CN107427513A - 治疗癌症及心肌梗塞的方法 - Google Patents

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Abstract

一种使癌细胞对化疗剂增敏或治疗心肌梗塞的方法。该方法包括给需要的对象施用有效量的式(I)化合物，其中，R1为C3‑20环烷基，各个R2为H或C1‑6烷基，L1为C3‑20杂环烷基，L2为C3‑20环烷基，以及m、n、o、p和q各自独立地为0‑6。

Description

治疗癌症及心肌梗塞的方法
背景技术
趋化因子是在免疫或发炎反应中调节白血球黏附和跨内皮迁移的细胞因子家族(Mackay C.R.，Nat.Immunol.，2001，2:95；Olson等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.，2002，283:R7)。它们还调节T细胞和B细胞的运输和归巢，促进淋巴生成系统和造血系统的发育(Ajuebor等，Biochem.Pharmacol.，2002，63:1191)。
肿瘤保护性的微环境越来越多地被确认为是化疗剂耐受的关键因素。化疗剂是一种抑制癌细胞生长的药物。需要开发一种将肿瘤细胞从保护性微环境移动至外周血并且使它们更易接近化疗剂的试剂。
在心肌梗塞(MI)中存活下来的病患中，心脏衰竭仍是一主要的健康问题。已知造血干细胞、间充质干细胞和内皮祖细胞的动员促进了MI之后的心脏功能恢复。因此，也有需要开发一种试剂以动员这类细胞，藉此改善MI后病患的心脏功能。
发明概要
本发明是基于发现某些4-氨基-嘧啶化合物对将表达CXCR4的细胞动员至外周循环内有效。
在两个方面，本发明描述了一种通过将癌细胞向化疗剂动员来治疗癌症病患的方法以及一种使用一种或多种4-氨基-嘧啶化合物来治疗心肌梗塞病患的方法。各个方法包括给需要的病患施用有效量的如下所示的式(I)4-氨基嘧啶化合物：
在这个化学式中，R1为C3-20环烷基，各个R2为H或C1-6烷基，L1为C3-20杂环烷基，L2为C3-20环烷基，以及m、n、o、p和q各自独立地为0-6。
参照式(I)，上述4-氨基-嘧啶化合物的一子集是那些：其中L1为或L2为亚环己基，R1为环己基或R2为H，以及m、n、o、p和q各自独立地为0-3。
术语“烷基”意指饱和的直链或支链烃部分，诸如-CH3或支链的-C3H7。术语“环烷基”意指饱和的非芳香的单环、双环、三环或四环烃部分，诸如环己基、环己烯-3-基或金刚烷基。术语“杂环烷基”意指具有一或多个环杂原子(例如，N、O或S)的饱和的非芳香的单环、双环、三环或四环部分，诸如4-四氢吡喃基或4-吡喃基。
除非另有说明，本文提到的烷基、环烷基和杂环烷基包括被取代的和未被取代的部分。在烷基、环烷基和杂环烷基上的可能取代基包括，但不限于，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷基胺基、C1-C20二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、羟基和卤素。
上述4-氨基-嘧啶化合物包括化合物本身，以及它们的盐、前药和溶剂合物，若适用的话。盐，例如，可由阴离子与4-氨基-嘧啶化合物上的带正电荷的基团(例如，氨基)形成。适合的阴离子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、甲苯磺酸盐(tosylate)、酒石酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucuronate)、乳酸盐、戊二酸盐和马来酸盐。同样地，盐也可由阳离子与4-氨基-嘧啶化合物上的带负电荷的基团(例如，羧酸盐)形成。适合的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子(诸如四甲基铵离子)。所述4-氨基-嘧啶化合物也包括含有四级氮原子(quaternary nitrogen atoms)的那些盐。前药的实例包括酯和其它药学上可接受的衍生物，它们一旦施用给个体后，能够提供活性4-氨基-嘧啶化合物。溶剂合物意指由活性4-氨基-嘧啶化合物与药学上可接受的溶剂形成的复合物。药学上可接受的溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
术语“治疗的(treating)”或“治疗(treatment)”意指为了赋予治疗效用(例如，治愈、缓解、改变、影响或改善疾病)的目的，给需要的病患施用一种或多种4-氨基-嘧啶化合物。“有效量”意指赋予治疗效用所需的活性化合物的数量。如本领域技术人员所知，有效剂量将根据所治疗疾病的类型、给药途径、赋形剂的使用以及与其它治疗性疗法共同使用的可能性而变化。
癌症是一类疾病，其中，一群细胞具有自主生长的能力(即，一种以快速增殖性细胞生长和时而肿瘤转移为特征的异常状态或状况)。癌症的实例包括，但不限于，乳癌细胞、肺癌、前列腺癌、急性骨髓性白血病，以及急性淋巴母细胞白血病。
也可给需要上述治疗的个体同时施用有效量的一种或多种的上述4-氨基-嘧啶化合物和有效量的一种或多种其它治疗剂。所述治疗剂包括化疗剂。例如，可使用这样的4-氨基-嘧啶化合物和化疗剂的组合来治疗癌症。术语“同时施用”意指在治疗期间，按相同的时间或不同的时间施用两种或更多活性剂。同时施用的实例是给病患施用两种或更多活性剂的固体或液体混合物。不被理论所束缚，对于治疗癌症(例如，急性骨髓性白血病和急性淋巴母细胞白血病)，4-氨基-嘧啶化合物作为“化学增敏剂(chemosensitizer)”将癌细胞从骨髓中动员出来并且接着由化疗剂杀灭这些癌细胞，进而导致治疗效用增强。
心肌梗塞(通常被称为心脏病发作)是一种一部分心脏因为供应心脏肌肉(心肌)血液的冠状动脉之一堵塞而缺氧时发生的医学急症。
不被理论所束缚，在心肌梗塞的治疗中，4-氨基-嘧啶化合物将内皮祖细胞、间质干细胞和造血干细胞动员至外周循环内，减少了炎症细胞因子的产生并且引发抗炎(作用)或免疫调节(作用)。
为了实施本发明的方法，具有一种或多种上述4-氨基-嘧啶化合物的组合物可经胃肠外或经口服给药。如本文所用的术语“胃肠外”意指经皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、椎管内、病灶内或颅内注射，以及任何适合的输注技术。该组合物可以采取溶液、悬浮液、乳剂(emulsion)、片剂、丸剂(pills)、胶囊、粉末、微粒或纳米粒子的形式。它也可经过配制，达到活性成分达到控制释放或持续释放。
无菌可注射的组合物可以是配于无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂的溶液或悬浮液，诸如配于1,3-丁二醇的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可被采用的是甘露糖醇、水、林格氏液(Ringer’s solution)和等张的氯化钠溶液。此外，不挥发油(fixed oils)通常被采用作为溶剂或悬浮介质(例如，合成的单-或二甘油酯)。脂肪酸(诸如油酸和它的甘油酯衍生物)作为天然的药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙基化形式)，用于制备可注射制剂。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂、羧甲基纤维素，或相似的分散剂。其它常用的表面活性剂(诸如Tweens或Spans)或者在制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它相似乳化剂或生物利用度促进剂(bioavailability enhancers)也可被用于成剂目的。
用于口服给予的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括胶囊、片剂、乳剂和水性悬浮液、分散液和溶液。在片剂的例子中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂(诸如硬脂酸镁)。对于呈胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服给予水性悬浮液或乳剂时，活性成分可与乳化或悬浮剂组合而被悬浮或溶解在一油相中。若需要，可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
一或多个具体例的细节在下列的描述中陈述。就该描述和权利要求而言，具体例的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
详细说明
本文所描述的方法使用4-氨基-嘧啶化合物以动员表达CXCR4的细胞至外周循环内用于治疗癌症或心肌梗塞。下面所显示的是示范化合物1-5：
上述的4-氨基-嘧啶化合物可通过本领域所熟知的方法制备。
下面的流程I描述了用于合成某些式(I)化合物的典型合成途径。含有两个卤素基团的化合物A与氨基化合物B反应得到化合物C，它接着与醛D反应产生化合物E。在Boc-保护之后，得到化合物F，它与化合物G反应得到化合物H。化合物H烷基化后接着通过化合物I进行去-保护并水解产生化合物J。
流程I
因此合成的化合物可通过诸如柱层析法、高压液相层析法或重结晶的方法纯化。
上述方法使用的中间体是市售可得的或者通过本领域已知的方法制备。为了最终合成该化合物，该方法也可另外包括步骤(无论是在此特别描述的步骤之前或之后)以添加或移除适合的保护基团。此外，可对各种不同的合成步骤进行顺序或次序替换以提供所需的化合物。在合成可用化合物中有用的合成化学转化和保护基团方法学(保护和去保护)在本领域已知，并且包括，例如，在R.Larock，有机官能团转换(Comprehensive OrganicTransformations)，VCH出版社(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第二版，约翰威利和儿子们(John Wileyand Sons)(1991)；L.Fieser和M.Fieser，有机合成的Fieser和Fieser’s试剂(Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis)，约翰威利和儿子们(1994)；和L.Paquette编，有机合成试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)，约翰威利和儿子们(1995)以及它们的后续版本所描述的那些。
本文所提到的化合物可含有一非芳香双键以及一个或多个不对称中心。因此，它们可是外消旋体和外消旋混合物、单一的对映异构体、独特的非对映异构体、非对映异构体的混合物，以及顺式-或反式同分异构体形式。所有这类异构体形式都被考虑到。
下面的具体实施例仅为例示说明，并且不以任何方式限制本文的其余部分。没有进一步详细说明，应相信本领域技术人员可根据本文描述利用本发明至它的最大程度。本文所引述的所有刊物通过引用全部并入本文。
下面的实施例1-5给出了制备化合物1-5的详细描述。
实施例1：制备化合物1
水(10.0L)和(Boc)2O(3.33kg，15.3mol)被添加至反-4-氨基甲基-环己烷羧酸(化合物1-I，2.0kg，12.7mol)和碳酸氢钠(2.67kg，31.8mol)的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌18小时。水层用浓缩的氢氯酸(2.95L，pH＝2)酸化然后过滤。收集所得固体，用水(15L)洗3次，并且在一热箱(60℃)中干燥，得到反-4-(叔-丁氧基羰基胺基-甲基)-环己烷羧酸白色固体(化合物1-II，3.17kg，97％)。Rf＝0.58(EtOAc)。LC-MS m/e 280(M+Na+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.58(brs,1H),2.98(t,J＝6.3Hz,2H),2.25(td,J＝12,3.3Hz,1H),2.04(d,J＝11.1Hz,2H),1.83(d,J＝11.1Hz,2H),1.44(s,9H),1.35～1.50(m,3H),0.89～1.03(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ181.31,156.08,79.12,46.41,42.99,37.57,29.47,28.29,27.96。M.p.134.8～135.0℃。
化合物1-II(1.0kg，3.89mol)配于THF(5L)的悬浮液在-10℃下冷却并在在-10℃以下添加三乙胺(1.076L，7.78mol)和氯甲酸乙酯(0.441L，4.47mol)。在室温下搅拌该反应混合物3小时。该反应混合物接着再次在-10℃冷却并在-10℃以下添加NH4OH(3.6L，23.34mol)。在室温下搅拌该反应混合物18小时并过滤。收集固体并且用水(10L)洗3次并在热箱(60℃)中干燥，得到反-4-(叔-丁氧基羰基-氨基-甲基)-环己烷羧酸酰胺白色固体(化合物1-III，0.8kg，80％)。Rf＝0.23(EtOAc)。LC-MS m/e 279，M+Na+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.63(brs,1H),2.89(t,J＝6.3Hz,2H),2.16(td,J＝12.2,3.3Hz,1H),1.80～1.89(m,4H),1.43(s,9H),1.37～1.51(m,3H),0.90～1.05(m,2H)。13C NMR(75MHz,CD3OD)δ182.26,158.85,79.97,47.65,46.02,39.28,31.11,30.41,28.93。M.p.221.6～222.0℃。
化合物1-III(1.2kg，4.68mol)配于CH2Cl2(8L)的悬浮液在-10℃进行冷却并在-10℃以下添加三乙胺(1.3L，9.36mol)和三氟乙酸酐(0.717L，5.16mol)。搅拌该反应混合物3小时。在添加水(2.0L)之后，分离有机层并且用水(3.0L)洗2次。该有机层接着穿过硅胶并且浓缩。所得的油通过二氯甲烷结晶。晶体用己烷洗涤，得到反-(4-氰基-环己基甲基)-氨甲酸叔-丁基酯白色晶体(化合物1-IV，0.95kg，85％)。Rf＝0.78(EtOAc)。LC-MS m/e 261，M+Na+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.58(brs,1H),2.96(t,J＝6.3Hz,2H),2.36(td,J＝12,3.3Hz,1H),2.12(dd,J＝13.3,3.3Hz,2H),1.83(dd,J＝13.8,2.7Hz,2H),1.42(s,9H),1.47～1.63(m,3H),0.88～1.02(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ155.96,122.41,79.09,45.89,36.92,29.06,28.80,28.25,28.00。M.p.100.4～100.6℃。
将化合物1-IV(1.0kg，4.196mol)溶解在1,4-二氧六环(8.0L)和水(2.0L)的混合物中。添加氢氧化锂一水合物(0.314kg，4.191)、雷尼镍(0.4kg，2.334mol)和10％钯碳(0.46kg，0.216mol)配于水中的50％悬浮液至该反应混合物。在氢气气氛中、50℃下搅拌该反应混合物20小时。在通过过滤去除催化剂并在真空下去除溶剂后，添加水(1.0L)和CH2Cl2(0.3L)的混合物。在相分离之后，用水(1.0L)洗涤有机相并进行浓缩，得到反-(4-氨基甲基-环己基甲基)-氨甲酸叔-丁基酯浅黄色稠油(化合物1-V，0.97kg，95％)。Rf＝0.20(MeOH/EtOAc＝9/1)。LC-MS m/e 243，M+H+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.67(brs,1H),2.93(t,J＝6.3Hz,2H),2.48(d,J＝6.3Hz,2H),1.73～1.78(m,4H),1.40(s,9H),1.35(brs,3H),1.19～1.21(m,1H),0.77～0.97(m,4H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ155.85,78.33,48.27,46.38,40.80,38.19,29.87,29.76,28.07。
将化合物1-V(806g)和Et3N(1010g，3eq)配于1-戊醇(2.7L)的溶液在90℃下用化合物1-VI(540g，1eq)处理15小时。TLC显示该反应完成。
在25℃下，向该反应混合物中添加乙酸乙酯(1.5L)。搅拌该溶液1小时。过滤Et3NHCl盐。接着在50℃下通过真空将滤液浓缩至1.5L(原体积的1/6)。接着，过滤之后，在25℃下，添加二乙醚(2.5L)至该浓缩的溶液，得到所需的产物1-VII(841g，68％产率)。
中间物1-VII(841g)的溶液用配于MeOH(8.1L)的4N HCl/二氧六环(2.7L)处理并且在25℃下搅拌15小时。TLC显示该反应完成。该混合物在50℃下通过真空浓缩至1.5L(原体积的1/7)。接着，向该溶液缓慢添加二乙醚(5L)，形成1-VIII的HCl盐(774g)，过滤并在真空[<10托(torr)]下干燥。在25℃下，添加K2CO3(2.5kg，8当量)至1-VIII的HCl盐的MeOH(17L)溶液用于中和。该混合物在相同温度下搅拌3小时(pH>12)并过滤(滤液中1-VIII的估计数量是504g)。
在0-10℃下，将醛1-IX(581g，1.0当量，基于1-VII的摩尔数)添加至1-VIII的滤液。该反应物在0-10℃进行搅拌3小时。TLC显示该反应完成。接着，在10℃以下添加NaBH4(81g，1.0当量，基于1-VII的摩尔数)，并且在10-15℃下，对该溶液进行搅拌1小时。该溶液浓缩得到残余物，接着用CH2Cl2(15L)处理。该混合物用经H2O(1.2L)稀释的饱和水性NH4Cl溶液(300mL)洗涤。该CH2Cl2层经浓缩并且残余物通过硅胶层析法(短柱，EtOAc作为流动相用于去除其它组分；MeOH/28％NH4OH＝97/3作为流动相用于收集1-X)纯化得到粗1-X(841g)。
接着在25℃下，将Et3N(167g，1当量)和Boc2O(360g，1当量)添加至1-X(841g)的CH2Cl2(8.4L)溶液。该混合物在25℃搅拌15小时。在该反应由TLC证实完成之后，该溶液经浓缩并且在所形成的残余物中添加EtOAc(5L)。该溶液在50℃、低压下浓缩至3L(原体积的1/2)。接着，向该浓缩的溶液中添加n-己烷(3L)。通过种晶(seeding)在50℃形成固体产物，在过滤和蒸发之后得到所要的粗产物1-XI(600g，60％产率)。
在25℃下，将Et3N(60.0g，3.0当量)添加至配于1-戊醇(360mL)的化合物1-XI(120.0g)和哌嗪(1-XII，50.0g，3当量)中。该混合物在120℃下搅拌8小时。将乙酸乙酯(480mL)在25℃下添加至该反应混合物中。搅拌该溶液1小时。过滤Et3NHCl盐，浓缩该溶液并且通过硅胶(EtOAc/MeOH＝2:8)纯化，得到1-XIII(96g)，产率74％。
将乙烯基膦酸二乙酯(diethyl vinyl phosphonate)(1-XIV，45g，1.5eq)在25℃下添加至1-XIII(120g)的MeOH(2.4L)溶液中。该混合物在65℃下搅拌24小时。TLC和HPLC显示该反应完成。浓缩该溶液并且通过硅胶(MeOH/CH2Cl2＝8/92)纯化，在通过HPLC分析该产物的纯度之后，得到87g的1-XV(产率53％，纯度>98％，各个单一杂质<1％)。
将TMSBr(450g，8eq)在10-15℃下添加至2-II(300g)的CH2Cl2(1800mL)溶液，历时1小时。该混合物在25℃下进行搅拌15小时。将该溶液在40℃、真空下浓缩以去除TMSBr和溶剂。将CH2Cl2添加至该混合物中以溶解残余物。再次在真空下去除TMSBr和溶剂，在真空(<1托)下干燥3小时之后，得到360g粗固体。接着，用7.5L IPA/MeOH(9/1)洗涤该粗固体，经过滤并在25℃、真空(<1托)下干燥3小时之后，得到化合物3(280g)。通过EtOH结晶提供化合物3的氢溴酸盐(190g)。CI-MS(M++1)：567.0。
实施例2：制备化合物2
用实施例1所描述的相同方式制备化合物2，除了使用二乙基-1-溴丙基膦酸酯代替乙烯基膦酸二乙酯。CI-MS(M++1):582.0
实施例3：制备化合物3
用实施例1所描述的相同方式制备化合物3，除了使用2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷(2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptane)代替哌嗪。CI-MS(M++1):579.4
实施例4：制备化合物4
如实施例1所述制备中间物1-VII。
将化合物环己基甲胺(4-I，3.0g)和Boc2O(5.8g)的CH2Cl2(30mL)的溶液在25℃下添加至Et3N(5.0mL)，历时15小时。然后将该溶液进行浓缩，所形成的残余物通过硅胶柱层析法(用EtOAc和己烷作为洗脱剂)纯化，得到中间物4-II(6.5g)，产率为49％。
将丙烯醛(4-III，2.72g)在0℃下添加至配于CH2Cl2(15ml)的中间物4-II(3.0g)和DL-10-樟脑磺酸(450mg)中。该反应在25℃下搅拌15小时。该溶液经浓缩并且通过硅胶层析法(EtOAc/Hex＝4:1)纯化，得到中间物4-IV(2.4g)，产率为63％。
中间物1-VII(2.2g)的溶液用配于MeOH(20mL)的4N HCl/二氧六环(10mL)处理，并在25℃下搅拌15小时。TLC显示该反应完成。该混合物经浓缩形成1-VIII的HCl盐，并进行过滤和真空(<10托)干燥。将K2CO3(1.5g)在25℃下添加至1-VIIIHCl盐的MeOH(20mL)溶液中用于中和。将该混合物在相同温度下搅拌3小时(pH>12)并过滤。
将醛4-IV(1.8g)在0-10℃添加至该滤液。该混合物在0-10℃下搅拌3小时。TLC显示该反应完成。接着，在10℃以下添加NaBH4(225mg)并且将该溶液在10-15℃下搅拌1小时。该溶液经浓缩得到一残余物，接着用CH2Cl2(30mL)进行处理。该混合物用饱和的水性NH4Cl溶液洗涤。该CH2Cl2层被浓缩并且残余物通过硅胶层析法(短柱，EtOAc作为流动相用于移除其它组分；MeOH/28％NH4OH＝97/3作为流动相用于收集4-V)纯化得到粗4-V。该粗产物未经纯化用于下个步骤。
将Et3N(820mg)和Boc2O(470mg)在25℃下添加至粗4-V的CH2Cl2(10mL)溶液。将该混合物在25℃下搅拌15小时。TLC显示该反应完成。该溶液经浓缩并且通过硅胶层析法(EtOAc/Hex＝1:1)纯化得到中间物4-VI(1.3g)，产率35％。
将Et3N(1.26g)在25℃下添加至配于1-戊醇(26mL)的化合物4-VI(1.3g)和哌嗪中(1-XII，1.08g)。该混合物在120℃下搅拌8小时。TLC显示该反应完成。该溶液经浓缩并且通过硅胶层析法(EtOAc/MeOH＝3:7)纯化得到中间物4-VII(1.0g)，产率为76％。
将乙烯基膦酸二乙酯(1-XIV，366mg，1.5当量)在25℃下添加至4-VII(1g)的MeOH(20mL)溶液。该混合物在65℃下搅拌24小时。TLC和HPLC显示该反应完成。该溶液经浓缩并且通过硅胶(MeOH/CH2Cl2＝8/92)纯化得到400mg的4-VIII，产率为32％。
将TMSBr(439mg，8eq.)在10-15℃下添加至4-VIII(300mg)的CH2Cl2(2mL)溶液，历时1小时。该混合物在25℃下搅拌15小时。该溶液在40℃、真空下进行浓缩以去除TMSBr和溶剂。将CH2Cl2添加至该混合物以溶解残余物。再次在真空下去除TMSBr和溶剂以获得一粗固体，用IPA/MeOH(9/1)洗涤，经过滤并在25℃在真空(<1托)下干燥3小时之后得到化合物4。在EtOH中结晶得到化合物4的氢溴酸盐(100mg)。
CI-MS(M++1)：581.4
实施例5：制备化合物5
用实施例4所描述的相同方式制备化合物5，除了用外-2-氨基降莰烷(exo-2-aminonorbornane)代替环己基甲胺。
CI-MS(M++1)：579.4
实施例6：对白血病植入小鼠的治疗作用
用白血病植入小鼠(被移植白血病细胞)评估4-氨基-嘧啶化合物治疗癌症的体内作用。
用Ficoll梯度离心制备单核人白血病细胞并且冷冻保存在液态氮中。冷冻的细胞被快速解冻并且用PBS洗涤以移除冷冻保存试剂。NOD/SCID小鼠(细胞与个体生物研究所，中央研究院-Institute of Cellular and Organismic Biology，Academia Sinica)在6-8周龄时用200厘戈瑞(centigray)的全身照射进行预处理。然后，白血病细胞经由尾部静脉被移植至经预处理的NOD/SCID小鼠。所形成的白血病母细胞[即，T急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)细胞和急性骨髓性白血病(AML)细胞]从脾脏回收并且用于如下所述的实验中。
在细胞移植的第3周之后，以每周采样的外周血中出现的人CD45+细胞对小鼠白血病细胞植入和传播进行监测。外周血液样品取自尾部静脉并且将红血球溶解在氯化铵中并在细胞染色前重悬于磷酸盐缓冲液(PBS)和2％胎牛血清(FBS)中。循环的单核细胞用荧光异硫氰酸盐-偶联的抗-小鼠CD45抗体(Pharmingen)和备用等份的用于同型染色对照的藻红素(Phycoerythrin)-偶联的抗-人类CD45抗体(Pharmingen)免疫-染色。在免疫染色以后，清洗细胞、悬浮在PBS和2％FBS中，并用FACS Calibur(BD Biosciences)分析。这些细胞也经碘化丙啶(PI)染色作为细胞生存力标记。基于PI摄取对非-存活细胞进行门控；相配的同型对照运行于各个样品，被用于确定门控设定(gate settings)，其在同型对照中排除至少99％的细胞。预先确认植入和传播的速率为按白血病细胞移植后在外周血液中至少移植或达到有1％的人CD45+细胞的天数。
Ara-C(抗-癌化疗药物)在治疗AML的效力的增强
向经预处理的NOD/SCID小鼠静脉内注射AML细胞。在第15天，小鼠用盐水、Ara-c(100mg/kg)或化合物1(30mg/kg)-加上-Ara-c(100mg/kg)治疗。在第16天，小鼠接受第二次剂量治疗。静脉内注射盐水和化合物1，皮下注射Ara-C。在联合施用化合物1和Ara-C的小鼠中，在化合物1的注射之后半小时注射Ara-C。
结果显示：与用Ara-C单独治疗的小鼠相比较，当小鼠用化合物1和Ara-C的组合治疗时白血病小鼠的总生存时间显著延长。此外，相较于单独接受Ara-C的小鼠，在接受化合物1和Ara-C组合治疗的小鼠中，在AML注射之后的第5和6周的CD45+细胞的百分比显著降低。换句话说，化合物1显著地增强了Ara-c在治疗AML中的效力。
长春新碱(抗-癌化疗药物)在治疗T-ALL的效力的增强
向经预处理的NOD/SCID小鼠静脉内注射T-ALL细胞。在第14天，小鼠注射盐水、长春新碱(0.5mg/kg)、化合物1(5mg/kg)-加-长春新碱(0.5mg/kg)或者化合物1(20mg/kg)-加-长春新碱注射。在第21和28天，小鼠分别接受第二和第三次剂量治疗。静脉内注射盐水和化合物1，腹腔内注射长春新碱。在联合施用化合物1和长春新碱的小鼠中，在注射化合物1之后1小时注射长春新碱。
结果显示：各组的平均存活时间分别是47±5.6、73.6±7.1、85.4±11.8和111.8±12.2天。换言之，与单独接受长春新碱治疗的组相比较，当小鼠用化合物1和长春新碱的组合治疗时总生存时间显著延长。
再者，在用长春新碱和化合物1(5mg/kg)-加-长春新碱治疗的小鼠中直到8周后才在外周血中检测到CD45+细胞，并且在用长春新碱和化合物1(20mg/kg)-加-长春新碱治疗的小鼠中直到10周后才在外周血中检测到CD45+细胞。结果指示：化合物1和长春新碱在这些时间周期内有效地消除了在循环中的CD45+。
总之，化合物1大大地增强了长春新碱在治疗T-ALL中的效力。
人白血病细胞(CD45+细胞)的动员
在白血病细胞移植的第21天，向小鼠静脉内注射化合物1(30mg/kg)。在基线、0.5小时、1小时、2小时、3小时、6小时和24小时收集外周血。用流式细胞仪对外周血中的CD45+细胞进行测定。
结果显示：循环在外周血中的CD45+细胞在施用化合物1之后0.5-1小时达到峰值水平(peak level)，这说明化合物1有效地将白血病细胞从骨髓动员至外周血。
实施例7：在小型猪中对心肌梗塞的治疗作用
根据下面所描述的程序评估4-氨基-嘧啶化合物在治疗心肌梗塞中的作用。
对小型猪进行冠状-动脉-阻断(coronary-artery-occlusion)157±17分钟以诱发心肌梗塞(MI)。各个动物在MI后第3天静脉内注射化合物1(2.85mg/Kg)或盐水。在MI后第7天，各个动物接受第二次剂量治疗。
所有数据表示为平均值±SD。使用Prism 5软件(GraphPad Software，圣地亚哥，加利福尼亚)进行统计学分析。用曼怀特尼检验(Mann Whitney test)评估组间差异。p值<0.05被认为统计上显著的。重复测量用双因素方差分析法(2-way analysis of variance)以及随后的成对邦弗朗尼校正的平均分离(mean separation with pair-wiseBonferroni corrections)进行分析。
化合物1在心脏功能和重塑上的治疗效用
根据在心血管研究-Cardiovascular Research，2009，81:482-490中描述的操作程序在第3天(治疗之前)和MI后的第12周使用磁共振成象(MRI)评估化合物1的治疗效用。根据容积-时间曲线的最大和最小值评估舒张末期容积(EDV)和收缩末期容积(ESV)。这些数值根据体表面积进行标准化并且用于计算LV射血分数(EF)。左心室(LV)质量被计算为在舒张末期的LV心外膜容积(epicardial volume)与LVEDV之间的差乘以心肌的密度(1.05g/mL)。
在MI后的第12周，在对照和化合物1-治疗的组中EDV和ESV均有所增加。在对照组中，左心室射血分数(LVEF)在MI后的第12周从在基线的54±8％下降至46±10％(p＝0.0125)。相反地，化合物1-治疗组显示LVEF受到了保护(在基线的50.7±4.9对在MI后的第12周的50.7±4.3；p＝0.3723)。两组之间的LVEF自基线的变化差异具有统计学显著差异(p＝0.029)。虽然LV收缩功能得以保护，但是用化合物1治疗的MI猪没有显著地减轻LV的肥大，这被认为导致了LV质量自基线的增加。
结果表明：在MI后第12周，化合物1的治疗预防了心室功能障碍而在心脏结构变化上没有明显作用。
化合物1在心肌存活、梗死面积和血管生成上的作用
用在MI后第7天(在第二次剂量治疗之前)和第12周使用铊单光子发射计算机断层成像术(thallium single-photon emission computed tomography)(201Tl SPECT)静息-再分配闪烁扫描术(rest-redistribution scintigraphy)评估化合物1的心肌存活作用。SPECT影像用如在心血管影像杂志-Journal Cardiovascular Imaging，2007，23:757-765中所描述的双头γ照相机(Millenium，GE医疗系统-GE Medical Systems，密尔沃基，威斯康星，美国)获得。局部SPECT用17-段模型(17-segment model)(美国心脏协会)以及对缺陷的严重度和程度的半定量计分系统进行评估。根据5-点评分系统中示踪剂摄取的严重性(0＝正常、1＝疑似、2＝中等、3＝严重以及4＝明显缺乏示踪剂摄取)对各段进行评分。然后计算SRS(17段静息分数的总和)。
对照与化合物1-治疗组之间，于MI后第12周的自基线的SRS变化没有显著差异。当在MI后第12周取得猪心脏之后，通过使用手动平面测量法测量瘢痕体积(scar volumes)。结果证实：在对照与化合物1-治疗组之间的梗塞大小没有差异(LV质量：6.4±2.1％对6.8±1.4％)。再者，化合物1没有显著地增加在梗塞周围心肌(peri-infarct myocardium)中的血管密度(49.6±19.2/mm2对43.5±11.2/mm2)。
结果进一步确认：化合物1改善心收缩功能而在心脏结构变化上没有明显作用。
化合物1在心肌和全身性炎症上的作用
在MI后第7天和第12周通过在梗塞区域的TNF-a、IL-13和IL-6的基因表达，对心肌炎症进行了测定。相较于对照组，在化合物1-治疗组中TNF-a、IL-13和IL-6的水平在MI后第7天显著降低。此外，化合物1-治疗的小猪在MI后第7天具有比对照组显著更低的TNF-a(349±60对186±41pg/mL，n＝6，p<0.001)、IL-13(436±89对163±54，n＝6，p<0.001)和IL-6(405±109对204±54pg/mL，n＝6，p<0.01)的血浆水平。再者，在MI后第6-12周期间在化合物1-治疗的小猪中TNF-a、IL-13和IL-6的水平明显比对照组的那些更低。
结果表明：化合物1通过显著降低促炎细胞因子(pro-inflammatory cytokines)(即TNF-a、IL-13和IL-6)的心肌表达来改善心脏功能。
化合物1的造血干细胞动员作用
每72小时向MI小猪静脉内注射盐水或化合物1(2.85mg/Kg)，注射2次。在基线、0.5小时、1小时、2小时、3小时、6小时和24小时采集外周血(PB)。用密度梯度离心(Ficoll-Paque，GE医疗生物科学-GE Healthcare Bio-Sciences AB)分离白血球，用针对CD34(YST01；R&D)、CD133(AC133；Miltenyi Biotec)和CD271(ME20.4；Miltenyl Biotec)的初级抗体进行标记，并用FACS Calibur仪器(BD Bioscience)和Cell Quest软件(BectonDickinson)分析。CD34+、CD133+或CD271+在PB的活动频率被表示为对活细胞电子门控(electronic gating)之后阳性细胞在所有白血球中的百分比。每微升细胞的阳性细胞数目通过CD34+、CD133+或CD271+活动频率乘以总白血球计数计算。为了评估化合物1的动员作用，自基线增加的倍数按[(在注射后时间点的活动)/(在基线的活动)]计算。相似地，抗-CXCR4(ab2074；Abcam)用于确认CXCR4在动员CD34+、CD133+细胞和CD271+细胞上的共-表达。
在第一次注射之后1-6小时，与对照组相比，化合物1使周围循环中CD34+和CD133+细胞分别增加了约4倍和2.65倍。在第2次注射之后，化合物1使周围血液CD34+细胞增加了约5.1倍，CD133+细胞增加了约5.8倍。
结果表明：化合物1在增强MI后小猪的循环干细胞水平中是有效的。
化合物1的间质干细胞(MSC)动员作用
每72小时向MI小猪静脉内注射盐水或化合物1(2.85mg/Kg)，注射2次。在基线、0.5小时、1小时、2小时、3小时、6小时和24小时采集PB。对CD271+细胞进行免疫-磁性分离，用IMagTM抗-藻红素磁性颗粒-DM(BD Bioscience)扩增，然后在75mm2烧瓶中与由αMEM(英杰公司-Invitrogen)和10％FBS(英杰公司-Invitrogen)所构成的MSC培养基培育得到2x 105细胞/cm2的细胞密度。MSC培养基补充碱性成纤维母细胞生长因子和上皮细胞生长因子(各个10ng/ml；R&D Systems)。在24小时培育之后，每3天更换培养基。MSC克隆被定义为在习性上具有黏附性、克隆源性(clonogenic)、非吞噬性(nonphagocytic)和纤维母细胞性(fibroblastic)[被标明为克隆-形成单位-纤维母细胞(colony-forming units-fibroblastic)；CFUFs]。在培育8天后使用显微镜进行MSC-CFUFs的计数。克隆-形成效率(CFE)被定义为对每接种106个细胞的克隆的数目。对扩增后MSC-CFUFs在单向混合淋巴球反应中调节同种异体反应和表型特征的能力进行了评估。
数据显示：化合物1分别在第一和第二次剂量治疗之后1-3小时使PB中的CD271+细胞增加了约4倍和5.5倍。此外，化合物1所动员出(egressed)的大多数CD271+细胞表达CXCR4。再者，CFE在第一和第二次剂量治疗之后分别增加了大约18倍(自0.05±0.02至0.92±0.25)和大约6-倍(自0.55±0.25至3.18±0.39)(p<0.01)。结果表明：化合物1将CXCR4+MSC细胞从骨髓动员至外周循环内。
化合物1的内皮祖细胞动员作用
向BALB/c小鼠(BioLasco)静脉内注射盐水或化合物1(60mg/Kg)。在1小时、2小时、3小时、6小时、18小时和24小时收集全血。内皮祖细胞(CD133+)用抗体表面染色和流式细胞仪(Beckman Coulter，迈阿密，佛罗里达)进行测量。
数据显示化合物1在单一注射之后的1-3小时内使循环内的CD133+内皮祖细胞增加了5.2-10.7倍。结果表明：化合物1大大地增强了CD133+内皮祖细胞向外周血内的动员。
其它具体例
在这个说明书所揭示的所有特征可以任意地进行组合。在这个说明书所揭示的各个特征可由作为相同、等效或相似目的的另择的特征所替代。因此，除非另有明确地说明，被揭示的各个特征仅是通用系列的等效或相似特征的一实例。
从上面的描述，本领域技术人员可容易地确定本发明的必要特征，并且没有背离它的精神和范畴下，可做出本发明的各种不同的变化和修饰以使它适应各种不同的使用和状况。因此，其它具体例也在下列申请专利范围的范畴内。

Claims (11)

1.一种使癌细胞对化疗剂增敏的方法，所述方法包含给需要的对象施用有效量的式(I)化合物：
其中，R1为C3-20环烷基，各个R2为H或C1-6烷基，L1为C3-20杂环烷基，L2为C3-20环烷基，以及m、n、o、p和q各自独立地为0-6。
2.如权利要求1的方法，其中，所述癌细胞选自下组：乳癌细胞、肺癌细胞和前列腺癌细胞。
3.如权利要求1的方法，其中，所述癌细胞选自于下组：急性骨髓性白血病细胞和急性淋巴母细胞白血病细胞。
4.如权利要求1的方法，其中，L1为L2为亚环己基，R1为环己基或R2为H，以及m、n、o、p和q各自独立地为0-3。
5.如权利要求1的方法，其中，所述化合物为下列化合物之一：
6.如权利要求1的方法，其中，所述化合物为：
7.如权利要求2的方法，其中，L1为L2为亚环己基，R1为环己基或R2为H，以及m、n、o、p和q各自独立地为0-3。
8.一种治疗心肌梗塞的方法，所述方法包含给需要的对象施用有效量的式(I)化合物：
其中，R1为C3-20环烷基，各个R2为H或C1-6烷基，L1为C3-20杂环烷基，L2为C3-20环烷基，以及m、n、o、p和q各自独立地为0-6。
9.如权利要求8的方法，其中，L1为L2为亚环己基，R1为环己基或R2为H，以及m、n、o、p和q各自独立地为0-3。
10.如权利要求8的方法，其中，所述化合物为下列化合物之一：
11.如权利要求8的方法，其中，所述化合物为：
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