CN107406368B - 用于制备二氨基丁烷的工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种由鸟氨酸制备二氨基丁烷的工艺，其包括下列步骤：i.在(c)溶剂中制备(a)鸟氨酸和酸的盐；以及(b)醛或酮或其混合物的溶液；其中，所述溶剂包括质子有机溶剂或偶极非质子有机溶剂或其混合物，以及ii将溶液加热至100℃以上的温度，从而诱发鸟氨酸的脱羧反应和二氨基丁烷的形成。

Description

用于制备二氨基丁烷的工艺

技术领域

本发明涉及一种由鸟氨酸制备二氨基丁烷的工艺。

背景技术

α-氨基酸的脱羧反应是用于生产氨基化合物的已知方法。例如，能够通过鸟氨酸的酶脱羧反应来制备二氨基丁烷。通常，适合于这种工艺的酶是昂贵的，该工艺是在高度稀释的水溶液中进行的，且从发酵液分离二氨基丁烷是费力且昂贵的。可替代地，先将酶从宿主分离。例如，由J.C.Richards等在“The stereochemistry of the enzymaticdecarboxylation of L-arganine and of L-ornithine”(“L-精氨酸和L-鸟氨酸的酶脱羧反应的立体化学”)，Can.J.Chem.，，60(22)，2810-2820)中描述了这种工艺。该文章描述了一种由大肠杆菌的L-鸟氨酸的脱羧酶(EC 4.1.1.17)催化的通过在水介质中鸟氨酸的脱羧反应来制备二氨基丁烷的工艺。该工艺是在水介质中完成的，且为了进行分离，使用了有机溶剂。

在该文献中描述了几种用于α-氨基酸的脱羧反应的过程，诸如热脱羧反应、用过氧化物作为催化剂的脱羧反应或在酮或醛的存在下的脱羧反应。将L-或D，L-色氨酸脱羧成色胺能够通过在作为溶剂的二苯基甲烷中加热色氨酸来实现(T.Kametani等，在Synthesis(1972)，475及其他中)。在作为溶剂的二苯基甲烷(沸点温度为264℃)中回流色氨酸5至20分钟后，接下来用干HCl处理，这可以93％的收率获得粗色胺盐酸盐。在从乙醇/乙酸乙酯进行重结晶后，可以63％的收率获得无色晶体的纯色胺盐酸盐(熔点为248至249℃)。α-氨基酸的脱羧反应也可以通过在氩气氛下蒸馏来进行(EP 1527776)。以这种方式，通过(2S，3R)-3-羟基吡咯烷-2-羧酸的热脱羧反应以72％的收率获得(R)-3-羟基-吡咯烷。在作为催化剂的有机过氧化物的存在下，加速在惰性介质中的α-氨基酸的热脱羧反应(G.Chatelus，Bulletin de la Societé Chimique de France(1964)，l0，2523-32；S.Kanao，inYakugaku Zasshi(1947)，67，243-244；以及Ajinomoto Co in Yakugaku Zasshi(1964)，84，1014-16)。例如，在作为催化剂的四氢化萘过氧化物的存在下，通过在四氢化萘中加热来将l-亮氨酸脱羧成异戊胺。根据所使用的四氢化萘的纯度，可能以80至95％的收率获得异戊胺。用一个或多个当量的酮或醛加热α-氨基酸产生了对应于氨基酸的胺。

A.F.Al-Sayyab等(J.Chem.Soc.(C)(1968)，406-410)描述了在等摩尔量的(环取代的)苯乙酮或二苯甲酮的存在下的α-氨基酸的脱羧反应/转氨基反应。然而，除脱羧反应之外，可能发生转氨基反应，这导致了酮的形成。

G.Chatelus(Bulletin de la Societé Chimique de France(1965)，4,929-933)描述了通过与过量的酮或醛反应来进行α-氨基酸的脱羧反应。例如，亮氨酸与过量(5.56摩尔当量)的二戊基酮在155℃的反应以及随后的酸性水解导致了异戊胺的HCl盐的形成。使用一个或多个当量的酮或醛的缺点是形成了胺的席夫碱，其必须要在酸性条件下进行水解，这得到了胺盐的水溶液，在中和之后胺必须从其中分离出来(例如，通过提取进行)。

此外，S.Wallbaum等在Synthetic Communications，24(10)，1381-1387(1994)中描述了通过在高沸点溶剂中与过量的酮或醛反应来进行α-氨基酸的脱羧反应。例如，α-氨基酸是L-苏氨酸(2S，3R)-1，L-羟脯氨酸(2S，4R)-2和双环脯氨酸类似物(1R，3R，5R)-5。所使用的催化剂是2-环己烯-1-酮，用作溶剂的是乙二醇醚，更特别的是四甘醇二甲醚，且在170℃下进行脱羧反应。

专利申请JP 2014169230A中描述了一种在160至300℃下为液态的环酮存在的情况下通过在160至300℃下进行的脱羧反应来由具有氨烷基的氨基酸，例如赖氨酸或鸟氨酸制备亚烷基多胺的方法。在本文所有的实例中，使用了赖氨酸。

因此，对于商业规模的生产来说，可选地，在催化量的酮或醛存在的情况下，其中在高沸点溶剂中热执行脱羧反应的过程(如S.Takano等，Heterocycles(1977)，6(8)，1167-1171；K.Rossen等，《Synthetic Communications(1993)，23(8)，1071-74；H.Mitsunori等，Chemistry Letters(1986)，893-896；S.Wallbaum等，Synthetic Communications(1994)，24(10)，1381-7；参考文献8-11所述的)以及专利申请JP 2014169230A更具吸引力，这是因为胺是直接在有机溶剂中获得的，从该有机溶剂能够分离出胺，例如，通过蒸馏进行。例如，在作为溶剂的环己醇(沸点为160至161℃)中赖氨酸与催化量的2-环己烯-1-酮的反应导致以高收率形成1，5-二氨基戊烷，其可以通过蒸馏进行回收/纯化。因此，如果以鸟氨酸作为起始原料来执行类似的反应，预期这将导致1，4-二氨基丁烷的形成。

本发明人已经测试了几种选项，但却发现没有发生反应或发生严重的副反应，这产生了代替所需的1，4-二氨基丁烷的闭环产物。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种由鸟氨酸制备二氨基丁烷的工艺，其是有效的且产生良好的收率，且没有许多的副产物。

已通过根据本发明的工艺来实现该目的，该工艺包括下列步骤：

i.在(c)溶剂中制备

(a)鸟氨酸和酸的盐；以及

(b)醛或酮或其混合物的溶液；

其中，溶剂包括质子有机溶剂或偶极非质子有机溶剂或其混合物，以及

ii将溶液加热至100℃以上的温度，从而诱发鸟氨酸的脱羧反应和二氨基丁烷的形成。

根据本发明的工艺的效果(包括在质子有机溶剂或偶极非质子有机溶剂或其混合物中使用鸟氨酸的盐与醛或酮或其混合物的组合)为在相对短的时间内实现了鸟氨酸的几乎定量的脱羧反应且几乎没有环形成至没有环形成。这与从鸟氨酸而非从鸟氨酸的盐开始的或在非极性溶剂中执行的工艺形成对比。用催化量的2-环己烯-1-酮在环己醇中执行的且同时从鸟氨酸开始的工艺产生了显著的闭环反应而非鸟氨酸的脱羧反应。与此相反，对于在非极性溶剂，诸如二乙二醇二甲醚(也称为二甘醇二甲醚)中执行的相应工艺而言，未发生反应。

溶剂可表征为三大类：质子溶剂、极性非质子溶剂和非极性溶剂。

质子溶剂通常是极性的。质子溶剂，例如水、醇和羧酸，具有高极性且是氢键供体。极性非质子溶剂，例如酮、砜、亚砜和腈，不能够提供不稳定的氢原子以形成强的氢键，但却由于相当大的永久性偶极矩具有中等极性。因此，极性非质子溶剂也被称为偶极非质子溶剂。通常，这种(偶)极性非质子溶剂能够与能提供不稳定的氢原子的溶剂形成氢键。非极性非质子溶剂，例如脂族、脂环族和芳族烃，具有非常低至可忽略的极性，不是氢键供体，且通常不与能够提供不稳定氢原子的溶剂形成氢键。这些溶剂通常不可与水混溶。其实例为二甘醇二甲醚、己烷、苯、二乙醚。

在本发明的上下文中，溶剂被理解为能够在其中溶解另一种物质的物质。通常，用作溶剂的物质在另一种物质必须溶解的温度下为液体。适当地，用作溶剂的物质在室温和大气压(即，约0.1MPa)下是液体。

有机溶剂在本文中被理解为具有化学结构的液体物质，其在化学结构中包括至少一个碳原子。

在本发明的上下文中，质子有机溶剂被理解为具有被结合至如在羟基中的氧原子或至如在氨基中的氮原子的氢原子的有机溶剂。

在本发明的上下文中，偶极非质子有机溶剂被理解为不含有被结合至氧或氮原子的氢原子的有机溶剂，该溶剂具有足够高的介电常数以诱发鸟氨酸盐在包含鸟氨酸盐、醛和/或酮和有机溶剂的溶液中的反应。

适当地，偶极非质子有机溶剂具有至少为10，优选为至少15的介电常数。介电常数在本文中被理解为通过根据ASTM D924-08的方法确定的且在20℃和55Hz下测量的相对介电常数。在本文中，相对介电常数是根据测量的物质的实际介电常数除以真空的实际介电常数来计算的。

在根据本发明的工艺中，所使用的质子有机溶剂或偶极非质子有机溶剂优选具有至少为100℃的沸点。更优选地，溶剂具有至少为125℃，更优选至少为140℃，或甚至至少为150℃，且甚至更好地为至少175℃的沸点。在本文中，所提到的沸点是在0.1MPa(大气压)下测量的。

在大气压下的沸点温度低于所需反应温度的质子有机溶剂和偶极非质子有机溶剂可以通过使用压力反应器与高于该沸点的反应温度相结合地进行应用，以允许反应发生在更高的压力下，且从而升高溶剂开始沸腾的温度。例如，沸点温度低于140℃的溶剂可以使用这种压力反应器与高于140℃的反应温度相结合地进行应用。此外，可以应用高于250℃的升高的温度。在这里，此外，由于大多数溶剂具有较低的沸点温度，因此在许多情况下将必须使用压力反应器。压力反应器也可以与沸点温度在140至250℃范围内的溶剂结合使用，以升高溶剂开始沸腾的温度，且从而允许更高的升高温度以加速反应。

使用具有高沸点的溶剂，如DMSO或苄醇，可以获得短的反应时间以在无需使用压力反应器的情况下完成脱羧反应。

合适的偶极非质子有机溶剂是，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈或二甲基乙酰胺。合适的质子有机溶剂是醇，例如，C1-C12醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、癸醇，以及二醇和三醇。其实例包括1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、环己醇、1-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、苄醇、二乙二醇、乙二醇和甘油。其他合适的质子溶剂包括酸、胺和氨基醇。其实例包括乙酸和2-氨基乙醇。优选地，质子溶剂是醇。

质子有机溶剂和偶极非质子有机溶剂也可以用作不同质子有机溶剂和/或不同偶极非质子溶剂的混合物，条件是它们是可混溶的。

优选地，溶剂混合物具有至少为100℃，更优选至少为150℃且甚至更好地至少为175℃的沸点。

最优选地，质子有机溶剂或偶极非质子有机溶剂是DMSO、苄醇或环己醇或其混合物。

在根据本发明的工艺中的脱羧反应步骤是在升高的温度下进行的。特别地，将溶液在该升高的温度下保持足够长的时间以获得鸟氨酸的完全脱羧反应。

适当地，该升高的温度在140至250℃的范围内，优选在160至220℃的范围内，且最优选在180至210℃的范围内。虽然可以应用低于140℃的升高温度，但是由于反应时间变长，此温度不那么实用。较高的反应温度通常导致较短的反应时间。

如David R.Lide在CRC Handbook of Chemistry and Physics，CRC press，第74版，1993-1994中以及George W Gokel在Dean′s Handbook of Organic Chemistry，第2版，McGraw-Hill中所报道的，具有不同沸点温度和介电常数(相对介电常数)的溶剂的概况示于表1中。

表1.在20至25℃下具有不同沸点温度和介电常数的偶极非质子溶剂的概况

表2.在0.1MPa下具有不同沸点温度的质子溶剂的概况

3-戊醇	C<sub>5</sub>H<sub>12</sub>O	115.3
			2-戊醇	C<sub>5</sub>H<sub>12</sub>O	119.0
2-丁醇	C<sub>4</sub>H<sub>10</sub>O	99.5
			环己醇	C<sub>6</sub>H<sub>12</sub>O	161.1
1-辛醇	C<sub>8</sub>H<sub>18</sub>O	194.4
			2-丙醇	C<sub>3</sub>H<sub>8</sub>O	82.4
1-庚醇	C<sub>7</sub>H<sub>16</sub>O	176.4
			异丁醇	C<sub>4</sub>H<sub>10</sub>O	107.9
1-己醇	C<sub>6</sub>H<sub>14</sub>O	158.0
			1-戊醇	C<sub>5</sub>H<sub>12</sub>O	138.0
1-丁醇	C<sub>4</sub>H<sub>10</sub>O	117.6
			苄醇	C<sub>7</sub>H<sub>8</sub>O	205.4
1-丙醇	C<sub>3</sub>H<sub>8</sub>O	97.0
			乙醇	C<sub>2</sub>H<sub>6</sub>O	78.5
二乙二醇	C<sub>4</sub>H<sub>10</sub>O<sub>3</sub>	245.0
			甲醇	CH<sub>4</sub>O	64.6
乙二醇	C<sub>2</sub>H<sub>6</sub>O<sub>2</sub>	197.0

步骤(i)中的盐溶液可以通过将鸟氨酸和酸的盐溶解在溶剂中来进行制备。这需要首先制备盐。在根据本发明的工艺的一个优选实施例中，步骤(i)中的盐溶液是通过将鸟氨酸和酸溶解在溶剂中来原位制备的。

对于盐中的酸而言，原则上可以使用能与鸟氨酸形成盐的任何酸。优选地，在根据本发明的工艺中的用于鸟氨酸的盐的酸是选自由溴化氢、氯化氢、硫酸氢盐、磷酸氢盐和硝酸氢盐所组成的组中的强酸。更优选地，所使用的酸为氯化氢，且盐是鸟氨酸和氯化氢的盐。

用于根据本发明的工艺中的酸可以适当地通过使用比1，4-二氨基丁烷更强的胺来从在步骤(ii)之后形成的反应混合物中去除。例如，更强的二胺可以是叔胺。合适的实例为三乙胺。更强的胺必须在完成脱羧反应后加入。如果在脱羧反应步骤之前或期间将叔胺添加至溶液，除了脱羧反应外，还将发生闭环反应，这会产生副产物，诸如6-氨基哌啶-2-酮。

对于醛或酮而言，适合于在反应条件下使用对DAB是惰性的醛或酮。合适的醛的实例为对甲氧基苯甲醛、丙醛、苯甲醛、邻羟基苯甲醛、糠醛、吡啶-2-甲醛、吡啶-3-甲醛。合适的酮的实例为2-环己烯-1-酮、丙酮、2-丁酮、3，3-二甲基-2-丁酮、乙酰丙酮、3-戊酮、苯乙酮、邻羟基苯乙酮、二苯甲酮、邻羟基二苯甲酮、2，2′-二羟基二苯甲酮、苯偶姻、α-四氢萘酮和环己酮。

在根据本发明的工艺中，醛和酮用作脱羧反应的催化剂。虽然这些组分可以按与鸟氨酸盐等摩尔或几乎等摩尔的量存在或甚至是过量的且对鸟氨酸的脱羧反应和二氨基丁烷的形成不具有负面影响，但醛或酮或其组合仅需以催化量存在。适当地，其量在1至50摩尔％的范围中，优选在1至30摩尔％的范围中，且更优选在5至20摩尔％的范围中。在本文中，摩尔％是相对于鸟氨酸盐的摩尔量而言的。

此外，鸟氨酸盐在溶液中的浓度以及相应地为醛或酮的浓度可能发生很大的变化。适当地，鸟氨酸盐的浓度在2至50重量％的范围中，例如5至20重量％，且约为10重量％的浓度已显示出具有良好的结果。浓度不被认为是脱羧反应的关键因素，且可以使用较低浓度或较高浓度。在本文中，重量百分比(重量％)是相对于溶液的总重量而言的。

用于该工艺的溶剂包括极性溶剂。在本文中，极性溶剂是质子有机溶剂或偶极非质子有机溶剂或其混合物。除了极性溶剂外，溶剂可以包括非极性溶剂，其条件是极性溶剂的量是按足以诱发鸟氨酸在鸟氨酸盐溶液中的脱羧反应的量存在的。

反应完成后，在常规的工艺操作之后，可以从反应混合物中分离出二氨基丁烷。例如，首先通过使用叔胺适当地从反应混合物中去除酸，从而形成从溶液中的液体组分过滤出的盐。二氨基丁烷能够与其他组分，即溶剂和醛和/或酮分离，例如通过蒸馏进行。适当地，极性溶剂，即质子有机溶剂或偶极非质子有机溶剂或其混合物是按相对于溶剂总重量的至少50重量％，优选至少75重量％的量存在的。甚至更优选地，其量为至少90重量％。适当地，其量为相对于溶剂的总重量的100重量％。

用下面的实施例和比较实验进一步地说明了本发明。

具体实施方式

实验

将一定量的鸟氨酸和氯化氢的盐称量至配备有回流冷却器的小型反应容器中，且添加一等份的溶剂和少量的醛或酮。将所得溶液在大气压下加热并将其保持在溶剂的回流下。在鸟氨酸脱羧反应的转换之后进行薄层色谱法。通过薄层色谱法和参考样品确认了二氨基丁烷的形成和是否存在闭环反应的副产物。

实验中使用的溶剂及其一些性质均列于下面的表3和4中。在各种实验中的组分及其量，以及反应条件和所获得的结果已集中于表5中。

表3：质子溶剂

缩写	名称	沸点温度(℃)
			CH	环己醇	161
BA	苄醇	205

表4：非质子溶剂

结果显示，使用具有足够极性的溶剂，与相对非极性溶剂如二甘醇二甲醚相比，获得了良好的转换。此外，添加三乙醇胺也不能有助于催化所需的反应。

Claims (14)

1.由鸟氨酸制备二氨基丁烷的工艺，其包括下列步骤：

i.在溶剂(c)中制备

(a)鸟氨酸和酸的盐；以及

(b)醛或酮或其混合物的溶液；

其中，所述溶剂包括质子有机溶剂或偶极非质子有机溶剂或其混合物，以及

ii.将溶液加热至100℃以上的温度，从而诱发鸟氨酸的脱羧反应和二氨基丁烷的形成；

其中所述质子有机溶剂选自由醇组成的组，并且所述偶极非质子有机溶剂选自由二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈和二甲基乙酰胺所组成的组；

其中所述醛或酮或其组合(b)以相对于鸟氨酸盐(a)的摩尔量在1-50摩尔％的范围中的量存在于所述溶液中。

2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述鸟氨酸的盐是鸟氨酸和选自由溴化氢、氯化氢、硫酸氢盐、磷酸氢盐和硝酸氢盐所组成的组中的酸的盐。

3.根据权利要求2所述的工艺，其中在步骤(i)中，盐溶液是通过将鸟氨酸和酸溶解在所述溶剂中来制备的。

4.根据权利要求1所述的工艺，其中所述溶剂包括量为相对于所述溶剂总重量的至少50重量％的所述质子有机溶剂或所述偶极非质子有机溶剂或其混合物。

5.根据权利要求1所述的工艺，其中所述溶剂具有在0.1MPa测量的至少为150℃的沸点温度。

6.根据权利要求1所述的工艺，其中在步骤(ii)中，将所述溶液加热至在140至250℃的范围中的温度。

7.根据权利要求1所述的工艺，其中在步骤(ii)中，将所述溶液加热至在160至220℃的范围中的温度。

8.根据权利要求1所述的工艺，其中在步骤(ii)中，将所述溶液加热至在180至210℃的范围中的温度。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的工艺，其中所述偶极非质子有机溶剂具有至少为10的介电常数，这是由根据ASTM D924的方法在20℃下确定的。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的工艺，其中所述偶极非质子有机溶剂具有至少为15的介电常数，这是由根据ASTM D924的方法在20℃下确定的。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的工艺，其中所述质子有机溶剂或偶极非质子溶剂包括DMSO、苄醇或环己醇或其任何混合物。

12.根据权利要求1至8中任一项所述的工艺，其中所述醛为对甲氧基苯甲醛。

13.根据权利要求1至8中任一项所述的工艺，其中所述酮为2-环己烯酮。

14.根据权利要求1至8中任一项所述的工艺，其中所述鸟氨酸和酸的盐(a)以相对于所述溶液的总重量在2至50重量％的范围中的量存在。