CN107411976B - 一种预混合的硅酸钙/磷酸镁双相复合自固化根管充填材料及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种预混合的硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料及其制备方法与应用。本发明以磷酸镁骨水泥粉料和至少一种硅酸钙类化合物为主相，并加入至少一种与水可混溶的非水相溶剂和至少一种阻射材料制备出具有优异可注射性能的根管充填材料。本发明结合了磷酸镁和硅酸钙类材料的优势，不仅具有短固化时间、良好生物活性，还具有良好的边缘封闭性和抗菌特性，同时临床使用便利，可作为充填材料用于盖髓术、根管治疗术等牙科修复领域。

Description

一种预混合的硅酸钙/磷酸镁双相复合自固化根管充填材料 及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于医疗器械/生物材料领域，具体涉及一种预混合的硅酸钙/磷酸镁双相复合自固化根管充填材料及其制备方法与应用。

背景技术

盖髓术和根管治疗术是目前临床口腔牙髓病最常见的治疗方法。盖髓术适用于治疗临床上诊断为局限或可逆的牙髓病变，其原理是在接近牙髓的牙本质表面或已暴露的牙髓创面上，覆盖具有使牙髓病变恢复效应的制剂，以保护牙髓，消除病变。根管治疗术适用于临床上诊断为全部的或不可逆的牙髓病变，其原理在于去除感染的牙髓并保存活牙。虽然治疗方案不同，但二者的共同之处在于术后需要采用材料制剂对患病部位进行覆盖保护或充填处理。目前在临床上应用于牙髓病治疗的充填材料种类众多，但均存在一些缺点：氧化锌丁香油水门汀、GIC、复合树脂等材料不具备生物活性，不能促进牙骨质的沉积，达不到生理性封闭的效果；氢氧化钙不具备凝固成型特性，易发生颗粒游离，并且缺乏生物活性。

三氧化矿物聚集体(Mineral trioxide aggregates,MTA)是目前临床上已得到较为广泛应用的一类根管充填治疗材料。该材料由Lee在1993年首次报道(Lee S J,et.al.,Sealing ability of a mineral trioxide aggregate for repair of lateral rootperforations[J].Journal of endodontics,1993,19(11):541-544.)，并于1998年经美国FDA批准正式应用于临床。这类材料以硅酸钙类化合物为主要成分(包括硅酸三钙、硅酸二钙等)，硅酸三钙和硅酸二钙是一类具有诱导矿化活性和促进细胞增殖分化的自固化材料，可以和水反应并逐渐硬化，并具有与氢氧化钙类似的抗菌性能。因此，MTA根管充填材料在临床使用上表现出优异的边缘封闭性、优异的生物相容性、生物活性和抗菌特性，被认为是目前最理想的根管充填材料。但是，由于受到硅酸钙类化合物自身水化机制的因素限制(Zhao W,et.al.,The self-setting properties and in vitro bioactivity oftricalcium silicate[J].Biomaterials,2005,26(31):6113-6121.)，传统的MTA材料固化时间较长且力学强度较低，在临床应用中会增加患者的复诊次数和时间，并可能导致材料在固化前位移。而含有铝酸钙或铁铝酸钙等化合物的MTA产品虽然固化时间有所缩短，但由于上述这些化合物中在使用过程中会释放铝、铁等元素并富集在植入部位，因此容易导致周围牙齿发生变色。

近年来，磷酸镁(MPC)基骨水泥因其固化速度快、凝固时间短等优势，被逐步引入到生物医用材料领域。研究表明磷酸镁具有良好的生物安全性和体内外生物相容性，并具有潜在促进成骨功能(Yu Y,et.al.,Evaluation of inherent toxicology andbiocompatibility of magnesium phosphate bone cement[J].Colloids and SurfacesB:Biointerfaces,2010,76(2):496-504.)。

硅酸钙类化合物和磷酸镁作为水凝性自固化材料，其粉体必须与水接触才能进行固化反应。因此，在临床使用时需要将骨水泥粉体与水相液体进行现场调和，这给医生操作带来了不便，延长了手术时间，并且容易引发混合不均匀，进而影响填充效果。中国专利“预混合的生物学水凝性粘固粉糊剂组合物及其应用”(专利号CN200880011743.1)公开了一种可用于医学或牙科用途的预混合粘固粉糊剂，该专利通过将硅酸钙类粉体与非水相溶剂进行均匀混合，制备出了具有良好流动性和可注射性的预混型糊剂，该糊剂可以被直接注射至缺损部位，非水相液体与组织液进行交换，自固化粉体发生水化反应而实现原位固化。该预混型糊剂免除了传统自固化材料在临床使用时的粉液现场调和过程，便利了临床操作。但不足之处在于，该糊剂仅利用了单一硅酸钙基自固化体系，不可避免地存在固化时间较长等问题，难以完全满足临床需求。

基于以上原因，临床上长期需要一种可直接注射、操作便利、固化快速同时边缘封闭性和生物活性良好的预混型根管填充材料。

发明内容

本发明的目的在于提供一种预混合的硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料及其制备方法。本发明所提供的预混合的硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料是一种双相复合自固化体系，其结合了磷酸镁和硅酸钙类自固化材料的优势，不仅固化时间显著缩短，还具有优异的边缘封闭性、生物相容性、生物活性和抗菌特性，在临床应用时可直接注射，是一种在牙髓病治疗中较为理想的充填材料。

本发明所提供的预混合的硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料，包括：(a)磷酸镁骨水泥粉料，(b)硅酸钙类化合物，(c)阻射材料，(d)与水可混溶的非水相溶剂。

所述预混合的复合根管充填材料中，固体组分(a,b,c)占预混合材料总质量的40％～93％，优选55％～90％；液体组分(d)占预混合材料总质量的7％～60％，优选10％～45％。

其中，组分(a)、(b)的质量比为：a:b＝(0.1～10):1，优选的a:b＝(0.1～4):1；

组分(c)占预混合材料总质量的2％～65％，优选的4％～55％。

各组分在预混合的复合根管充填材料中占总质量的百分比，具体可为：

a:7.66％，b:22.98％，c:30.65％，d:38.71％；

或a:13.86％，b:25.74％，c:31.68％，d:28.72％；

所述磷酸镁骨水泥粉料通过将含镁化合物与磷酸盐球磨混合制得。其中，镁离子与磷酸根的摩尔比为：0.5～5:1，具体可为3.8:1。

其中，所述含镁化合物可选自：死烧氧化镁、氧化镁、氯化镁、氢氧化镁、磷酸镁以及它们的混合物；

所述磷酸盐可选自：磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钙、磷酸氢二钙、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵以及它们的混合物。

所述硅酸钙类化合物可选自：硅酸三钙、硅酸二钙、硅酸钙以及它们的混合物。

所述与水可混溶的非水相溶剂可选自：甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、乙醇、硅油、丁香油、聚乙二醇、动物油、植物油以及它们的混合物。

所述阻射材料可选自：氧化锆，硫酸钡，氧化钽，氧化铋以及它们的混合物。

本发明所提供的预混合的硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料通过包括下述步骤的方法制备得到：

将磷酸镁骨水泥粉料、硅酸钙类化合物的粉体、与水可混溶的非水相溶剂、阻射材料的粉体通过球磨进行均匀混合，之后将混合糊剂转移至配有注射软管针头的医用注射器中，包装灭菌后即得预混合的硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料。

上述预混合的硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料在制备用于治疗牙髓病的根管填充材料中的应用也属于本发明的保护范围。

本发明将硅酸钙盐与MPC粉体等混合，形成复合自固化粉体。基于临床实际使用对根管充填材料便于操作和可直接注射的需要，采用甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水可混溶的非水相溶剂作为液相与上述复合自固化粉体预先调和，从而制备出预混合的硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料(复合糊剂)。该复合糊剂具有良好的流动性和可注射性，从而避免了手术中固液两相的临时调和，具有操作方便的特点。复合糊剂完成充填后，有机液体与组织液进行交换，其中的粉体成分发生水化反应而实现原位固化，其中MPC成分促进材料的快速固化，硅酸钙类化合物成分则主要发挥其密闭、抗菌和生物活性作用。

研究人员将MPC引入硅酸钙自固化体系形成双相复合自固化体系，形成了一类新型的硅酸钙/磷酸镁复合材料，其固化过程既包括硅酸钙类的水化反应，也包括磷酸镁的酸碱反应。在性能上也结合了二者的特点：固化快、强度高，同时也具有诱导矿化和促进成骨细胞增殖的生物活性。

本发明的有益效果为：

(1)本发明的预混合硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料的各组分均无细胞毒性，生物相容性好，生物安全性高。

(2)复合糊剂为预混合状态，使用时不需固液混合，具有良好的流动性和可注射性，作为充填材料使用简单方便；且含有阻射剂，方便术后观察。

(3)本发明所述的复合自固化根管填充材料可以缩短凝固时间，复合糊剂与体液接触后，在短时间内即可完成固化，有利于实现快速、高质量充填。

(4)该复合自固化根管填充材料能够与周围组织形成键合，主动促进牙本质的修复和再生；并具有与氢氧化钙类似的抗菌性能。

(5)该复合自固化根管填充材料的制备工艺简单易行，原料加入无顺序要求，产品重复度高，方便规模化和机械化生产。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的预混合的磷酸镁/硅酸三钙复合糊剂的外观状态图。

图2是本发明实施例1制备的预混合的磷酸镁/硅酸三钙复合糊剂的可注射性能演示图。

图3是本发明实施例1制备的预混合的磷酸镁/硅酸三钙复合糊剂试样与标准楔状阶梯铝板的阻射影像对比图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1、预混合的硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料的制备

1.原料准备：

磷酸镁骨水泥粉料，包括死烧氧化镁、磷酸二氢钠。死烧氧化镁是将轻质氧化镁在1500℃高温煅烧2h而得到，磷酸二氢钠直接使用购买的试剂。死烧氧化镁、磷酸二氢钠分别球磨12h，并过400筛。将死烧氧化镁和磷酸二氢钠按照摩尔比3.8:1，球磨混合12h配制成磷酸镁粉体。

硅酸钙类化合物选择风碎级硅酸三钙。

与水可混溶的非水相溶剂选择甘油。

阻射材料选择氧化锆粉体，粒径200纳米。

2.复合糊剂制备：

分别称量0.25g磷酸镁，0.75g硅酸三钙，1g氧化锆，1mL甘油，放入玻璃容器中，用不锈钢搅拌棒进行机械混合，充分调和10min，后将其转移至配有注射软管针头的医用注射器中即可得到预混合的磷酸镁/硅酸三钙复合糊剂。

所得预混合的磷酸镁/硅酸三钙复合糊剂为白色糊状(见附图1)，具有非常好的流动性和可注射性(见附图2)。

实施例2、预混合的硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料的制备

1.原料准备：

磷酸镁骨水泥粉料，包括死烧氧化镁、磷酸二氢钙。死烧氧化镁制备方法与实施例1相同，磷酸二氢钙使用购买的试剂。将死烧氧化镁、磷酸二氢钙分别球磨12h，过400筛，然后按摩尔比3:1，球磨混合12h配制成磷酸镁粉体。

硅酸钙类化合物选择风碎级硅酸三钙和硅酸二钙。

与水可混溶的非水相溶剂选择1,2-丙二醇。

阻射材料选择氧化铋粉体。

2.复合糊剂制备：

分别称量0.35g磷酸镁粉体，0.52g硅酸三钙粉体，0.13g硅酸二钙粉体，0.8g氧化铋，0.7mL 1,2-丙二醇，放入玻璃容器中，用不锈钢搅拌棒进行机械混合，充分调和5min，后将其转移至配有注射软管针头的医用注射器中，即可得到预混合的磷酸镁/硅酸钙复合糊剂。

实施例3、复合糊剂的固化时间考察

1.糊剂准备：

实验组：实施例1、实施例2制备所得预混合的磷酸镁/硅酸三钙复合糊剂。

对照组1：分别称量1g硅酸三钙，1g氧化锆，1mL甘油，放入玻璃容器中，用不锈钢搅拌棒进行机械混合，充分调和10min，即可得到预混合的硅酸三钙复合糊剂。原料的来源和品质与实施例1相同。

对照组2：0.8g硅酸三钙粉体，0.2g硅酸二钙粉体，0.8g氧化铋，0.7mL 1,2-丙二醇，放入玻璃容器中，用不锈钢搅拌棒进行机械混合，充分调和5min，即可得到预混合的硅酸三钙/硅酸二钙复合糊剂。原料的来源和品质与实施例2相同。

2.固化时间测试：

测试方法选择行业标准YY0717-2009所规定的测试方法。将上述制备的糊剂填入水化好的石膏模具，放入温度37℃、相对湿度95％的恒温恒湿箱中，以针入度计评价固化状态，观察并记录固化时间。

表1、固化时间测试结果

	固化时间
		硅酸三钙复合糊剂	8h
实施例1	3h
		硅酸三钙/硅酸二钙复合糊剂	7.5
实施例2	2.5h

结果表明含有磷酸镁的硅酸钙/磷酸镁复合糊剂具有更短的固化时间。

实施例4、复合糊剂的阻射效果

准备楔状阶梯铝板(尺寸和材质按照行业标准YY0717-2009的要求)，将实施例1制备所得预混合的磷酸镁/硅酸三钙复合糊剂填入模具(内径10mm，高1mm)得到1mm厚的封闭材料，将充填好的模具放在楔状阶梯铝板旁边，用MicroCT影像系统获得阻射影像。将试样和楔状阶梯铝板的影像进行比较，试样的阻射性以等效铝板厚度的毫米数表述。

结果显示预混合的磷酸镁/硅酸三钙复合糊剂的阻射性相当于7.5mm厚的铝板(见附图3)，可以满足行业标准以及临床使用的要求(行业标准YY0717-2009规定封闭材料的阻射性应不低于3mm厚铝板的等效阻射性)。

实施例5、动物实验

为验证本发明在根管充填治疗术中的作用效果，对制备的预混合的硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料进行动物实验验证。

取雄性beagle犬，生长发育良好，恒牙列完整，所有动物均全麻后口内2％碘酊消毒，75％酒精脱碘，严格无菌操作。选择下颌第3，4前磨牙作为实验牙，牙合面开髓，去髓室顶，完全拔除牙髓，#15K锉确定工作长度，H锉扩锉至#40，每换一次锉针用生理盐水和2.5％次氯酸钠冲洗根管并干燥。采用实施例1制备所得预混合的磷酸镁/硅酸三钙复合糊剂充填根管，以氢氧化钙糊剂作为对照组。牙合面窝洞采用银汞合金充填。

术后一周内动物进软食，抗生素注射1周。观察动物术后是否出现异常的日常活动和进食是否正常。定期观察动物的精神状况、粪便及口腔组织的情况。根管治疗术后3个月处死动物取材。

组织学观察研究：取牙和颌骨标本通过根尖孔中央为标准制作组织学切片，HE染色，用光学显微镜在x4放大率下评价根尖闭合情况。

实验组：开阔的根尖孔处可见成熟的细胞牙骨质或无细胞牙骨质，牙骨质基质结构及牙骨质层板间可见淡蓝染色的反折线，骨小梁样结构连接紧密；根尖孔未完全闭合的切片可见小梁样牙骨质，排列疏松，纤维结缔组织数量多。

对照组：开阔的根尖孔处形成规则的小梁样牙骨质屏障结构，间隙中可见成牙骨质细胞，并有少量形成的类牙骨质团块、胶原纤维、毛细血管。

结论：本发明的预混合的硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料具有良好的组织相容性，可用于实验犬根管的充填和修复，并可以更好的诱导硬组织的形成。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限制。对于所属领域的技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或改进，凡是在本发明的精神和原则的前提下所作的任何变化和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种预混合的硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料，通过如下方法制备：

将死烧氧化镁、磷酸二氢钙分别球磨12h，过400筛，然后按摩尔比3:1，球磨混合12h配制成磷酸镁粉体；

分别称量0.35g磷酸镁粉体，0.52g硅酸三钙粉体，0.13g硅酸二钙粉体，0.8g氧化铋，0.7mL 1,2-丙二醇，放入玻璃容器中，用不锈钢搅拌棒进行机械混合，充分调和5min，后将其转移至配有注射软管针头的医用注射器中，即可。

2.权利要求1所述的预混合的硅酸钙/磷酸镁复合根管充填材料在制备用于治疗牙髓病的根管填充材料中的应用。

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