CN107382941A - 黄酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

黄酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107382941A
CN107382941A CN201710555169.7A CN201710555169A CN107382941A CN 107382941 A CN107382941 A CN 107382941A CN 201710555169 A CN201710555169 A CN 201710555169A CN 107382941 A CN107382941 A CN 107382941A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
chromocor derivative
chromocor
preparation
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710555169.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107382941B (zh
Inventor
张宝华
张冀男
郭瑞霞
史兰香
刘斯婕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Qianjin Intellectual Property Service Co ltd
Yinfu Pharmaceutical Technology Shanghai Co ltd
Original Assignee
Shijiazhuang University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shijiazhuang University filed Critical Shijiazhuang University
Priority to CN201710555169.7A priority Critical patent/CN107382941B/zh
Publication of CN107382941A publication Critical patent/CN107382941A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107382941B publication Critical patent/CN107382941B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了黄酮衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体。本发明的黄酮衍生物具有抗癌作用，可用于治疗抗癌药物中的用途。本发明公开了其制法。

Description

黄酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及黄酮衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
由于肿瘤细胞的耐药和一系列不良反应使现有抗癌药物达不到理想的要求。通过不同途径寻找高效低毒的抗癌药迫在眉睫。以天然化合物的活性成分为先导化合物，进行结构修饰，合成生物活性强、生物利用率高、毒性较低的抗癌药已经成为当今新药研制的热点。黄酮类化合物作为一类重要的天然产物，其广泛存在于自然界中。目前的研究证实黄酮类化合物具有多种生物活性，如包括致癌剂的生物活化、细胞信号、细胞周期循环调控、血管生成、炎症反应、抗氧化、抗衰老，抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等。所以，以黄酮类化合物为先导物，进行结构改造，有望获得抗癌效果好的新药。
由于氟原子取代氢原子后原子半径几乎不变，不易被酶所识别和作用。这种“伪装”和模拟效果使碳-氟键不被裂解，可以阻止进一步的代谢反应。三氟甲基可提高化合物的亲脂性，即可提高对生物体膜和组织的渗透性及同生物体反应时的电子吸引性，同时由于具有强的吸电子效应，可增强化合物的生理活性。
本发明在黄酮化合物中引入三氟甲基和氨基酸酯结构片段，以期获得生物活性好的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供几种黄酮衍生物，其具有抗癌作用。
本发明的另一目的在于提供上述黄酮衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述黄酮衍生物的用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供的黄酮衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下所示：
式中，R1各自独立为H，OH，酰氧基，甲氧基；R1各自独立为H，烷基、烃基，芳烃基。
所述黄酮衍生物的具体实例如下：
所述黄酮衍生物的制备方法包括以下步骤：
式中，R1各自独立为H，OH，酰氧基，甲氧基；R1各自独立为H，烷基、烃基，芳烃基。
所述的黄酮衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗肿瘤作用。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
将1.2mmol的(S)-N-甲基苯胺和1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸庚酯加入10mL干燥的THF中，加入分子筛和催化量的对甲苯磺酸，回流反应6-7h，冷却，过滤，浓缩，过滤，得到相应的(S)-N-甲基苯亚胺酮酸庚酯。
将1.0mmol的二氢杨梅素加入到含0.1mmol的三氟甲磺酸的5mLTHF中，搅拌，冷却至-40℃，加入1.1mmol的(S)-N-甲基苯亚胺酮酸庚酯，反应24h，减压蒸干，加入10mL二氯甲烷，用水洗涤，浓缩，转入压力反应器中，加入10mL乙醇，再加入0.05mmol的Pd(OH)2，通氢气（5bar），室温反应3h，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物（1）。
化合物（1）：产率71%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.97 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 10H), 4.11 (t, 2H), 4.42 (d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H),5.78 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 10.81(s, 1H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 559[M]+。
实施例2
用1.0mmol的柚皮素代替1.0mmol的二氢杨梅素，其它操作同实施例1，得到化合物（2）。
化合物（2）：产率68%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.96 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 10H), 2.71-3.32 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 5.46 (dd, J = 2.6Hz, 12.9Hz,1H), 5.89 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.91 (s,2H), 10.81 (s, 1H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 511[M]+。
实施例3
用1.0mmol的橙皮素代替1.0mmol的二氢杨梅素，其它操作同实施例1，得到化合物（3）。
化合物（3）：产率73%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.97 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 10H), 2.71-3.32 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 5.41 (dd, J =3.0Hz, 12.4Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.86 (m, 3H),8.91 (s, 1H), 10.81 (s, 1H),11.87 (s, 1H); ESI-MS m/z: 541[M]+。
实施例4
用1.2mmol的(D)-N-甲基苯胺代替1.2mmol的(S)-N-甲基苯胺，用1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸辛酯代替1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸庚酯，用1.0mmol的二氢槲皮素代替1.0mmol的二氢杨梅素，用其它操作同实施例1，得到化合物（4）。
化合物（4）：产率73%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.97 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 12H), 2.71-3.32 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.48 (dd, J = 6.0Hz, 11Hz,1H), 4.97 (d, J = 11Hz, 1H), 5.75 (d, J = 11Hz, 1H), 5.85 (d, J = 2.0Hz, 1H),5.89 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.72 (m, 2H),8.99 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.83 (s,1H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 557[M]+。
实施例5
用1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸辛酯代替1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸庚酯，用其它操作同实施例1，得到化合物（5）。
化合物（5）：产率70%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.96 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 12H), 4.11 (t, 2H), 4.42 (d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H),5.78 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 10.81(s, 1H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 573[M]+。
实施例6
用1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸月桂酯代替1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸庚酯，用其它操作同实施例1，得到化合物（6）。
化合物（6）：产率72%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.98 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 20H), 4.11 (t, 2H), 4.42 (d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11Hz, 1H),5.78 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.81(s, 1H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 613[M]+。
实施例7
用1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸辛酯代替1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸庚酯，用1.0mmol的7,3’,4’,5’-四甲基二氢杨梅素代替1.0mmol的二氢杨梅素，其它操作同实施例1，得到化合物（7）。
化合物（7）：产率77%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.96 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 12H), 3.82-3.98 (4s, 12H), 4.11 (t, 2H), 4.44 (d, J = 11Hz, 1H),4.89 (d, J = 11Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 10.81 (s,1H), 11.88 (s, 1H); ESI-MS m/z: 629[M]+。
实施例8
用1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸月桂酯代替1mmol的3,3,3-三氟丙酮酸庚酯，用1.0mmol的7,3’,4’,5’-四乙酰基二氢杨梅素代替1.0mmol的二氢杨梅素，其它操作同实施例1，得到化合物（8）。
化合物（8）：产率75%； 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 0.97 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 20H), 2.32 (4s, 12H), 4.11 (t, 2H), 4.44 (d, J = 11Hz, 1H), 4.89 (d,J = 11Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 10.80 (s, 1H), 11.88(s, 1H); ESI-MS m/z: 797[M]+。
实施例9
黄酮衍生物对人肝癌细胞HepG2的抑制作用
将HepG2细胞按一定密度接种于含10%体积小牛血清的RPMI1640培养基（内含适量青霉素、链霉素合谷氨酰胺）的96孔板中，5wt%CO2，37℃条件下培养24小时后，换用不同浓度授试药物（用PBS配制成1μg/mL工作液，使用时按需要用培养基稀释）的新鲜培养基，不同稀释浓度的阳性对照药二氢杨梅素、柚皮素、橙皮素、二氢槲皮素、顺铂药液为阳性对照，每组设6个平行孔，继续培养24小时。取出96孔培养板，每孔加入20μL 5mg/mL的MTT，继续培养4小时。取出培养板，倒出培养基，每孔加入200μL DMSO，平板摇床震摇5分钟，待结晶溶解后，置酶联检测仪，于570nm波长下测定各孔的OD值。按下列公式求出生长抑制率，并用Bliss法求出半数抑制浓度IC50（表1）。
抑制率=（1-用药组平均OD值/对照组平均OD值）×100%。
结果显示，黄酮衍生物对人肝癌细胞HepG2生长均有显著的抑制作用。

Claims (4)

1.黄酮衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体，如下式所示：
式中，R1各自独立为H，OH，酰氧基，甲氧基；R1各自独立为H，烷基、烃基，芳烃基。
2.根据权利要求1所述的黄酮衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体，其特征在于，所述化合物的具体实例包括：
。
3.根据权利要求1所述的黄酮衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体，其制备方法包括以下步骤：
式中，R1各自独立为H，OH，酰氧基，甲氧基；R1各自独立为H，烷基、烃基，芳烃基。
4.根据权利要求1所述的黄酮衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗肿瘤作用。
CN201710555169.7A 2017-07-10 2017-07-10 黄酮衍生物及其制备方法和应用 Active CN107382941B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710555169.7A CN107382941B (zh) 2017-07-10 2017-07-10 黄酮衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710555169.7A CN107382941B (zh) 2017-07-10 2017-07-10 黄酮衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107382941A true CN107382941A (zh) 2017-11-24
CN107382941B CN107382941B (zh) 2020-05-08

Family

ID=60335555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710555169.7A Active CN107382941B (zh) 2017-07-10 2017-07-10 黄酮衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107382941B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004007475A1 (en) * 2002-07-13 2004-01-22 Rowett Research Institute Flavonoid compounds as therapeutic antioxidants
CN101137639A (zh) * 2005-03-11 2008-03-05 霍华德弗洛里生理医学实验研究所 类黄酮化合物及其用途
CN103214445A (zh) * 2013-05-08 2013-07-24 郑州大学 槲皮素酰胺类衍生物的制备方法及用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004007475A1 (en) * 2002-07-13 2004-01-22 Rowett Research Institute Flavonoid compounds as therapeutic antioxidants
CN101137639A (zh) * 2005-03-11 2008-03-05 霍华德弗洛里生理医学实验研究所 类黄酮化合物及其用途
CN103214445A (zh) * 2013-05-08 2013-07-24 郑州大学 槲皮素酰胺类衍生物的制备方法及用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
朱玮 等: "槲皮素酯类衍生物的研究进展", 《化学与黏合》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107382941B (zh) 2020-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104387389A (zh) 1,2,3-三唑-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物和用途
CN105348219A (zh) 姜黄素类似物及其制备和应用
CN106632043A (zh) 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢吡唑类衍生物及其合成方法
CN104151391A (zh) 一种具有抗肿瘤作用的齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途
CN104016957A (zh) 7-甲基-3-香叶基黄酮和7-甲基-3-异戊烯基黄酮及其制备方法和应用
CN106478734B (zh) 一种具有抗癌活性的吡唑官能团化的氮杂环卡宾钌化合物及其制备方法和应用
CN111423438B (zh) 具有抗肿瘤活性的Eudistomins Y类衍生物及其制备方法和应用
CN108707183A (zh) 酪丝亮肽-二氢卟吩e6单酯及其制备方法
CN102321074B (zh) 吲哚环取代的吡唑酰肼类衍生物及其制备方法和应用
CN107382941A (zh) 黄酮衍生物及其制备方法和应用
CN110437156A (zh) 丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
CN105541732B (zh) 一种β‑拉帕醌衍生物及其制备方法和医药用途
CN107056739B (zh) Bola型槲皮素衍生物及其制备方法和应用
CN105175377A (zh) 一类白杨素取代水杨酸酯酚醚类化合物及其制法和用途
CN112409431B (zh) 阿糖胞苷结构类似物及其制备方法和用途
CN107118192A (zh) 含卤素二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用
CN102532082A (zh) 2,2-二甲基苯并吡喃类化合物及其制备方法和应用
CN101186606A (zh) 蛇葡萄素衍生物、其合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108997436B (zh) 一种瑞格非尼抗肿瘤铂(ii)配合物及其制备方法与应用
CN107739381A (zh) 莪术醇衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
JP6037969B2 (ja) 子宮頸癌細胞増殖抑制剤
CN107365330B (zh) 二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物及其制备方法和应用
CN106674180B (zh) 一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用
CN102702297B (zh) 胆酸-萘酰亚胺类化合物的制备方法
CN109666014A (zh) 一种染料木素衍生物盐的制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230720

Address after: Room 201, Building 12, No. 1, Wangdong Middle Road, Sijing Town, Songjiang District, Shanghai, 201600

Patentee after: Yinfu Pharmaceutical Technology (Shanghai) Co.,Ltd.

Address before: 510000 room 442, No. 11, Tangdong Road, Tianhe District, Guangzhou, Guangdong

Patentee before: Guangzhou Qianjin Intellectual Property Service Co.,Ltd.

Effective date of registration: 20230720

Address after: 510000 room 442, No. 11, Tangdong Road, Tianhe District, Guangzhou, Guangdong

Patentee after: Guangzhou Qianjin Intellectual Property Service Co.,Ltd.

Address before: 050035 Shijiazhuang college, No.6 Changjiang Avenue, high tech Development Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province

Patentee before: SHIJIAZHUANG University