CN107411083A - 栀子乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及栀子乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中的应用。所制备栀子30%乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分本身是栀子果实总提物上大孔吸附树脂的30%乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90%的总单萜类化合物，其对由脑衰老及睡眠障碍和Aβ纤丝形成聚集引起的老年生理性脑衰老的记忆力减退具有辅助改善记忆功能；所制备栀子80%乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂组分本身是栀子果实总提物上大孔吸附树脂的80%乙醇洗脱部位，其对由脑衰老及血管危险因子形成的脑低灌注和Aβ纤丝形成聚集引起的老年病理性脑衰老的记忆力减退具有辅助改善记忆功能。
Description
技术领域
本发明涉及栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂和栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，属于中医药制备技术领域。
背景技术
一、适宜人群在国内的状况及市场需求情况的调查分析：据统计资料表明，中国人的平均寿命是73岁，而人的自然寿命应该是120岁以上，如果减去20多岁的生长发育期，也就是说，每个人应该有100年的自然衰老期，而中国人实际只用了50年，就走向死亡。即中国人的衰老速度比自然科学的规律整整快了1倍以上。这就是感性健康时代的倍速衰老(组织器官衰老，特别是脑衰老)现象。其中65岁以上老人(中国即将达到2.5亿人)脑衰老最为严重，脑衰老其实分为生理性脑衰老和病理性脑衰老两种，其所带来的问题，从语言到行为，再到心理，无一不有。生理性脑衰老：记忆力差、反应迟钝、注意力不集中、睡眠不好、孤僻闭塞、不好与人交往、拒绝参与社会活动等，主要为由脑衰老及睡眠障碍和Aβ纤丝形成聚集(其使脑部气络异常或紊乱内生毒邪至“毒损脑络”)等多因素引起的老年生理性脑衰老；病理性脑衰老：走出家门后找不到回家的路、即使在家也找不到吃饭的地方及上厕所的地方、性情大变、经常莫名地大发脾气等比较严重的反应，主要由脑衰老及血管危险因子(高血压、动脉粥样硬化和短暂性脑缺血等)形成的脑低灌注和Aβ纤丝形成聚集(其使脑部血络异常或瘀阻内生毒邪至“毒损脑络”)引起的老年病理性脑衰老(脑低灌注而逐渐发展成脑梗塞、脑供血不足、脑萎缩、脑动脉硬化、阿尔茨海默病等脑部病变)。生理性脑衰老和病理性脑衰老共同主要临床表观症状为记忆力减退。
二、生理性脑衰老和病理性脑衰老中医病症症候分析：“毒损脑络”理论是王永炎院士在多年临床实践基础上提出，脏腑虚衰，内生浊毒，气血运行失常，生痰生瘀，痰阻血难行，血瘀痰难化，痰浊瘀血相互胶固化毒为害，败坏形体。“毒损脑络”中“络”主要包括“血络(易引起病理性脑衰老)”和“气络(易引起生理性脑衰老)”，微循环系统属血络范畴主要为器官提供能量、带来氧分并运输走代谢废物和毒素，是联络和维持各脏腑组织功能的重要路径。另外，因气络与血络相伴而行，神经网络和细胞因子网络应属“气络”范畴，“毒损脑络”的内涵不仅指内生浊毒损伤“血络”(易发病理性脑衰老)，更重要且更广泛的是损伤“气络”(易发生理性脑衰老)。从“毒损脑络”来分析老年生理性脑衰老的记忆力减退或老年病理性脑衰老的记忆力减退的病机，作为其病理核心为Aβ蛋白(Amyloidβ-protein，Aβ)聚集，主要为脏腑虚衰及功能紊乱产生的痰浊淤血，属于“内生毒邪”范畴。
三、保健功能的中医病症模型建立：新假说结合“毒损脑络”中医病机理论与脑衰老的记忆力减退西医发病机制，综合衰老(其使脏腑虚衰内生毒邪至“毒损脑络”)、血管危险因子(Vascular Risk Factors，VRF，其使脑部血络异常或瘀阻内生毒邪至“毒损脑络”)、睡眠障碍(Sleep Disorder，SD，其使脑部气络异常或紊乱内生毒邪至“毒损脑络”)和Aβ蛋白(Amyloidβ-protein，Aβ，中西医脑衰老记忆力减退病理核心为Aβ聚集)等多因素诱发性构建睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退(Sleep Disorder-factors'Old AgePhysiological Brain Aging Memory Subside，SDOAPBAMS)模型和异质性及多因性老年病理性脑衰老记忆力减退(Heterogeneitys/Multi-factors'Old Age Pathological BrainAging Memory Subside，H/MOAPBAMS)模型发展动态分析：(1)首先，鉴于人口老龄化(衰老伴随脏腑虚衰内生毒邪至“毒损脑络”)是老年脑衰老易感人群主要的临床表观机制，本项目先采用腹腔注射半乳糖，造成早衰动物模型，注射半乳糖后，发现大鼠毛色、牙齿发黄，行为动作迟缓等出现临床表观脑衰老现象。(2)其次，鉴于血管危险因子(高血压和短暂性脑缺血等)导致的脑低灌注(脑部血络异常或瘀阻内生毒邪至“毒损脑络”)引起的老年脑衰老呈较高的流行趋势，本项目采用双侧颈总动脉反复结扎临床表观脑衰老大鼠造成缺血及其再灌注状态，使其大脑出现缺血样病变(脑部血络异常或瘀阻内生毒邪至“毒损脑络”)，对氧和葡萄糖以及其它必需的代谢物质利用下降，引起氧化损伤、炎症反应激活等，导致线粒体功能和神经细胞的生物合成受损，得易发老年病理性脑衰老记忆力减退病变大鼠。或者鉴于“睡眠障碍-Aβ蛋白-老年脑衰老记忆力减退”存在交互作用，且睡眠障碍既是老年脑衰老记忆力减退的病因又是病症的临床表现之一，本项目利用剥夺临床表观脑衰老大鼠睡眠至睡眠障碍(其使脑部气络异常或紊乱内生毒邪至“毒损脑络”)促进Aβ蛋白聚集，得睡眠障碍易发老年生理性脑衰老记忆力减退大鼠。(3)最后，鉴于Aβ蛋白(中西医老年脑衰老记忆力减退病理核心为Aβ聚集)是老年斑的主要成分和病理特征之一，本项目采用易发老年生理性脑衰老记忆力减退或老年病理性脑衰老记忆力减退大鼠侧脑室海马区一次性注射凝聚态Aβ蛋白(为半数致老年痴呆或AD疾病剂量)使其海马区出现老年斑的病理改变，但其使脑部出现老年斑的病理改变为可逆，最终发生发展成诱发性睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退(SleepDisorder-factors'Old Age Physiological Brain Aging MemorySubside，SDOAPBAMS)模型和异质性及多因性老年病理性脑衰老记忆力减退(Heterogeneitys/Multi-factors'Old Age Pathological Brain Aging MemorySubside，H/MOAPBAMS)模型，新假说构建的上述模型可以较真实的反映老年生理性脑衰老和病理性脑衰老病人的主要临床表现(记忆力减退、定向障碍、判断推理能力受损和睡眠障碍等)和病理特征(老年斑-Aβ蛋白聚集)的发生发展机制，其机制是由衰老、血管危险因子、睡眠障碍和Aβ蛋白等多因素诱发性氧化损伤、脑低灌注、炎症反应、Aβ聚集等相互引发、共同作用于机体产生的多层面、多途径、多靶点的病理机理(中医病机为衰老伴随脏腑虚衰，内生浊毒，气血运行失常，生痰生瘀，痰阻血难行，血瘀痰难化，痰浊瘀血相互胶固化毒为害，败坏形体导致脑部血络和气络受损，Aβ蛋白聚集，形成“毒损脑络”致记忆障碍或记忆力减退)。
四、药物基原：栀子为茜草科栀子属植物栀子(Gardenia jasminoides Ellis.)的干燥成熟果实，其性寒，味苦，具有清热利尿、泄火除烦、凉血解毒之功效，中国历版药典和本草均有记载。临床上用于黄疸尿赤、热病心烦、血热吐衄、血淋涩痛、火毒疮疡，目赤肿痛等症。栀子中主要含有环烯醚萜类、黄酮类、二萜类等化学成分。现代药理研究表明上述成分具有多种药理活性，包括抗氧化和清除自由基、抗脑缺血损伤作用、抗炎和治疗AD等，为国内外研究的热点，不断有新的研究进展出现。栀子是中医临床上常用的一味防治脑部疾病的中药，其药效已得到临床和实验的证实。
五、栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂产品预期达到保健功能和科学水平：清血络解毒，延缓脑衰老，改善血管危险因子(高血压、动脉粥样硬化和短暂性脑缺血等)导致的脑低灌注，抑制脑内Aβ纤丝形成和聚集等多种功能。对由脑衰老及血管危险因子形成的脑低灌注和Aβ纤丝形成聚集(其使脑部血络异常或瘀阻内生毒邪至“毒损脑络”)等多因素引起的老年病理性脑衰老的记忆力减退具有辅助改善记忆功能。
六、栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂产品预期达到保健功能和科学水平：清气络除烦，延缓脑衰老，改善睡眠，抗抑郁等多种功能。对由脑衰老及睡眠障碍和Aβ纤丝形成聚集(其使脑部气络异常或紊乱内生毒邪至“毒损脑络”)等多因素引起的老年生理性脑衰老的记忆力减退具有辅助改善记忆功能。
上述研究还没有报道，我们通过系统的体内外实验研究，首先发现栀子30％或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂对由衰老、睡眠障碍、心脑血管疾病(心脏病、高血压、动脉粥样硬化和短暂性脑缺血发作等)致脑低灌注、神经系统疾病、淀粉样蛋白Aβ沉积或Aβ纤丝聚集等多因素引起的老年生理性或病理性脑衰老的记忆力减退具有辅助改善记忆功能。
发明内容
栀子乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用。
本发明采用了下述技术方案。
栀子果实30％或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分制备方法：将栀子干燥果实粉碎成粗粉20目，用70％乙醇浸泡1小时，8倍量溶剂加热回流提取3次，每次1.5小时，过滤，合并滤液。上述滤液于45℃减压浓缩得浸膏，用水混悬至0.8-1.2g生药材/ml，经过AB-8型大孔吸附树脂富集，依次用水、30％乙醇、80％乙醇洗脱，得到各洗脱部位，主要收集30％和80％乙醇水洗脱部位，再将30％乙醇水洗脱物经聚酰胺柱色谱纯化得总单萜类化合物(总含量大于90％)。各洗脱部位在45℃减压回收溶剂至乙醇适量浓度，用冷冻干燥法或喷雾干燥进行干燥，收集冻干粉或喷雾干燥粉，即得。
栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，其所制备栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂中具有辅助改善记忆功能保健食品的原料组分本身是栀子果实总提物上大孔吸附树脂水洗脱后，再用30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物，其对由脑衰老及睡眠障碍和Aβ纤丝形成聚集等多因素引起的老年生理性脑衰老的记忆力减退具有辅助改善记忆功能。
栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂中具有辅助改善记忆功能保健食品的原料组分本身是栀子果实总提物上大孔吸附树脂水洗脱后，再用30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物，具体为栀子果实总提物上大孔吸附树脂水洗脱后，收集30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物，其总单萜类化合物主要含有京尼平苷、去乙酰车叶草苷酸甲酯、gardaloside、6-甲氧基鸡屎藤次苷甲酯、6-甲氧基去乙酰车叶草苷酸甲酯、栀子苷、ajugol、genipin-1-β-gentiobiside、genipin-1,10-di-O-β-D-glucopyranoside、gardoside methyl ester、shanzhiside、lamalbidicacid、4-carboxyl-7-hydroxy-catapol acid、4-carboxyl-catapol acid、mussaenosidic acid、geniposidic acid、6-hydroxymethy-jasminosideD、bornyl-6-O-β-D-xylopyranosyl-β-D-glucopyranoside、jasminoside A、epijasminoside A、jasminoside B、jasminoside E、jasminoside G、jasminoside I中的一种或多种单萜类单体化合物并具有抑制Aβ纤丝形成和阻止其聚集的生物活性，而具有辅助改善记忆的功效。
栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，所涉及的记忆力减退是由衰老、睡眠障碍和Aβ纤丝形成及其聚集等多因素逐渐发展形成老年生理性脑衰老记忆力减退中的任意一种。
栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物为0.25-15g，乳糖为3-8g，糊精为3-12g，微晶纤维素为3-8g，硬脂酸镁为0.2-0.5g，按适当比例混合均匀，湿法制粒，最后加入硬脂酸镁混匀压片，制成每片中含总单萜类化合物5-300mg，成年人每天服1-6片。
栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物为0.25-15g，乳糖为3-8g，糊精为3-12g，微晶纤维素为3-8g，按适当比例混合均匀，湿法制粒，灌装成胶囊，制成每粒胶囊中含总单萜类化合物5-300mg，成年人每天服1-6粒胶囊。
栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，其所制备栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂中具有辅助改善记忆功能保健食品的原料组分本身是栀子果实总提物上大孔吸附树脂水洗脱和30％乙醇洗脱后，再用80％乙醇洗脱部位，其80％乙醇洗脱部位以单萜类苷元、环烯醚萜苯丙素苷类、黄酮类、二萜类成分为主成分总含量大于90％，其对由脑衰老及血管危险因子形成的脑低灌注和Aβ纤丝形成聚集等多因素引起的老年病理性脑衰老的记忆力减退具有辅助改善记忆功能。
栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂中具有辅助改善记忆功能保健食品的原料组分本身是栀子果实总提物上大孔吸附树脂水洗脱和30％乙醇洗脱后，再用80％乙醇洗脱部位，其80％乙醇洗脱部位以单萜类苷元、环烯醚萜苯丙素苷类、黄酮类、二萜类成分为主成分总含量大于90％，其特征在于：栀子果实总提物上大孔吸附树脂水洗脱和30％乙醇洗脱后，收集80％乙醇洗脱部位主要含有单萜类苷元成分jasminoside Caglycone、5，5-dihydroxymethyl-1-cyclohexene-furanlactone、6-hydroxyl-3-hydroxy-methyl-4，4-dimethyl-1-cyclo hexene-1-formaldehyde、4-hydroxyl-2-hydroxymethyl-6，6-dimethyl-1-cyclohexene-1-formaldehyde、4-hydroxyl-1,5,5-trimethyl-6-epoxyethyl-cyclohex-3-enone、iridoids 2a、iridoids 2b、jasminodiol、crocusatin-C、7-epi-crocusatin-C、(10S,11S)-Gardendiol、(10R,11R)-Gardendiol、(5S,9S)-Gardenate A、(5R,9R)-Gardenate A、5,6-dihydroxy methyl-1,1-dimethylcyclohex-4-enone、1-hydroxy-7-hydroxylmethyl-1,4a,5,7a-tetrahydro-pyrancyclopenta-4-carbaldehyde或环烯醚萜苯丙素苷类成分5-aldehyde-6′-O-sinapoyljasminoside A、6′-O-sinapoyljasminoside B、6′-O-trans-sinapoyljas minoside L、6′-O-sinapoyl-3-methoxy-4-deketone-jasminoside E、6″-O-trans-sinapoy lgenipin gentiobioside、6″-O-[(E)-p-coumaroyl]-gentiobiosylgenipin、6″-O-[3″′-methoxy-(E)-caffeoyl]-gentiobiosylgenipin、4″-O-[(E)-p-coumaroyl]-gentiobiosylgenipin、6″-O-[(E)-feruloyl]-gentiobiosylgenipin、6″-O-[(E)-cinnamoyl]-gentiobiosylgenipin或黄酮类成分5，7-dihydroxyl-3′，4′，5′-trimethoxyflavone、5，7，4′-trihydroxyl-6-methoxyflavone、5，7，4′-trihydroxyl-8-methoxyflavone、5，7，3′-trihydroxyl-8，4′，5′-trimethoxyflavone、5-hydroxyl-6，7，3′，4′，5′-pentamethoxyflavone、5，3′-dihydroxyl-7，4′，5′-trimethoxyflavone、5-hydroxyl-7，3′，4′，5′-tetramethoxyflavone、3，5，6，4′-tetrahydroxy-3′，5′-dimethoxyflavone、5，7，3′，4′，5′-pentame-thoxyflavone或二萜类成分crocin-I、crocin-II中的一种或多种单体化合物并具有抑制Aβ纤丝形成和阻止其聚集的生物活性，而具有辅助改善记忆的功效。
栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，所涉及的记忆力减退是由衰老、血管危险因子形成的脑低灌注和Aβ纤丝形成及其聚集等多因素逐渐发展成老年病理性脑衰老记忆力减退中的任意一种。
栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，80％乙醇洗脱部位为0.25-15g，乳糖为3-8g，糊精为3-12g，微晶纤维素为3-8g，硬脂酸镁为0.2-0.5g，按适当比例混合均匀，湿法制粒，最后加入硬脂酸镁混匀压片，制成每片中含总单萜类化合物5-300mg，成年人每天服1-6片。
栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，80％乙醇洗脱部位为0.25-15g，乳糖为3-8g，糊精为3-12g，微晶纤维素为3-8g，按适当比例混合均匀，湿法制粒，灌装成胶囊，制成每粒胶囊中含总单萜类化合物5-300mg，成年人每天服1-6粒胶囊。
本发明的优点是：栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂产品预期达到保健功能和科学水平，主要为清气络除烦，延缓脑衰老，改善睡眠，抗抑郁等多种功能。其对由脑衰老及睡眠障碍和Aβ纤丝形成聚集等多因素引起的老年生理性脑衰老的记忆力减退具有辅助改善记忆功能。
栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂产品预期达到保健功能和科学水平，主要为清血络解毒，延缓脑衰老，改善血管危险因子(高血压、动脉粥样硬化和短暂性脑缺血等)导致的脑低灌注，抑制脑内Aβ纤丝形成和聚集等多种功能。其对由脑衰老及血管危险因子形成的脑低灌注和Aβ纤丝形成聚集等多因素引起的老年病理性脑衰老的记忆力减退具有辅助改善记忆功能。
附图说明
图1为不同浓度的单萜苷类单体化合物Z1～Z8对受损的PC12细胞的保护作用。
图2为不同浓度的单萜苷类单体化合物Z9～Z16对受损的PC12细胞的保护作用。
图3为不同浓度的单萜苷类单体化合物Z17～Z24对受损的PC12细胞的保护作用。
图4为不同浓度的单萜类苷元单体化合物Z25～Z30对受损的PC12细胞的保护作用。
图5为不同浓度的单萜类苷元单体化合物Z31～Z38对受损的PC12细胞的保护作用。
图6为不同浓度的环烯醚萜类苯丙素苷单体化合物Z39～Z48对受损的PC12细胞的保护作用。
图7为不同浓度的黄酮类单体化合物Z49～Z57对受损的PC12细胞的保护作用。
图8为不同浓度的藏红花素二萜类单体化合物Z58～Z59对受损的PC12细胞的保护作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1
栀子果实30％或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂原料组分的制备方法：将栀子干燥果实粉碎成粗粉20目，用70％乙醇浸泡1小时，8倍量溶剂加热回流提取3次，每次1.5小时，过滤，合并滤液。上述滤液于45℃减压浓缩得浸膏，用水混悬至0.8-1.2g生药材/ml，经过AB-8型大孔吸附树脂富集，依次用水、30％乙醇、80％乙醇洗脱，得到各洗脱部位，主要收集30％乙醇水洗脱部位和80％乙醇水洗脱部位，再将30％乙醇水洗脱物经聚酰胺柱色谱纯化得总单萜类化合物(总含量大于90％)。各洗脱部位在45℃减压回收溶剂至乙醇适量浓度，用冷冻干燥法或喷雾干燥进行干燥，收集冻干粉或喷雾干燥粉，即得。
实施例2
原料与制剂制备：
按实施例1中的方法制备30％乙醇洗脱部位为30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂原料组分为原料，或者其他方式或方法获得的30％或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆原料组分为原料进行下列制剂制备。
1.片剂制备
处方1(50片)，组分含30％乙醇水洗脱物经聚酰胺柱色谱纯化得总单萜类化合物或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆原料组分为5g，乳糖为5g，糊精为8g，微晶纤维素为5g，硬脂酸镁为0.2g。按照常规片剂的操作方法，以上混合均匀，湿法制粒，最后加入硬脂酸镁混匀压片，制成每片含30％乙醇水洗脱物经聚酰胺柱色谱纯化得总单萜类化合物或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆原料组分为100mg。
处方2(50片)，组分含30％乙醇水洗脱物经聚酰胺柱色谱纯化得总单萜类化合物或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆原料组分为250mg，乳糖为3g，糊精为12g，微晶纤维素为8g，硬脂酸镁为0.2g。按照常规片剂的操作方法，以上混合均匀，湿法制粒，最后加入硬脂酸镁混匀压片，制成每片含30％乙醇水洗脱物经聚酰胺柱色谱纯化得总单萜类化合物或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆原料组分为5mg。
处方3(50片)，组分含30％乙醇水洗脱物经聚酰胺柱色谱纯化得总单萜类化合物或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆原料组分为15g，乳糖为8g，糊精为3g，微晶纤维素为3g，硬脂酸镁为0.5g。按照常规片剂的操作方法，以上混合均匀，湿法制粒，最后加入硬脂酸镁混匀压片，制成每片含30％乙醇水洗脱物经聚酰胺柱色谱纯化得总单萜类化合物或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆原料组分为300mg。
2.胶囊剂制备
处方1(50粒)，组分含30％乙醇水洗脱物经聚酰胺柱色谱纯化得总单萜类化合物或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆原料组分为5g，乳糖为5g，糊精为8g，微晶纤维素为5g。按照常规胶囊剂的操作方法，以上混合均匀，湿法制粒，灌装成胶囊，每粒胶囊含30％乙醇水洗脱物经聚酰胺柱色谱纯化得总单萜类化合物或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆原料组分为100mg。
处方2(50粒)，组分含30％乙醇水洗脱物经聚酰胺柱色谱纯化得总单萜类化合物或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆原料组分为250mg，乳糖为3g，糊精为12g，微晶纤维素为8g。按照常规胶囊剂的操作方法，以上混合均匀，湿法制粒，灌装成胶囊，每粒胶囊含30％乙醇水洗脱物经聚酰胺柱色谱纯化得总单萜类化合物或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆原料组分为5mg。
处方3(50粒)，组分含30％乙醇水洗脱物经聚酰胺柱色谱纯化得总单萜类化合物或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆原料组分为15g，乳糖为8g，糊精为3g，微晶纤维素为3g。按照常规胶囊剂的操作方法，以上混合均匀，湿法制粒，灌装成胶囊，每粒胶囊含30％乙醇水洗脱物经聚酰胺柱色谱纯化得总单萜类化合物或80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆原料组分为300mg。
实施例3
本发明从动物因素诱发性与老年病理性脑衰老的记忆力减退出发，将脑衰老及血管危险因子(高血压、动脉粥样硬化和短暂性脑缺血等，其使脑部血络异常或瘀阻内生毒邪至“毒损脑络”)导致的脑低灌注和Aβ蛋白等多因素引起的老年病理性脑衰老的记忆力减退相结合，利用腹腔注射半乳糖促老化与反复结扎双侧颈总动脉致脑低灌注及鼠脑室一次性注射(半数致老年痴呆或AD疾病剂量)Aβ淀粉样蛋白制作异质性及多因性老年病理性脑衰老记忆力减退(Heterogeneitys/Multi-fact ors'Old Age Pathological Brain AgingMemory Subside，H/MOAPBAMS)模型。应用异质性及多因性老年病理性脑衰老记忆力减退模型大鼠对栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分80％乙醇洗脱部位进行药理活性筛选，通过行为学(Morris水迷宫)测定和生理生化相应指标的测定与检测，栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料药80％乙醇洗脱部位能使异质性及多因性老年病理性脑衰老记忆力减退模型大鼠缩短潜伏期、增加过台次数，延长在第四象限逗留时间，能使血清中总抗氧化能力T-AOC的活力恢复，降低TchE含量，增强清除自由基的能力，拮抗氧化反应，同时防止神经递质的减少，从而起到清血络解毒，延缓脑衰老，改善血管危险因子(高血压、动脉粥样硬化和短暂性脑缺血等)导致的脑低灌注，抑制脑内Aβ纤丝形成和聚集等多种功能。其对由脑衰老及血管危险因子形成的脑低灌注和Aβ纤丝形成聚集等多因素引起的老年病理性脑衰老的记忆力减退具有辅助改善记忆功能。
1材料
1.1动物 SPF级健康SD雄性大鼠，体质量350-400g，由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供，许可证号：SCXK(湘)2009-0004。饲养条件：温度20-22℃，喂以大鼠标准饲料，自由饮水。
1.2辅助改善记忆力保健食品与试剂 实验室自行制备栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分为栀子果实80％乙醇洗脱部位。D-半乳糖(Sigma公司，批号Lot#SLBD5369V)；Aβ1-40(Sigma公司，批号052M4801V)。T-AOC、TChE和GSH-Px检测试剂盒(南京建成生物工程研究所，批号20151012)。
1.3仪器 ZS-B型脑立体定位仪、Morris水迷宫视频分析系统(北京众实迪创科技发展有限责任公司)，Forma-86C ULT超低温冰箱(美国赛默飞)，Allegra64R高速冷冻离心机(美国贝克曼库尔特)，UV-1800型紫外-可见分光光度计(日本岛津公司)。
2方法
2.1辅助改善记忆力保健食品的制备 将栀子果实粉碎成粗粉20目，用8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩提取液得浸膏。取浸膏水混悬，通过AB-8型大孔吸附树脂富集，依次用水、30％乙醇、80％乙醇洗脱，得栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分80％乙醇水洗脱部位，备用。
2.2动物分组和动物模型的建立 将60只健康SD雄性大鼠随机分为空白组、假损伤组、异质性及多因性老年病理性脑衰老记忆力减退(H/MOAPBAMS)模型组、栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分80％乙醇洗脱部位高剂量组、栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分80％乙醇洗脱部位中剂量组，共5组，每组12只大鼠。
异质性及多因性老年病理性脑衰老记忆力减退(H/MOAPBAMS)模型：大鼠每天腹腔注射D-半乳糖(50mg·kg-1)，造成亚急性衰老，4W后先进行双侧颈总动脉反复结扎间段性的阻断血流，造成脑缺血性病灶(水合氯醛腹腔注射麻醉，颈正中部切口，分离双侧颈总动脉，套“4”号丝线扣。拉紧丝扣，阻断血流10min，松开丝扣使血液灌注10min后，再次阻断血流10min，第2次再灌注后观察5min，缝合皮肤。)手术完成后，将大鼠喂养3天，取未死亡的状态良好的大鼠再脑内注射(半数致老年痴呆或AD疾病剂量)凝聚态Aβ1-40(水合氯醛麻醉，固定在脑立体定位仪上，头部备皮，在无菌下操作，沿颅中线做长2～3cm的切口，分离骨膜，暴露出“人”字缝和“十”字缝。在前囟后3.0mm，中线右侧旁开2.0mm，用7号针头钻开颅骨，暴露硬脑膜，微量注射器自脑表面垂直进针4.0mm，然后向脑组织内缓慢注射2μ1Aβ1-40(半数致老年痴呆或AD疾病剂量的Aβ淀粉样蛋白)，注射3min，留针3min，注射后用牙科泥封堵颅骨。消炎后缝合皮肤。
空白组不予处理；模型组与给药组分别按上述造模方法予以处理；假损伤组腹腔注射生理盐水4W，4W后先进行双侧颈总动脉反复结扎(分离颈总动脉，只穿线但不结扎)再脑内注射等量的生理盐水。假损伤组与模型组于手术前7天开始灌胃2％吐温-80水溶液共14天，每天1次。各给药组手术前7天开始连续灌胃给药共14天，每天1次。
2.3 Morris水迷宫实验 预先在水池里注入清水使水面高出平台1-2cm，水温控制在24士2℃左右。水池内壁涂有黑漆，每次测试前须向水池内加入适量黑色墨水，水池共分为4个象限。将平台放在第四象限中间，在其他三个象限任选一点面向水池池壁将大鼠放入水中，试验历时5天，每天上午每个象限各测试一次，每次测试1min。若大鼠在1min之内尚未找到平台，则将大鼠拿到平台上并使它在上面站15s，若大鼠在l min之内找到平台，也让其在平台上站15s，方结束一次训练，如此训练4天。在第5天，将平台移走，每只大鼠游l min，记录每只大鼠第一次经过原平台的时间(潜伏期)，每只大鼠在l min内经过平台的次数、游过的总距离以及在原平台所在象限及其它三个象限内逗留的时间，计算出在第四象限游泳的时间(t4)占整个游泳时间(t总)的百分比。
2.4分光光度法测定T-AOC、TChE和GSH-Px的含量大鼠行为学检测后，每组大鼠用水合氯醛(300mg/kg)麻醉后，快速开胸，行心脏采血，3500r/min离心10min取血清，置于-70℃低温保存。按试剂盒说明书，紫外分光光度法检测T-AOC、TChE和GSH-Px的含量。
2.5统计方法 采用SAS软件分析，实验数据用表示，单因素方差分析实验的数据。P＜0.05为有统计学意义。
3结果
3.1栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分80％乙醇洗脱部位对H/MOAPBAMS模型大鼠学习记忆的影响
与空白组和假损伤组比较，模型组大鼠潜伏期延长、过台次数减少，在第四象限逗留时间短，差异显著(P＜0.01)；与模型组比较，给80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分80％乙醇洗脱部位组能缩短潜伏期、增加过台次数，在第四象限逗留时间延长(P＜0.05或P＜0.01)，结果表明栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分80％乙醇洗脱部位能辅助预防或改善异质性及多因性老年病理性脑衰老记忆力减退(H/MOAPBAMS)模型大鼠记忆力减退，效果显示栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分80％乙醇洗脱部位能起到预防记忆力减退或辅助改善记忆功效。结果见表1。
表1 栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂原料组分80％乙醇洗脱部位对H/MOAPBAMS大鼠空间记忆能力的影响(n＝10)
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01
3.2栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分80％乙醇洗脱部位对H/MOAPBAMS模型大鼠血清中各指标含量的影响
与空白组和假损伤组比较，模型组大鼠血清中T-AOC、GSH-PX含量明显降低(P＜0.01)，TChE活力增强(P＜0.01)；给栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分80％乙醇洗脱部位组能提高T-AOC的含量，使GSH-PX明显上升(P＜0.05或P＜0.01)，降低TChE活力，与模型组相比具有显著差异(P＜0.05或P＜0.01)，说明栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分80％乙醇洗脱部位效果明显。结果表明栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分80％乙醇洗脱部位具有抗氧化和抗衰老的功效而发挥抗老年病理性脑衰老的记忆力减退作用，效果显示栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分80％乙醇洗脱部位能起到预防记忆力减退或辅助改善记忆功效。结果见表2。
表2 栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂原料组分80％乙醇洗脱部位对H/MOAPBAMS模型大鼠血清中T-AOC、TChE、GSH-PX含量的影响(n＝10)
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01
实施例4
本发明从动物因素诱发性与老年生理性脑衰老的记忆力减退出发，将脑衰老及睡眠障碍(Sleep Disorder，SD，其使脑部气络异常或紊乱内生毒邪至“毒损脑络”)和Aβ蛋白等多因素引起的老年生理性脑衰老的记忆力减退相结合，利用腹腔注射半乳糖促老化与睡眠剥夺致睡眠障碍及鼠脑室一次性注射(半数致老年痴呆或AD疾病剂量)Aβ淀粉样蛋白制作建睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退(Sleep Disorder-factors'Old AgePhysiological Brain Aging Memory Subside，SDOAPBAMS)模型。应用睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退模型大鼠对栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物进行药理活性筛选，通过行为学(Morris水迷宫)测定和生理生化相应指标的测定与检测，栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物能使睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退模型大鼠缩短潜伏期、增加过台次数，延长在第四象限逗留时间，能使血清中总抗氧化能力T-AOC的活力恢复，降低TchE含量，增强清除自由基的能力，拮抗氧化反应，同时防止神经递质的减少，从而起到清气络除烦，延缓脑衰老，改善睡眠，抗抑郁等多种功能。其对由脑衰老及睡眠障碍和Aβ纤丝形成聚集等多因素引起的老年生理性脑衰老的记忆力减退具有辅助改善记忆功能。
1材料
1.1动物 SPF级健康SD雄性大鼠，体质量350-400g，由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供，许可证号：SCXK(湘)2009-0004。饲养条件：温度20-22℃，喂以大鼠标准饲料，自由饮水。
1.2辅助改善记忆力保健食品与试剂 实验室自行制备栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物。D-半乳糖(Sigma公司，批号Lot#SLBD5369V)；Aβ1-40(Sigma公司，批号052M4801V)。T-AOC、TChE和GSH-Px检测试剂盒(南京建成生物工程研究所，批号20151012)。
1.3仪器 ZS-B型脑立体定位仪、Morris水迷宫视频分析系统(北京众实迪创科技发展有限责任公司)，Forma-86C ULT超低温冰箱(美国赛默飞)，Allegra64R高速冷冻离心机(美国贝克曼库尔特)，UV-1800型紫外-可见分光光度计(日本岛津公司)。
2方法
2.1辅助改善记忆力保健食品的制备 将栀子果实粉碎成粗粉20目，用8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩提取液得浸膏。取浸膏水混悬，通过AB-8型大孔吸附树脂富集，依次用水、30％乙醇、80％乙醇洗脱，得到栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物，备用。
2.2动物分组和动物模型的建立 将60只健康SD雄性大鼠随机分为空白组、假损伤组、睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退(Sleep Disorder-factors'Old AgePhysiological Brain Aging Memory Subside，SDOAPBAMS)模型组、栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物高剂量组、栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物中剂量组，共5组，每组12只大鼠。
睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退(SDOAPBAMS)模型的建立：各实验组先给予D-半乳糖(50mg/kg·d)腹腔注射4周，造成亚急性衰老即临床表观衰老大鼠。再利用改良多平台水环境法进行睡眠剥夺3周(即从第8天开始进行睡眠剥夺的同时给予D-半乳糖(50mg/kg·d)腹腔注射直到第4周的周末，共21天)得睡眠障碍易发老年生理性脑衰老记忆力减退大鼠。最后，取未死亡状态良好的睡眠障碍易发老年生理性脑衰老记忆力减退病变大鼠再脑内注射(半数致老年痴呆或AD疾病剂量的凝聚态Aβ1-40)凝聚态Aβ1-40得睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退(SDOAPBAMS)整体动物模型。
空白组不予处理；模型组与给栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物组分别按上述造模方法予以处理；假损伤组腹腔注射生理盐水4W，同时进行睡眠障碍环境饲养，再脑内注射等量的生理盐水。假损伤组与模型组于手术前7天开始灌胃2％吐温-80水溶液共14天，每天1次。各给栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物组手术前7天开始连续灌胃给药共14天，每天1次。
2.3 Morris水迷宫实验 预先在水池里注入清水使水面高出平台1-2cm，水温控制在24士2℃左右。水池内壁涂有黑漆，每次测试前须向水池内加入适量黑色墨水，水池共分为4个象限。将平台放在第四象限中间，在其他三个象限任选一点面向水池池壁将大鼠放入水中，试验历时5天，每天上午每个象限各测试一次，每次测试1min。若大鼠在1min之内尚未找到平台，则将大鼠拿到平台上并使它在上面站15s，若大鼠在l min之内找到平台，也让其在平台上站15s，方结束一次训练，如此训练4天。在第5天，将平台移走，每只大鼠游l min，记录每只大鼠第一次经过原平台的时间(潜伏期)，每只大鼠在l min内经过平台的次数、游过的总距离以及在原平台所在象限及其它三个象限内逗留的时间，计算出在第四象限游泳的时间(t4)占整个游泳时间(t总)的百分比。
2.4分光光度法测定T-AOC、TChE和GSH-Px的含量 大鼠行为学检测后，每组大鼠用水合氯醛(300mg/kg)麻醉后，快速开胸，行心脏采血，3500r/min离心10min取血清，置于-70℃低温保存。按试剂盒说明书，紫外分光光度法检测T-AOC、TChE和GSH-Px的含量。
2.5统计方法 采用SAS软件分析，实验数据用表示，单因素方差分析实验的数据。P＜0.05为有统计学意义。
3结果
3.1栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物对睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退(SDOAPBAMS)模型大鼠学习记忆的影响
与空白组和假损伤组比较，模型组大鼠潜伏期延长、过台次数减少，在第四象限逗留时间短，差异显著(P＜0.01)；与模型组比较，给栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物组能缩短潜伏期、增加过台次数，在第四象限逗留时间延长(P＜0.05或P＜0.01)，结果表明栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物组具有预防记忆力减退或辅助改善睡眠障碍致记忆力减退，效果显示栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物能起到预防记忆力减退或辅助改善记忆功效。结果见表3。
表3 栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物对睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退(SDOAPBAMS)模型大鼠空间记忆能力的影响(n＝10)
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01
3.2栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物对睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退(SDOAPBAMS)模型大鼠血清中各指标含量的影响
与空白组和假损伤组比较，模型组大鼠血清中T-AOC、GSH-PX含量明显降低(P＜0.01)，TChE活力增强(P＜0.01)；给栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物组能提高T-AOC的含量，使GSH-PX明显上升(P＜0.05或P＜0.01)，降低TChE活力，与模型组相比具有显著差异(P＜0.05或P＜0.01)，结果表明栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物具有抗氧化和抗衰老功效而发挥抗老年生理性脑衰老的记忆力减退作用。效果显示栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物能起到预防记忆力减退或辅助改善记忆功效。结果见表4。
表4 栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物对睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退(SDOAPBAMS)模型大鼠血清中T-AOC、TChE、GSH-PX含量的影响(n＝10)
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01
实施例5
睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退(Sleep Disorder-factors'Old AgePhysiological Brain Aging Memory Subside，SDOAPBAMS)模型，其中Aβ聚集是中心环节，采用鼠脑室一次性注射(半数致老年痴呆或AD疾病剂量的Aβ淀粉样蛋白)Aβ淀粉样蛋白制作SDOAPBAMS模型，使其记忆力减退具有一定可逆性，也是栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物辅助改善记忆功能关键性因素和关键性治疗靶点，开发辅助改善记忆功能的保健食品对预防和对症辅助改善睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退具有良好的学术与临床应用价值。本发明利用Aβ25-35致PC12细胞损伤模型，采用MTT法检测了各实验组细胞的活力筛选并确证栀子30％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料组分30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物中各单体化合物京尼平苷(Z1)、去乙酰车叶草苷酸甲酯(Z2)、gardaloside(Z3)、6-甲氧基鸡屎藤次苷甲酯(Z4)、6-甲氧基去乙酰车叶草苷酸甲酯(Z5)、栀子苷(Z6)、ajugol(Z7)、genipin-1-β-gentiobiside(Z8)、genipin-1,10-di-O-β-D-glucopyranoside(Z9)、gardoside methylester(Z10)、shanzhiside(Z11)、lamalbidicacid(Z12)、4-carboxyl-7-hydroxy-catapolacid(Z13)、4-carboxyl-catapol acid(Z14)、mussaenosidic acid(Z15)、geniposidicacid(Z16)、6-hydroxymethy-jasminoside D(Z17)、bornyl-6-O-β-D-xylopyranosyl-β-D-glucopyranoside(Z18)、jasminoside A(Z19)、epijasminoside A(Z20)、jasminoside B(Z21)、jasminoside E(Z22)、jasminoside G(Z23)、jasminoside(Z24)具有辅助改善睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退功效的活性成分，为栀子果实药材辅助改善睡眠障碍老年生理性脑衰老记忆力减退功能保健食品的研究奠定理论基础。
1.药物制备
(1)1mg的Aβ25-35加超纯水4.715ml配成200μmol/L，37℃孵育24小时后，置于2-8℃冰箱中贮存，备用。
(2)栀子果实30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物中各单体化合物京尼平苷(Z1)、去乙酰车叶草苷酸甲酯(Z2)、gardaloside(Z3)、6-甲氧基鸡屎藤次苷甲酯(Z4)、6-甲氧基去乙酰车叶草苷酸甲酯(Z5)、栀子苷(Z6)、ajugol(Z7)、genipin-1-β-gentiobiside(Z8)、genipin-1,10-di-O-β-D-glucopyranoside(Z9)、gardoside methyl ester(Z10)、shanzhiside(Z11)、lamalbidicacid(Z12)、4-carboxyl-7-hydroxy-catapol acid(Z13)、4-carboxyl-catapol acid(Z14)、mussaenosidic acid(Z15)、geniposidic acid(Z16)、6-hydroxymethy-jasminoside D(Z17)、bornyl-6-O-β-D-xylopyranosyl-β-D-glucopyranoside(Z18)、jasminoside A(Z19)、epijasminoside A(Z20)、jasminoside B(Z21)、jasminoside E(Z22)、jasminoside G(Z23)、jasminoside(Z24)的水溶液：将单萜苷类化合物单体Z1～Z24用蒸馏水配成5mmol/L的贮备液，实验时用无血清的DMEM培养液依次稀释成8μmol/L、20μmol/L、100μmol/L的工作液。
2.不同浓度的Aβ25-35对PC12细胞活力的测定，确定造模浓度和作用时间：取培养瓶中处于对数生长期的PC12细胞，经0.25％胰蛋白酶EDTA消化后。用含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基将细胞稀释为每毫升悬液含2×105个细胞，接种于96孔培养板，每孔100μl(2×104)，放入CO2培养箱，37℃、5％CO2条件下培养，待细胞长满孔底后即可用于实验。实验共分4组，每组8孔，实验时吸弃旧培养液。空白对照组(Control)：每孔只加入100μl无血清DMEM低糖培养基；Aβ(25-35)模型组：每孔分别加入用无血清DMEM低糖培养基配制的终浓度为5μM、10μM、20μM的Aβ(25-35)或10μM、20μM、40μM的Aβ(25-35)。37℃培养24h后或48h后，每孔加入终浓度为0.5mg/ml MTT(10μl)，继续培养4h后吸去DMEM培养基，每孔加入DMSO100μl，振摇混匀10min，待孔内颗粒完全溶解后，在酶标仪492nm处测定吸光度(A492nm)值。
3.栀子果实30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物中各单萜苷类单体化合物Z1～Z24对Aβ25-35所致PC12细胞损伤的保护作用：细胞培养同2.不同浓度的Aβ25-35对PC12细胞活力的测定。实验共分30组，每组10孔，实验时吸弃旧培养液。空白对照组(Control)：每孔只加入100μl无血清DMEM低糖培养基；Aβ(25-35)模型组：每孔加入用无血清DMEM低糖培养基配制的终浓度为10μM的Aβ(25-35)；各给药组每孔加入终浓度为10μM的Aβ(25-35)及溶液为1.药物制备中的Z1～Z24中各给药组的药物。37℃培养24h后，每孔加入终浓度为0.5mg/ml MTT(10μl)，继续培养4h后吸去DMEM培养基，每孔加入DMSO100μl，振摇混匀10min，待孔内颗粒完全溶解后，在酶标仪492nm处测定吸光度(A492nm)值。
4.计算公式
所有数据以表示，组间比较用t检验。细胞存活率的计算公式为：实验组A值/对照组A值×100％。
5.实验结果
5.1不同浓度的Aβ25-35对PC12细胞活力的影响和确定造模浓度和作用时间
10μM、20μM、40μM不同浓度的Aβ25-35与PC12细胞共孵24h后或48h后，细胞活力显著下降，表现为A492nm值明显下降；且随着Aβ25-35剂量和时间的增加PC12细胞活力下降更加明显。结果见表5和6。
表5 24h后不同浓度的Aβ25-35对PC12细胞活力的影响(n＝10)
注：**与空白对照组比较p<0.01
表6 48h后不同浓度的Aβ25-35对PC12细胞活力的影响(n＝10)
注：**与空白对照组比较p<0.01
观察结果：20μM的Aβ25-35处理PC12细胞24小时后，细胞形态发生了很大的改变：模型组PC12细胞可见细胞膜外围的纤毛消失，细胞浆内出现空泡，细胞聚集成团，大多数细胞由多边形变成不规则形状和圆形，细胞的折光性变差。正常对照组的PC12细胞，细胞个体饱满，凸出明显，细胞呈现多边形、菱形或梭形，细胞长势很好，细胞的折光性正常。从而说明Aβ25-35致PC12细胞损伤模型较好的复制了老年生理性脑衰老记忆力减退的病理变化，是研究老年生理性脑衰老记忆力减退较好的模型。确定造模浓度和作用时间为：20μM的Aβ25-35处理PC12细胞24小时。
5.2不同浓度的栀子果实30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物中各单萜苷类Z1～Z24单体化合物对Aβ25-35所致PC12细胞损伤的保护作用
不同浓度的栀子果实30％乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90％的总单萜类化合物中各单体化合物京尼平苷(Z1)、去乙酰车叶草苷酸甲酯(Z2)、gardaloside(Z3)、6-甲氧基鸡屎藤次苷甲酯(Z4)、6-甲氧基去乙酰车叶草苷酸甲酯(Z5)、栀子苷(Z6)、ajugol(Z7)、genipin-1-β-gentiobiside(Z8)、genipin-1,10-di-O-β-D-glucopyranoside(Z9)、gardoside methyl ester(Z10)、shanzhiside(Z11)、lamalbidicacid(Z12)、4-carboxyl-7-hydroxy-catapol acid(Z13)、4-carboxyl-catapolacid(Z14)、mussaenosidic acid(Z15)、geniposidic acid(Z16)、6-hydroxymethy-jasminoside D(Z17)、bornyl-6-O-β-D-xylopyranosyl-β-D-glucopyranoside(Z18)、jasminoside A(Z19)、epijasminoside A(Z20)、jasminoside B(Z21)、jasminoside E(Z22)、jasminoside G(Z23)、jasminoside(Z24)对Aβ25-35所致PC12细胞损伤有保护作用，使其细胞活力增强，表现为A492nm值上升。结果见表7、8、9和图1、2、3。不同浓度的单萜苷类单体化合物Z1～Z24对受损的PC12细胞的保护作用如图1、2、3所示。
表7 不同浓度的单萜苷类单体化合物Z1～Z8对受损的PC12细胞的保护作用(n＝10)
注：*与Aβ模型组比较p<0.05；**与Aβ模型组比较p<0.01
表8 不同浓度的单萜苷类单体化合物Z9～Z16对受损的PC12细胞的保护作用(n＝10)
注：*与Aβ模型组比较p<0.05；**与Aβ模型组比较p<0.01
表9 不同浓度的单萜苷类单体化合物Z17～Z24对受损的PC12细胞的保护作用(n＝10)
注：*与Aβ模型组比较p<0.05；**与Aβ模型组比较p<0.01
实施例6
异质性及多因性老年病理性脑衰老记忆力减退(Heterogeneitys/Multi-factors'Old Age Pathological Brain Aging Memory Subside，H/MOAPBAMS)模型，其中Aβ聚集是中心环节，采用鼠脑室一次性注射(半数致老年痴呆或AD疾病剂量的Aβ淀粉样蛋白)Aβ淀粉样蛋白制作H/MOAPBAMS模型，使其记忆力减退具有一定可逆性，也是栀子80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂的原料药80％乙醇洗脱部位辅助改善记忆功能关键性因素和关键性治疗靶点，开发辅助改善记忆功能的保健食品对预防和对症辅助改善异质性及多因性老年病理性脑衰老记忆力减退具有良好的学术与临床应用价值。本发明利用Aβ25-35致PC12细胞损伤模型，采用MTT法检测了各实验组细胞的活力筛选并确证栀子果实辅助改善异质性及多因性老年病理性脑衰老记忆力减退功能保健食品中80％乙醇洗脱有效部位中各单体化合物单萜苷元类成分jasminoside C aglycone(Z25)、5，5-dihydroxymethyl-1-cyclohexene-furan lactone(Z26)、6-hydroxyl-3-hydroxy-methyl-4，4-dimethyl-1-cyclohexene-1-formaldehyde(Z27)、4-hydroxyl-2-hydroxymethyl-6，6-dimethyl-1-cyclohexene-1-formaldehyde(Z28)、4-hydroxyl-1,5,5-trimethyl-6-epoxyethyl-cyclohex-3-enone(Z29)、iridoids 2a(Z30)、iridoids 2b(Z30)、jasminodiol(Z31)、crocusatin-C(Z32)、7-epi-crocusatin-C(Z33)、(10S,11S)-Gardendiol(Z34)、(10R,11R)-Gardendiol(Z35)、(5S,9S)-Gardenate A(Z36)、(5R,9R)-Gardenate A(Z36)、5,6-dihydroxymethyl-1,1-dimethylcyclohex-4-enone(Z37)、1-hydroxy-7-hydroxyl-methyl-1,4a,5,7a-tetrahydro-pyrancyclopenta-4-carbaldehyde(Z38)或环烯醚萜苯丙素苷类成分5-aldehyde-6′-O-sinapoyljasminoside A(Z39)、6′-O-sinapoyljasminoside B(Z40)、6′-O-trans-sinapoyljasminoside L(Z41)、6′-O-sinapoyl-3-methoxy-4-deketone-jasminoside E(Z42)、6″-O-trans-sinapoylgeni-pingentiobioside(Z43)、6″-O-[(E)-p-coumaroyl]-gentiobiosylgenipin(Z44)、6″-O-[3″′-methoxy-(E)-caffeoyl]-gentiobiosylgenipin(Z45)、4″-O-[(E)-p-coumaroyl]-gentiobiosylgenipin(Z46)、6″-O-[(E)-feruloyl]-gentiobiosylgenipin(Z47)、6″-O-[(E)-cinnamoyl]-gentiobiosylgenipin(Z48)或黄酮类成分5，7-dihydroxyl-3′，4′，5′-trimethoxyflavone(Z49)、5，7，4′-trihydroxyl-6-methoxyflavone(Z50)、5，7，4′-trihydroxyl-8-methoxyflavone(Z51)、5，7，3′-trihydroxyl-8，4′，5′-trimethoxyflavone(Z52)、5-hydroxyl-6，7，3′，4′，5′-pentamethoxyflavone(Z53)、5，3′-dihydroxyl-7，4′，5′-trimethoxyflavone(Z54)、5-hydroxyl-7，3′，4′，5′-tetramethoxyflavone(Z55)、3，5，6，4′-tetrahydroxy-3′，5′-dimethoxyflavone(Z56)、5，7，3′，4′，5′-pentame-thoxyflavone(Z57)或二萜类成分crocin-I(Z58)、crocin-II(Z59)单体化合物具有辅助改善异质性及多因性老年病理性脑衰老记忆力减退功效的活性成分，为栀子果实药材辅助改善异质性及多因性老年病理性脑衰老记忆力减退功能保健食品的研究奠定理论基础。
1.药物制备
(1)1mg的Aβ25-35加超纯水4.715ml配成200μmol/L，37℃孵育24小时后，置于2-8℃冰箱中贮存，备用。
(2)栀子果实80％乙醇洗脱有效部位中各单体化合物单萜类苷元成分jasmino-side C aglycone(Z25)、5，5-dihydroxymethyl-1-cyclohexene-furan lactone(Z26)、6-hydroxyl-3-hydroxy-methyl-4，4-dimethyl-1-cyclohexene-1-formaldehyde(Z27)、4-hydroxyl-2-hydroxymethyl-6，6-dimethyl-1-cyclohexene-1-formaldehyde(Z28)、4-hydroxyl-1,5,5-trimethyl-6-epoxyethyl-cyclohex-3-enone(Z29)、iridoids 2a(Z30)、iridoids 2b(Z30)、jasminodiol(Z31)、crocusatin-C(Z32)、7-epi-crocusatin-C(Z33)、(10S,11S)-Gardendiol(Z34)、(10R,11R)-Gardendiol(Z35)、(5S,9S)-Gardenate A(Z36)、(5R,9R)-Gardenate A(Z36)、5,6-dihydroxymethyl-1,1-dimethyl-cyclohex-4-enone(Z37)、1-hydroxy-7-hydroxylmethyl-1,4a,5,7a-tetrahydro-pyran-cyclopenta-4-carbaldehyde(Z38)或环烯醚萜苯丙素苷类成分5-aldehyde-6′-O-sinapoyljasminosideA(Z39)、6′-O-sinapoyljasminoside B(Z40)、6′-O-trans-sinapoyljasminoside L(Z41)、6′-O-sinapoyl-3-methoxy-4-deketone-jasminoside E(Z42)、6″-O-trans-sinapoylgenipin gentiobioside(Z43)、6″-O-[(E)-p-coumaroyl]-gentiobiosylgenipin(Z44)、6″-O-[3″′-methoxy-(E)-caffeoyl]-gentiobiosylgenipin(Z45)、4″-O-[(E)-p-coumaroyl]-gentiobiosylgenipin(Z46)、6″-O-[(E)-feruloyl]-gentiobiosylgenipin(Z47)、6″-O-[(E)-cinnamoyl]-gentiobiosylgenipin(Z48)或黄酮类成分5，7-dihydroxyl-3′，4′，5′-trimethoxyflavone(Z49)、5，7，4′-trihydroxyl-6-methoxyflavone(Z50)、5，7，4′-trihydroxyl-8-methoxyflavone(Z51)、5，7，3′-trihydroxyl-8，4′，5′-trimethoxyflavone(Z52)、5-hydroxyl-6，7，3′，4′，5′-pentamethoxyflavone(Z53)、5，3′-dihydroxyl-7，4′，5′-trimethoxyflavone(Z54)、5-hydroxyl-7，3′，4′，5′-tetramethoxyflavone(Z55)、3，5，6，4′-tetrahydroxy-3′，5′-dimethoxyflavone(Z56)、5，7，3′，4′，5′-pentame-thoxyflavone(Z57)或二萜类成分crocin-I(Z58)、crocin-II(Z59)的水溶液：将上述化合物单体Z25～Z59用蒸馏水配成5mmol/L的贮备液，实验时用无血清的DMEM培养液依次稀释成8μmol/L或10μmol/L、20μmol/L或25μmol/L、100μmol/L的工作液。
2.不同浓度的Aβ25-35对PC12细胞活力的测定，确定造模浓度和作用时间见实施例10。
3.栀子果实80％乙醇洗脱有效部位中Z25～Z59单体化合物对Aβ25-35所致PC12细胞损伤的保护作用
细胞培养同实施例10中2.不同浓度的Aβ25-35对PC12细胞活力的测定。实验共分37组，每组10孔，实验时吸弃旧培养液。空白对照组(Control)：每孔只加入100μl无血清DMEM低糖培养基；Aβ(25-35)模型组：每孔加入用无血清DMEM低糖培养基配制的终浓度为10μM的Aβ(25-35)；各给药组每孔加入终浓度为10μM的Aβ(25-35)及溶液为1.药物制备中的Z25～Z59中各给药组的药物。37℃培养24h后，每孔加入终浓度为0.5mg/ml MTT(10μl)，继续培养4h后吸去DMEM培养基，每孔加入DMSO100μl，振摇混匀10min，待孔内颗粒完全溶解后，在酶标仪492nm处测定吸光度(A492nm)值。
4.计算公式
所有数据以表示，组间比较用t检验。细胞存活率的计算公式为：实验组A值/对照组A值×100％。
5.实验结果
5.1不同浓度的Aβ25-35对PC12细胞活力的影响和确定造模浓度和作用时间见实施例10。
5.2不同浓度的栀子果实80％乙醇洗脱有效部位中单萜类苷元单体化合物Z25～Z38对Aβ25-35所致PC12细胞损伤的保护作用
不同浓度的栀子果实80％乙醇洗脱有效部位中单萜类苷元成分jasminoside Caglycone(Z25)、5，5-dihydroxymethyl-1-cyclohexene-furan lactone(Z26)、6-hydroxyl-3-hydroxy-methyl-4，4-dimethyl-1-cyclohexene-1-formaldehyde(Z27)、4-hydroxyl-2-hydroxymethyl-6，6-dimethyl-1-cyclohexene-1-formaldehyde(Z28)、4-hydroxyl-1,5,5-trimethyl-6-epoxyethyl-cyclohex-3-enone(Z29)、iridoids 2a(Z30)、iridoids 2b(Z30)、jasminodiol(Z31)、crocusatin-C(Z32)、7-Epi-crocusatin-C(Z33)、(10S,11S)-Gardendiol(Z34)、(10R,11R)-Gardendiol(Z35)、(5S,9S)-Gardenate A(Z36)、(5R,9R)-Gardenate A(Z36)、5,6-dihydroxymethyl-1,1-dimethyl-cyclohex-4-enone(Z37)、1-hydroxy-7-hydroxyl-methyl-1,4a,5,7a-tetrahydro-pyran-cyclopenta-4-carbaldehyde(Z38)单体化合物对Aβ25-35所致PC12细胞损伤有保护作用，使其细胞活力增强，表现为A492nm值上升。结果见表10、11和图4、5。不同浓度的单萜类苷元单体化合物Z25～Z38对受损的PC12细胞的保护作用如图4、5所示。
表10 不同浓度的单萜类苷元单体化合物Z25～Z30对受损的PC12细胞的保护作用(n＝10)
注：*与Aβ模型组比较p<0.05；**与Aβ模型组比较p<0.01
表11 不同浓度的单萜类苷元单体化合物Z31～Z38对受损的PC12细胞的保护作用(n＝10)
注：*与Aβ模型组比较p<0.05；**与Aβ模型组比较p<0.01
5.3不同浓度的栀子果实80％乙醇洗脱有效部位中环烯醚萜苯丙素苷类单体化合物Z39～Z48对Aβ25-35所致PC12细胞损伤的保护作用
不同浓度的栀子果实80％乙醇洗脱有效部位中环烯醚萜苯丙素苷类成分5-aldehyde-6′-O-sinapoyljasminoside A(Z39)、6′-O-sinapoyljasminoside B(Z40)、6′-O-trans-sinapoyljasminoside L(Z41)、6′-O-sinapoyl-3-methoxy-4-deketone-jasmi-noside E(Z42)、6″-O-trans-sinapoylgenipin gentiobioside(Z43)、6″-O-[(E)-p-cou-maroyl]-gentiobiosylgenipin(Z44)、6″-O-[3″′-methoxy-(E)-caffeoyl]-gentiobiosyl-genipin(Z45)、4″-O-[(E)-p-coumaroyl]-gentiobiosylgenipin(Z46)、6″-O-[(E)-feruloyl]-gentiobiosylgenipin(Z47)、6″-O-[(E)-cinnamoyl]-gentiobiosylgenipin(Z48)单体化合物对Aβ25-35所致PC12细胞损伤有保护作用，使其细胞活力增强，表现为A492nm值上升。结果见表12和图6。不同浓度的环烯醚萜苯丙素苷类单体化合物Z39～Z48对受损的PC12细胞的保护作用如图6所示。
表12 不同浓度的环烯醚萜苯丙素苷类单体化合物Z39～Z48对受损的PC12细胞的保护作用(n＝10)
注：*与Aβ模型组比较p<0.05；**与Aβ模型组比较p<0.01
5.4不同浓度的栀子果实80％乙醇洗脱有效部位中黄酮类单体化合物Z49～Z57对Aβ25-35所致PC12细胞损伤的保护作用
不同浓度的栀子果实80％乙醇洗脱有效部位中黄酮类成分5，7-dihydroxyl-3′，4′，5′-trimethoxyflavone(Z49)、5，7，4′-trihydroxyl-6-methoxyflavone(Z50)、5，7，4′-trihydroxyl-8-methoxyflavone(Z51)、5，7，3′-trihydroxyl-8，4′，5′-trimethoxyflavone(Z52)、5-hydroxyl-6，7，3′，4′，5′-pentamethoxyflavone(Z53)、5，3′-dihydroxyl-7，4′，5′-trimethoxyflavone(Z54)、5-hydroxyl-7，3′，4′，5′-tetramethoxyflavone(Z55)、3，5，6，4′-tetrahydroxy-3′，5′-dimethoxyflavone(Z56)、5，7，3′，4′，5′-pentame-thoxyflavone(Z57)单体化合物对Aβ25-35所致PC12细胞损伤有保护作用，使其细胞活力增强，表现为A492nm值上升。结果见表13和图7。不同浓度的黄酮类单体化合物Z49～Z57对受损的PC12细胞的保护作用如图7所示。
表13 不同浓度的黄酮类单体化合物Z49～Z57对受损的PC12细胞的保护作用(n＝10)
注：*与Aβ模型组比较p<0.05；**与Aβ模型组比较p<0.01
5.5不同浓度的栀子果实80％乙醇洗脱有效部位中二萜类单体化合物Z58～Z59对Aβ25-35所致PC12细胞损伤的保护作用
不同浓度的栀子果实80％乙醇洗脱有效部位中二萜类成分单体化合物crocin-I(Z58)、crocin-II(Z59)对Aβ25-35所致PC12细胞损伤有保护作用，使其细胞活力增强，表现为A492nm值上升。结果见表14和图8。不同浓度的藏红花素二萜类单体化合物Z58～Z59对受损的PC12细胞的保护作用如图8所示。
表14 不同浓度的藏红花素二萜类单体化合物Z58～Z59对受损的PC12细胞的保护作用(n＝10)
注：*与Aβ模型组比较p<0.05；**与Aβ模型组比较p<0.01。
Claims (11)
1.栀子30%乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，其特征在于：所制备栀子30%乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂中具有辅助改善记忆功能保健食品的原料组分本身是栀子果实总提物上大孔吸附树脂水洗脱后，再用30%乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90%的总单萜类化合物，其对由脑衰老及睡眠障碍和Aβ纤丝形成聚集等多因素引起的老年生理性脑衰老的记忆力减退具有辅助改善记忆功能。
2.根据权利要求1所述的所制备栀子30%乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂中具有辅助改善记忆功能保健食品的原料组分本身是栀子果实总提物上大孔吸附树脂水洗脱后，再用30%乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90%的总单萜类化合物，其特征在于：其总单萜类化合物主要含有京尼平苷、去乙酰车叶草苷酸甲酯、gardaloside、6-甲氧基鸡屎藤次苷甲酯、6-甲氧基去乙酰车叶草苷酸甲酯、栀子苷、ajugol、genipin-1-β-gentiobiside 、genipin-1,10-di-O-β-D-glucopyranoside、gardoside methyl ester 、shanzhiside 、lamalbidicacid、4-carboxyl-7-hydroxy-catapol acid、4-carboxyl-catapol acid、mussaenosidic acid、geniposidic acid、6-hydroxymethy-jasminoside D、bornyl-6-O-β-D-xylopyranosyl-β-D-glucopyranoside、jasminoside A、epijasminoside A、jasminoside B、jasminoside E、jasminoside G、jasminoside I中的一种或多种单萜类单体化合物并具有抑制Aβ纤丝形成和阻止其聚集的生物活性，而具有辅助改善记忆的功能。
3.根据权利要求1、2所述的栀子30%乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，其特征在于：所涉及的记忆力减退是由衰老、睡眠障碍和Aβ纤丝形成及其聚集多因素影响逐渐发展形成老年生理性脑衰老记忆力减退中的任意一种。
4.根据权利要求1、2、3所述的栀子30%乙醇洗脱部位辅助改善记忆片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，其特征在于：30%乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90%的总单萜类化合物为0.25-15g，乳糖为3-8g，糊精为3-12g，微晶纤维素为3-8g，硬脂酸镁为0.2-0.5g，按适当比例混合均匀，湿法制粒，最后加入硬脂酸镁混匀压片，制成每片中含总单萜类化合物5-300mg，成年人每天服1-6片。
5.根据权利要求1、2、3所述的栀子30%乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，其特征在于：30%乙醇洗脱部位经聚酰胺柱色谱纯化得总含量大于90%的总单萜类化合物为0.25-15g，乳糖为3-8g，糊精为3-12g，微晶纤维素为3-8g，按适当比例混合均匀，湿法制粒，灌装成胶囊，制成每粒胶囊中含总单萜类化合物5-300mg，成年人每天服1-6粒胶囊。
6.栀子80%乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，其特征在于：所制备栀子80%乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂中具有辅助改善记忆功能保健食品的原料组分本身是栀子果实总提物上大孔吸附树脂水洗脱和30%乙醇洗脱后，再用80%乙醇洗脱部位，其洗脱部位以单萜类苷元、环烯醚萜苯丙素苷类、黄酮类、二萜类成分为主成分总含量大于90%，其对由脑衰老及血管危险因子形成的脑低灌注和Aβ纤丝形成聚集等多因素引起的老年病理性脑衰老的记忆力减退具有辅助改善记忆功能。
7.根据权利要求6所述的所制备栀子80%乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂中具有辅助改善记忆功能保健食品的原料组分本身是栀子果实总提物上大孔吸附树脂水洗脱和30%乙醇洗脱后，再用80%乙醇洗脱部位，其洗脱部位以单萜类苷元、环烯醚萜苯丙素苷类、黄酮类、二萜类成分为主成分总含量大于90%，其特征在于：栀子果实总提物上大孔吸附树脂水洗脱和30%乙醇洗脱后，收集80%乙醇洗脱部位主要含有单萜类苷元成分jasminoside C aglycone、5，5-dihydroxymethyl -1-cyclohexene-furan lactone、6-hydroxyl-3-
hydroxy-methyl-4，4-dimethyl-1-cyclohexene-1-formaldehyde、4-hydroxyl-2-
hydroxymethyl-6，6-dimethyl-1-cyclohexene-1-formaldehyde、4-hydroxyl -1,5,5-trimethyl-6-epoxyethyl-cyclohex-3-enone、iridoids 2a、iridoids 2b、jasminodiol、crocusatin-C、7-epi-crocusatin-C、(10S,11S)-Gardendiol、(10R,11R)-Gardendiol、(5S,9S)-Gardenate A、(5R,9R)-Gardenate A、5,6-dihydroxymethyl-1,1-dimethylcyclohex-4-enone、1-hydroxy-7-hydroxyl-
methyl-1,4a,5,7a-tetrahydropyrancyclopenta-4-carbaldehyde或环烯醚萜苯丙素苷类成分5-aldehyde-6′-O-sinapoyljasminoside A、6′-O-sinapoyljasminoside B、6′-O-trans-sinapoyljasminoside L、6′-O-sinapoyl-3-methoxy-4-deketone-jasmino-
side E、6′′-O-trans-sinapoylgenipin gentiobioside、6′′-O-[(E)-p-coumaroyl]-
gentiobiosylgenipin、6′′-O-[3′′′-methoxy-(E)-caffeoyl]-gentiobiosylgenipin、4′′-O-[(E)-p-coumaroyl]-gentiobiosylgenipin、6′′-O-[(E)-feruloyl]-gentiobiosyl-
genipin、6′′-O-[(E)-cinnamoyl]-gentiobiosylgenipin或黄酮类成分5，7-dihydroxyl-3′，4′，5′-trimethoxyflavone、5，7，4′-trihydroxyl -6- methoxyflavone、5，7，4′-trihydroxyl-8-methoxyflavone、5，7，3′-trihydroxyl-8，4′，5′-trimethoxyflavone、5-hydroxyl-6，7，3′，4′，5′-pentamethoxyflavone、5，3′-dihydroxyl-7，4′，5′-trimethoxyflavone、5-hydroxyl-7，3′，4′，5′-tetramethoxyflavone、3，5，6，4 ′-tetrahydroxy-3′，5′-dimethoxyflavone、5，7，3′，4′，5′-pentame-thoxyflavone或二萜类成分crocin-、crocin-中的一种或多种单体化合物并具有抑制Aβ纤丝形成和阻止其聚集的生物活性，而具有辅助改善记忆的功能。
8.根据权利要求6、7所述的栀子80%乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊或片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，其特征在于：所涉及的记忆力减退是由衰老、血管危险因子形成的脑低灌注和Aβ纤丝形成及其聚集多因素影响逐渐发展成老年病理性脑衰老记忆力减退中的任意一种。
9.根据权利要求6、7、8所述的栀子80%乙醇洗脱部位辅助改善记忆片剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，其特征在于：80%乙醇洗脱部位为0.25-15g，乳糖为3-8g，糊精为3-12g，微晶纤维素为3-8g，硬脂酸镁为0.2-0.5g，按适当比例混合均匀，湿法制粒，最后加入硬脂酸镁混匀压片，制成每片中含总单萜类化合物5-300mg，成年人每天服1-6片。
10.根据权利要求6、7、8所述的栀子80%乙醇洗脱部位辅助改善记忆胶囊剂在制备辅助改善记忆功能保健食品中应用，其特征在于：80%乙醇洗脱部位为0.25-15g，乳糖为3-8g，糊精为3-12g，微晶纤维素为3-8g，按适当比例混合均匀，湿法制粒，灌装成胶囊，制成每粒胶囊中含总单萜类化合物5-300mg，成年人每天服1-6粒胶囊。
11.根据权利要求1-10所述栀子开发成保健食品可命名为栀子辅助改善记忆胶囊或片剂、栀子安神益脑胶囊或片剂、栀子益智健脑胶囊或片剂、栀子健脑胶囊或片剂、栀子益脑胶囊或片剂，或栀子开发成保健食品命名中含有辅助改善记忆、安神、益脑、健脑、益智词汇的各种已知制剂剂型保健食品。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| KR100787765B1 (ko) * | 2006-11-07 | 2007-12-24 | 고려대학교 산학협력단 | 팔미트산을 포함하는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용조성물 |
| CN101113156A (zh) * | 2007-07-16 | 2008-01-30 | 石任兵 | 一种栀子苷标准物质及其类似物的制备方法 |
| CN101164571A (zh) * | 2006-10-20 | 2008-04-23 | 中国医学科学院药物研究所 | 栀子有效部位在治疗老年期痴呆中的用途 |
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2017
- 2017-04-27 CN CN201710284856.XA patent/CN107411083A/zh active Pending
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| CN101164571A (zh) * | 2006-10-20 | 2008-04-23 | 中国医学科学院药物研究所 | 栀子有效部位在治疗老年期痴呆中的用途 |
| KR100787765B1 (ko) * | 2006-11-07 | 2007-12-24 | 고려대학교 산학협력단 | 팔미트산을 포함하는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용조성물 |
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| 于洋: ""栀子抗老年痴呆活性成分研究"", 《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 * |
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