CN107428647A - 2‑甲氧基‑4‑(3‑(4‑甲氧基苯基)丙‑1‑烯‑1‑基)苯酚及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可用于预防或治疗与NF‑κB、IKK和STAT3相关的所有疾病的具有新型结构的2‑甲氧基‑4‑(3‑(4‑甲氧基苯基)丙‑1‑烯‑1‑基)苯酚及其制备方法。

Description

2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚及其制 备方法
技术领域
本发明涉及具有新型结构的2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚及其制备方法。
背景技术
NF-κB属于与炎症反应调节、免疫调节、细胞凋亡、细胞增殖、上皮分化等相关的蛋白家族，其调节各种基因的表达并形成细胞内信号通路的中心轴。
在试图开发使用TNF-α抑制剂的治疗剂后，了解NF-κB作用期间对炎症反应和免疫系统的调节功能为炎症反应和免疫治疗提供了新的可能性，此外，了解细胞凋亡和细胞增值对研究肿瘤发生和转移机制很重要。也就是说，可以看出细胞的命运由NF-κB响应于哪些外部刺激来表达哪些基因来决定。
NF-κB通过诸如TNF-α白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、GM-CSF等的炎性细胞因子活化。这种活化的NF-κB调节趋化因子，例如IL-8、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1α、甲基接受趋化性蛋白1(MCP1)、RANTES、嗜酸细胞活化趋化因子等；粘附分子，例如E-选择素、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、内皮细胞白细胞粘附分子1(ELAM1)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)等；诱导型酶，例如环氧合酶-2(COX-2)、诱导型氮氧合酶(iNOS)等；以及细胞因子的转录。因此，可以看出，NF-κB与几乎所有类型的体内生理反应相关。
例如，NF-κB不仅增加炎症、免疫反应的信号传导物质，而且增加与细胞增殖、细胞凋亡和细胞周期相关的重要物质。因为这种NF-κB活化途径的调节障碍导致这种介质持续增加，这种情况类似于自身免疫性疾病。此外，NF-κB通过参与调节与细胞增殖和存活相关的基因以及与血管生成和转移相关的基因而在维持致癌表型中也起重要作用。实际上，在抗癌治疗后NF-κB活性的增加会诱导对细胞凋亡的抑制以降低抗癌药物的治疗效果，NF-κB的持续表达在肿瘤的产生和治疗中起重要作用。
此外，NF-κB通过调节编码诱导型酶(例如促炎细胞因子、粘附分子、趋化因子、生长因子、COX-2或iNOS)的基因而在炎症反应中也起重要作用。
已经发现NF-κB的活性在上皮癌、癌细胞系、淋巴瘤等中增加，这表明抑制了细胞凋亡以增加细胞的生长速率和转移。在NF-κB被活化的肿瘤的情况下，已知肿瘤与抗癌药物反应不好，因为诱导多药耐药性的P-糖蛋白被认为是由NF-κB调节的基因所编码的。另一方面，纤维肉瘤或结肠直肠癌细胞系中NF-κB活化的抑制产生了可以容易诱导细胞凋亡的环境，导致放射治疗或抗癌治疗的有利结果。NF-κB活化通过血管内皮生长因子(VEGF)、COX-2和iNOS引起血管生长，并通过基质金属蛋白酶、纤溶酶原激活剂、肝素酶等在肿瘤的侵袭和转移中起作用。
NF-κB可以在多个步骤调节，因此可以通过抑制NF-κB活化来完成各种疾病的预防和治疗。
例如，免疫细胞参与由产生ROS、NO和PGE2而引起的炎症或免疫反应。在这种情况下，作为氧化还原敏感性转录因子的NF-κB通过氧化应激和炎性介质来活化，以在炎性疾病中起重要作用。NF-κB的活性由IκB激酶(IKKs)通过氧化和抗炎应激介导。这是因为NF-κB和/或IKKs适合作为具有抗氧化活性的抗炎药物的靶标。此外，各种抗氧化剂(例如葡萄籽提取物(gravinol)、间苯三酚、碧萝芷和姜黄素)通过IKK和/或NF-κB的失活而具有抗炎作用。
作为实例，本发明人提出2,4-双(对羟基苯基)-2-丁烯醛诱导NF-κB失活，因此可以用作具有抗炎或抗关节炎作用的药物，如韩国专利公开第2012-0094308号中所公开的。
此外，关于NF-κB的活性控制，已经提出各种化合物的用途。
作为从葡萄籽中提取的原花青素的gravinol抑制由高葡萄糖诱导的肾小管上皮细胞中NF-κB的核移植，因此可用作有效的抗氧化和抗炎剂。此外，已知在褐藻中作为多酚单体的间苯三酚通过抑制NF-κB和IKK活性而具有促进抗氧化基因表达和抗炎活性的抗氧化剂活性(Kim MM,Kim SK.间苯三酚对氧化应激和炎症的影响(Effect ofphloroglucinol on oxidative stress and inflammation).Food Chem Toxicol.48(10):第2925-33页(2010))。
此外，还已知姜黄素通过在糖尿病患者中使NF-κB失活来阻止视网膜中的氧化应激和炎症(Kowluru RA,Kanwar M.姜黄素对糖尿病中视网膜氧化应激和炎症的影响(Effects of curcumin on retinal oxidative stress and inflammation indiabetes).Nutr Metab(Lond).16；4:8(2007))。
同时，除NF-κB外，信号转导及转录激活因子3(STAT3)是与炎症和免疫反应相关的重要转录因子。
STAT3是一种在细胞质中保持失活的蛋白质，作为被称为“DNA结合因子”的基团的一部分与DNA碱基序列结合，用于调节将DNA中的遗传信息转录到RNA的转录过程。
因此，STAT3参与免疫反应以及炎症反应，以在针对关节炎或癌症中起关键作用。
针对炎症反应，STAT3是在炎症性关节炎中IL-6诱导的滑液浸润中起决定性作用且在直接调节氧化剂或炎症介质(例如NO、iNOS、COX-2、IL-6、IL-1等)的表达中是重要的因子。
通过依靠各种生长因子和细胞因子使STAT3反式活化结构域((transactivationdomain)中的酪氨酸残基磷酸化来进行STAT3的活化。这种磷酸化的STAT3(p-STAT3)进入核以诱导与炎症反应和肿瘤形成相关的广泛范围的靶基因的表达。
特别地，STAT3是与NF-kB相互作用并参与炎症和免疫反应的重要转录因子。因此，STAT3与NF-kB的用于抑制iNOS基因的转录活性的p65形成复合物，以进行与NF-kB的物理/功能相互作用，然后与炎症介质和细胞因子一起刺激细胞。一旦这样的NF-kB和STAT3活化，它们调节抗凋亡、增殖促进和免疫反应基因的表达。
因此，Jianzhang Wu等提出查耳酮衍生物抑制细胞因子(例如IL-6和肿瘤坏死因子)从而可用于治疗各种炎性疾病[Jianzhang Wu等,新型合成查耳酮衍生物作为抗炎剂的评价与发现(Evaluation and Discovery of Novel Synthetic Chalcone Derivativesas Anti-Inflammatory Agents),J.Med,Chem.2011,54,8110-8123]。
此外，STAT3与关节炎疾病的发病机制相关，可以通过抑制STAT3的活性来治疗和预防关节炎。
类风湿性关节炎是慢性自身免疫性疾病，其特征在于滑膜的关节炎症。因此，类风湿性关节炎是由慢性关节炎引起的全身性自身免疫性疾病。已知STAT3的活性在类风湿性关节炎的发病过程中起重要作用，并且各种抗炎物质(例如蜂毒素等)以抑制STAT3活性的方式抑制类风湿性关节炎的发病[Jung Ok Ban等,(E)-2,4-双(对羟基苯基)-2-丁烯醛的抗关节炎作用通过抑制STAT3途径而被介导(Anti-arthritis effects of(E)-2,4-bis(p-hydroxyphenyl)-2-butenal are mediated by inhibition of the STAT3 pathway)]。
在IL-21作为调节T细胞、B细胞和NK细胞的T细胞诱导细胞因子的情况下，IL-21的增加引起STAT3的磷酸化降低，从而在临床和组织学上缓解自身免疫性关节炎的症状。使用这个事实，在德克萨斯大学等正在进行了将IL-21用于治疗类风湿性关节炎的研究[Ryu JG等,通过抑制STAT3信号通路介导的Th17/Treg平衡和血浆B细胞的调节来治疗IL-21R-Fc控制自身免疫性关节炎(Treatment of IL-21R-Fc control autoimmune arthritis viasuppression of STAT3 signal pathwaymediated regulation of the Th17/Tregbalance and plasma B cells),Immunol Lett.2015年2月；163(2):143-50]。
当前，在将作为口服JAK抑制剂的托法替尼作为关节炎治疗剂施用于类风湿性关节炎患者时，在类风湿性关节炎患者的滑膜中金属蛋白酶和干扰素调节基因的表达水平显著降低。提出这样的JAK抑制剂对STAT3磷酸化降低具有临床改善作用[Boyle DL等,JAK抑制剂托法替尼抑制类风湿关节炎中的滑膜JAK1-STAT信号传导(The JAK inhibitortofacitinib suppresses synovial JAK1-STAT signalling in rheumatoidarthritis),Ann Rheum Dis.2014年11月14日]。
此外，Jhun等人提到由于红参根提取物显著降低自身免疫性疾病中STAT3的磷酸化，以刺激Treg细胞和减少Th17细胞数量，从而对关节炎具有治疗作用[Jhun J等,1红参提取物通过调节STAT3通路、Th17/Treg平衡以及小鼠和人类中的破骨细胞生成来改善自身免疫性关节炎(1Red ginseng extract ameliorates autoimmune arthritis viaregulation of STAT3 pathway,Th17/Treg balance,and osteoclastogenesis in miceand human),Mediators Inflamm.2014；2014:351856]。
IL-17是增加滑膜Toll样受体(TLR)的表达以影响先天免疫系统的细胞因子，是类风湿性关节炎发病的重要因素。检查IL-17对骨关节炎和类风湿性关节炎患者的成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)中的Toll样受体(TLR)表达的影响的结果是，发现STAT3阻断降低了由IL-17诱导引起的TLR3表达，表明可以通过控制STAT3途径调节类风湿性关节炎中的TLR3表达[Seon-Yeong Lee等,白细胞介素-17通过STAT3途径增加在类风湿关节炎成纤维细胞样滑膜细胞中的Toll样受体3的表达(Interleukin-17increases the expression of Toll-like receptor 3 via the STAT3 pathway in rheumatoid arthritis fibroblast-likesynoviocytes),Immunology,第141卷,第3期,第353至361页,2014年3月]。
此外，IL-6介导的STAT3信号对于Th17分化是必需的，并且在类风湿性关节炎的发病中起关键作用。检查通过使用JAK2抑制剂抑制STAT3对类风湿关节炎的抑制作用以及对T细胞的调节作用。结果发现，当施用JAK2抑制剂时，STAT3磷酸化的水平降低，Treg相关分子的表达增加，破骨细胞的功能和发展被抑制，表明控制JAK2/STAT3途径在治疗类风湿性关节炎中非常有用[Park JS等,由AG490阻断的JAK2-STAT3通过调节性T细胞和Th17细胞的相互调节抑制小鼠中的自身免疫性关节炎(JAK2-STAT3 blockade by AG490 suppressesautoimmune arthritis in mice via reciprocal regulation ofregulatory T Cellsand Th17 cells)，J Immunol.2014年5月1日；192(9):4417-24]。
此外，绿茶多酚中的表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)是一种在绿茶中具有最高生物活性的儿茶素，用于通过抑制信号和基因表达增强有效的抗氧化和抗炎作用。因此，Yang EJ等人进行各种研究，以调查EGCG是否缓解关节炎和防止关节破坏，显著降低STAT3磷酸化，从而显著降低Th17细胞和破骨细胞标志物的表达，并抑制破骨细胞的活性，以及提出EGCG可作为有效的针对自身免疫性关节炎的治疗剂[Yang EJ等,EGCG通过Th17/Treg控制抑制STAT3和HIF-1α来减弱自身免疫性关节炎(EGCG attenuates autoimmunearthritis by inhibition of STAT3 and HIF-1αwith Th17/Treg control).PLoSOne.2014年2月18日；9(2):e86062]。
此外，EGCG对自身炎症性疾病和肥胖有治疗作用。也就是说，EGCG通过抑制STAT3蛋白的表达和Th17细胞的分化减轻体重和降低肝组织中的脂肪浸润且改善关节炎和各种炎症指标[Byun JK等,表没食子儿茶素-3-没食子酸酯通过改变CD4+T细胞亚群之间的平衡来改善肥胖和由肥胖加重的自身炎症性关节炎(Epigallocatechin-3-gallateameliorates both obesity and autoinflammatory arthritis aggravated by obesityby altering the balance among CD4+T-cell subsets),Immunol Lett.2014年1月-2日；157(1-2):51-9]。
此外，作为从葡萄籽提取的物质，原花青素(GSPE)是增强抗炎性能的天然黄酮类化合物。肥胖症是在炎症状态下由炎症细胞和前炎症性分子的分泌物引起的。施用GSPE显著控制体重增加，降低肝脏脂肪浸润，改善血液循环。GSPE的抗肥胖作用是由于Treg细胞数量的增加和Th17细胞数量的减少引起的。在这种情况下，Th17细胞数量的减少与作为主要转录因子的STAT3磷酸化的显著抑制有关。也就是说，GSPE可以通过抑制STAT3活性来用于治疗由STAT3过度活性引起的免疫疾病，例如自身免疫性疾病和代谢异常[Jhun JY等.,葡萄籽原花青素提取物介导的STAT3蛋白调节有助于Treg分化和减轻肥胖相关关节炎的鼠模型中的炎症(Grape seed proanthocyanidin extract-mediated regulation of STAT3proteins contributes to Treg differentiation and attenuates inflammation in amurine model of obesity-associated arthritis),PLoS One.2013年11月5日；8(11):e78843]。
IL-23是新型细胞因子，靶向通过增加来自CD4(+)T细胞的IL-17释放来间接促进破骨细胞前体的分化的CD4(+)T细胞。在这种情况下，IL-17用于促进从破骨细胞前体细胞形成破骨细胞。此外，IL-23增强NF-κB的受体活性以有助于破骨细胞形成。在这种情况下，已经发现该途径由NF-κB和STAT3介导。在将来，介导STAT3磷酸化的IL-23预期是治疗与关节炎相关的骨破坏中有希望的靶标。
除了STAT3与关节炎之间的关系，STAT3也对癌症发生和治疗机制有影响。
也就是说，STAT蛋白用于同样调节由细胞因子引起的炎症反应和免疫作用。特别地，STAT蛋白在确定在肿瘤环境中是否促进免疫反应或抑制癌症中发挥重要作用[Yu H等,在癌症炎症和免疫中的STAT：STAT3的主导作用(STATs in cancer inflammation andimmunity:a leading role for STAT3),Nat Rev Cancer.2009年11月；9(11):798-809]。
因为STAT3只是调节与癌症发病和发展相关的基因的分子，STAT3是癌症发病/进展过程的第一步。此外，STAT3可能是通过不适当地发送外部信号以分化健康细胞来导致癌症的信号转导激活因子，因为除了伤口治疗之外，STAT3作为转录因子蛋白的作用与肿瘤生成相关。
Yu H等人提出STAT3的持续活性介导促进肿瘤的炎症反应，因此活化的STAT3和一些STAT5增加肿瘤细胞的生长、存活和侵袭，同时抑制抗肿瘤免疫作用。
也就是说，瞬时炎症信号激活表观遗传转换，以通过正反馈回路(例如NF-κB、Lin28、Let-7、IL-6等)将未转化的细胞转化成癌细胞。在这种情况下，由IL-6激活的STAT3转录因子用于直接激活微RNA(例如miR-21和miR-181b-1)以诱导NF-κB的活性增加，所述微RNA抑制磷酸酶和张力蛋白同源(PTEN)和肿瘤抑制因子(CYLD)。也就是说，STAT3作为正反馈回路的一部分发挥作用，该正反馈回路是通过细胞因子(例如miR-21、miR-181b-1、PTEN和CYLD等)将炎症与癌症相连的表观遗传转换的基础[Iliopoulos D等,通过PTEN和CYLD的miR-21和miR-181b-1的STAT3活化是将炎症与癌症相连的表观遗传转换的一部分(STAT3activation of miR-21 and miR-181b-1 via PTEN and CYLD are part of theepigenetic switch linking inflammation to cancer),Mol Cell.2010年8月27日；39(4):493-506.4]。
此外，STAT3在包括结肠癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤和成胶质细胞瘤的广泛肿瘤中被持续活化，因为肿瘤细胞依赖于STAT3以维持其生长并避免细胞凋亡。
STAT3活化在肿瘤细胞的糖分解能量衍生和血糖依赖性中起重要作用。这是因为STAT3调节Akt的表达，Akt是负责HIF-1上调的必要调节因子。在这种情况下，可能是因为STAT3在作为调节缺氧状态中诱导的基因反应的主转录调节因子的缺氧诱导因子-1(HIF-1)的表达中起重要作用。
此外，在人类膀胱癌的两种亚型(即非侵袭性乳头状和肌肉侵袭性癌症)发展的途径中，由STAT3诱导的干细胞的扩张通过原位癌(CIS)途径在侵袭性膀胱癌的临床进展中起关键作用。也就是说，据报道，当STAT3被持续活化时，致癌物BBN诱导尿路前体细胞促进CIS形成并迅速发展成肌肉侵袭性癌症。STAT3在导致新的CIS形成和侵袭性癌症发展的尿路基底细胞中起着重要作用，[STAT3活化在侵袭性膀胱癌中的作用，来自KISTIMIRIAN的全球趋势简报摘要(Stat3KISTI )，2012-07-26]。
此外，STAT3在皮肤癌的发展中起重要作用。也就是说，因为STAT3在肿瘤炎症反应和免疫作用中起双重作用，在癌症治疗中抑制STAT3表达的技术可能是治疗癌症和炎症的高潜力方法。因此，STAT3抑制剂可以用作治疗烧伤皮肤或癌前期伤口的局部霜剂，使得烧伤皮肤或癌前期伤口不会发展成癌症。
如上所述，可以看出，STAT3活性的抑制可能是有效治疗上述各种疾病的一种替代方案，因为STAT3与关节炎和癌症的发展和生长以及炎症反应存在各种关联。
[现有技术文献]
[专利文献]
专利文献1：韩国专利公开第2002-0094308号
[非专利文献]
非专利文献1：Jianzhang Wu等,Evaluation and Discovery of NovelSynthetic Chalcone Derivatives as Anti-Inflammatory Agents,J.Med,Chem.2011,54,8110-8123
非专利文献2：Jung Ok Ban等,Anti-arthritis effects of (E)-2,4-bis(p-hydroxyphenyl)-2-butenal are mediated by inhibition of the STAT3 pathwaySTAT3 protein could lead to new ways to prevent skin cancer，在2004年11月4日出版。
非专利文献3：Ryu JG等,Treatment of IL-21R-Fc control autoimmunearthritis via suppression of STAT3 signal pathway-mediated regulation of theTh17/Treg balance and plasma B cells,Immunol Lett.2015年2月；163(2):143-50
非专利文献4：Boyle DL等,The JAK inhibitor to facitinib suppressessynovial JAK1-STAT signalling in rheumatoid arthritis,Ann Rheum Dis.2014年11月14日
非专利文献5：Jhun J等,1 Red ginseng extract ameliorates autoimmunearthritis via regulation of STAT3 pathway,Th17/Treg balance,andosteoclastogenesis in mice and human,Mediators Inflamm.2014；2014:351856
非专利文献6：Seon-Yeong Lee等,Interleukin-17 increases the expressionof Toll-like receptor 3 via the STAT3 pathway in rheumatoidarthritisfibroblast-like synoviocytes,Immunology,第141卷,第3期,第353至361页,2014年3月
非专利文献7：Park JS等,JAK2-STAT3 blockade by AG490 suppressesautoimmune arthritis in mice via reciprocal regulation ofregulatory T Cellsand Th17 cells，J Immunol.2014年5月1日；192(9):4417-24
非专利文献8：Yang EJ等,EGCG attenuates autoimmune arthritis byinhibition of STAT3 and HIF-1 α with Th17/Treg control.PLoS One.2014年2月18日；9(2):e86062
非专利文献9：Byun JK等,Epigallocatechin-3-gallate ameliorates bothobesity and autoinflammatory arthritis aggravated byobesity by altering thebalance among CD4+T-cell subsets,Immunol Lett.2014年1月-2日；157(1-2):51-9
非专利文献10：Jhun JY等,Grape seed proanthocyanidin extract-mediatedregulation of STAT3 proteins contributes to Tregdifferentiation andattenuates inflammation in a murine model of obesity-associated arthritis,PLoS One.2013年11月5日；8(11):e78843
非专利文献11：Yu H等,STATs in cancer inflammation and immunity:aleading role for STAT3,Nat Rev Cancer.2009年11月；9(11):798-809
非专利文献12：Iliopoulos D等,STAT3 activation of miR-21 and miR-181b-1via PTEN and CYLD are part of the epigenetic switch linking inflammation tocancer,Mol Cell.2010年8月27日；39(4):493-506.4
非专利文献13：STAT3活化在侵袭性膀胱癌中的作用，来自KISTI MIRIAN的全球趋势简报摘要(Stat3KISTI )，2012-07-26
发明内容
技术问题
因此，为了控制与NF-κB、IKK和STAT3相关的活性，本发明人在各方面进行了研究以制备新型化合物，并通过Heck反应制备了具有新型结构的化合物。
因此，本发明的一个方面提供了一种具有新型结构的化合物及其制备方法。
技术方案
为了解决上述问题，根据本发明的一个方面，提供了由下列化学式1表示的2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚：
[化学式1]
根据本发明的另一方面，提供了制备化学式1的2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚的方法，该化学式1的2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚通过如下列反应式1所示使化学式2的化合物与化学式3的化合物反应而制备：
[反应式1]
在所述反应式1中，X是卤素元素。
有益效果
根据本发明的化合物可用于预防或治疗与NF-κB、IKK和STAT3相关的所有疾病。
具体实施方式
根据本发明，提供了由下列化学式1表示的新型化合物；
[化学式1]
该化合物命名为2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚(以下称为“MMPP”)，分子式为C17H18O3，分子量为270.3g/cm3。
MMPP包括其光学异构体、立体异构体、多晶型物、外消旋混合物、溶剂合物、水合物、代谢物及药学上可接受的盐。优选地，MMPP可以是(E)-2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚。
本发明提供的MMPP可以使用各种方法制备。例如，MMPP可以通过Heck反应制备。
Heck反应是使用钯作为催化剂的偶联反应，即通过在一步反应中将芳族基团或烯烃基团连接到烯烃上来制备具有不饱和基团的化合物的反应。
具体地，由化学式1表示的MMPP通过如反应式1所示使化学式2的化合物与化学式3的化合物反应来制备：
[反应式1]
在所述反应式1中，，X是卤素元素。
优选地，X是F、Cl、I或Br。更优选地，I或Br的反应性最好。
在反应式1中，化学式2的化合物可以使用任何化合物，只要化学式2的化合物是甲氧基苯酚衍生物并且可以满足X即可。该反应物可以直接制备，或者可以购买和使用市售的反应物。根据本发明的一个示例性实施方式，使用4-碘-2-甲氧基苯酚。
此外，化学式3的化合物是4-烯丙基苯甲醚，可以直接制备或者可以购买和使用市售的化合物。
反应式1可以在钯催化剂和碱的存在下进行，并且可以加入配体以增强反应性。
可以使用任何钯催化剂，只要钯催化剂用于已知的偶合反应中即可，在本发明并不特别限定。代表性地，钯催化剂可以包括选自由三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、双(三苯基膦)氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、双(乙腈)氯化钯(II)(Pd(CH3CN)2Cl2)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、乙酰丙酮钯(II)(Pd(acac)2)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(Pd(allyl)Cl]2)、钯碳(Pd/C)和氯化钯(II)(PdCl2)所构成的组中的一者以上。根据本发明的一个示例性实施方式，使用Pd(OAc)2。
作为反应促进剂，例如，碱包括：有机或无机盐，例如氯化钾、溴化钾、碘化钾、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氯化铵、溴化铵、碘化铵、四正丁基溴化铵，四正丁基溴化膦、苄基三乙基氯化铵或苄基三乙基溴化铵；有机或无机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、碳酸、二氧化碳、氯化氢、溴化氢或碘化氢；以及有机或无机碱，例如三乙胺、三丁胺、二甲基苯胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠和氢化钾。根据本发明的一个示例性实施方式，使用三丁胺。
基于1摩尔钯催化剂，这种碱的用量为0.1至1000摩尔％，优选为1至200摩尔％。
在反应式1中，当需要时，可以通过加入配体以进一步促进反应，从而在短时间内以高收率进行反应。
例如，使用磷化合物、砷化合物、锑化合物、二烯化合物和二酮化合物作为配体。优选地，使用作为磷化合物的膦或亚磷酸酯。
例如，膦包括：烷基膦，例如三乙基膦、三正丙基膦、三异丙基膦或三正丁基膦；以及三芳基膦，例如三苯基膦。
例如，亚磷酸酯包括：亚磷酸烷基酯，例如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三正丙酯、亚磷酸三异丙酯、亚磷酸三正丁酯；以及亚磷酸三芳基酯，例如亚磷酸三苯基酯。
根据本发明的一个示例性实施方式，使用三苯基膦。
基于1摩尔钯催化剂，这种配体的用量为0.01至500摩尔％，优选为3至300摩尔％。
该反应可以在没有溶剂的情况下进行，但是在需要时可以使用溶剂。
溶剂可以是：醚溶剂，例如二乙醚、四氢呋喃、1,4-二恶烷、乙二醇二乙醚、二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚、二甘醇二乙醚或苯甲醚；芳族溶剂，例如苯、甲苯或二甲苯；卤代芳族溶剂，例如氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑烷酮或乙腈；或四氢呋喃，其可以单独使用或以两种以上混合溶剂组合使用。
此外，反应通常可以在氮气、氩气或二氧化碳的惰性气氛下1至200kg/cm2的反应压力下进行。然而，根据式(I)的杂环仲胺和溶剂的沸点、反应时间和反应性，压力优选地在1至150kg/cm2的范围内。
反应温度通常为15至300℃，优选为50至250℃。
反应时间可以根据催化活性而变化，为0.5至100小时，优选为1至30小时。关于反应完成后的工艺，例如通过蒸馏除去溶剂后，必要时，所得化合物可以使用诸如减压蒸馏、重结晶或色谱纯化的工艺而以游离形式或无机酸盐的形式分离。
根据本发明的MMPP可用于预防或治疗与NF-κB、IKK和STAT3相关的所有疾病。
例如，MMPP可用于预防或治疗癌症，例如肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、肝癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或尿道癌、肾细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、食管癌、头颈癌、肾盂癌、CNS肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤等。
此外，MMPP可以应用于各种免疫疾病，并且可以例如应用于与各种免疫反应相关的疾病，例如：炎性疾病，例如浆细胞增多症、超免疫球蛋白血症、贫血、肾炎、恶病质、畜牧业疾病、血管增生肾炎、葡萄膜炎、慢性甲状腺炎、迟发型超敏反应、克罗恩病、胰腺炎、燃烧性特发性萎缩症、糖尿病和阿尔茨海默氏病；自身免疫疾病，例如特应性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、哮喘、移植物抗宿主病、免疫缺陷、系统性红斑狼疮和多发性硬化症；代谢疾病，例如骨质疏松症、动脉硬化和心肌梗死。
特别地，本发明的MMPP通过靶向各种上述治疗剂在炎症表达期之前抑制NF-κB、IKK和STAT3的活性来从根本上阻断TNF-α的产生，而针对与炎症性疾病有关的疾病可以确保各种作用，而没有任何由直接抑制TNF-α引起的副作用，该副作用已被认为是常规治疗剂的缺点，。
在下文中，参照实施例对本发明的结构进行更详细的描述。然而，应当理解，提供本文公开的以下实施例有助于理解本发明，并不旨在限制本发明的范围。
[实施例1]2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚的制备
将4-碘-2-甲氧基苯酚(500mg，2.0mmol)和4-烯丙基苯甲醚(313mg，2.0mmol)放入25mL烧瓶反应器中，加入三苯基膦(105mg，0.4mmol)、Pd(OAc)2(44.9mg，0.2mmol)和三丁胺(451mg，1.9mmol)。然后，将所得混合物在45℃下反应2小时。
所得化合物通过快速硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯，3:1，v/v)纯化，以得到为深棕色液体的标题化合物(119mg，收率22％)。
-高分辨质谱(HRMS；ESI)m/z[M+H]+cacld.271.1329，发现271.1332
-1H-NMR:d(CDCl3)7.32(d,2H,J＝8.0Hz),6.88(d,1H,J＝9.0Hz),6.86(d,2H,J＝9.0Hz),6.76(d,1H,J＝8.0Hz),6.75(s,1H),6.40(d,1H,J＝16.0Hz),6.21(dt,1H,J＝16.0Hz,J＝6.5Hz),5.54(s,1H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),3.48(d,2H,7.0Hz)。
工业适用性
根据本发明的2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚可用于预防或治疗与NF-κB、IKK和STAT3相关的所有疾病。

Claims (5)

1.由下列化学式1表示的2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚：
[化学式1]
2.一种制备由化学式1表示的2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚的方法，所述由化学式1表示的2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚通过如下列反应式1所示使化学式2的化合物与化学式3的化合物反应而制备：
[反应式1]
在所述反应式1中，X是卤素元素。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述X为F、Cl、I或Br。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述反应在钯催化剂和碱的存在下进行。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，所述反应通过另外加入包含膦或亚磷酸酯的配体来进行。
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