榕药材粗粉,热回流提取2次,每次1小时,过滤,滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(60℃)的稠膏,加入95%乙醇使含醇量达到60%,静止24小时,过滤,滤液回收乙醇,将得到的提取液加水稀释至0.5g生药每毫升,通过处理过的聚酰胺树脂,用3-5倍柱体积的水洗脱,弃去洗脱液,再用6-8倍柱体积的40-70%以乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,50℃以下减压浓缩,得小叶榕提取物B干粉;
(3)取步骤(1)所得小叶榕提取物A干粉10-30重量份、步骤(2)小叶榕提取物B干粉10-15重量份、马来酸氯苯那敏0.010-0.020重量份混匀,得用于咳喘及慢性支气管炎的药物组合物。
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