CN107375273A - 黄藤内酯及其衍生物在制备治疗或预防ii型糖尿病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了黄藤内酯(Fibraurin)及其衍生物作为有效成分及其与药学上可药用载体和赋形剂制成的制剂，以及它们在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用。

Description

黄藤内酯及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的 应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及黄藤内酯及其衍生物在治疗或预防II型糖尿病药物中的应用。
背景技术
糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合征，其特点是胰岛素分泌相对或绝对不足，或外周组织对胰岛素抵抗，从而导致血糖持续升高。糖尿病典型临床表现为多尿、多饮、多食、消瘦，患者体内代谢紊乱得不到良好控制可引起多系统损害，导致眼、心脏、肾脏、神经、血管等组织慢性进行性病变，引起各组织器官衰竭甚至死亡。至今，糖尿病的病因及发病机制还未完全阐明，治疗方法主要是通过控制饮食同时配合口服降糖药物或注射胰岛素来达到血糖的控制。然而，目前的糖尿病治疗药物均不同程度的引起不良反应，如低血糖、体重增加、水肿、胃肠紊乱、胰岛素抵抗等。
植物资源中分离和发现的活性天然产物，多年来广泛应用于各种疾病治疗。药用植物和天然产物单体在许多国家已经被成功应用于糖尿病控制，也已经成为安全有效的降糖药物的重要来源之一。中药黄藤(Fibraurearecisa Pierre)为防己科天仙藤属植物，为我国的一种传统中药，常用作消炎解毒、利尿药，收录入1977年版和2005年版的《中华人民共和国药典》。黄藤根茎含巴马亭(黄藤素，palmatine)达3％，此外还含有药根碱(jatrorrhizine)、小檗碱(berberine)、黄藤素甲(fibranine)、黄藤素乙(fibraminine)、黄藤内酯(fibraurin)、甾醇(sterol)等，其中黄藤素研究较多，主要应用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，结膜炎的治疗。黄藤内酯(fibraurin)为克罗烷二萜类化合物，研究发现黄藤内酯能够抑制角叉菜胶诱导的小鼠足跖肿胀和小鼠巨噬细胞一氧化氮生成(Bioorg Med Chem.2008；16(21):9603‐9)。此外，黄藤内酯对霉菌还具有明显的抗菌活性(中草药,1980；11(12):558‐559)。目前未见黄藤内酯及衍生物在糖尿病及其并发症方面的活性报道，且无黄藤内酯在糖尿病及并发症方面相关文献公开。
发明内容
本发明旨在提供化合物黄藤内酯(Fibraurin)及其衍生物作为有效成分在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，以及它们的制备方法。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
式(I)所示的化合物黄藤内酯及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，
其中，X为氧原子时，a为单键；X不存在时，a为双键或单键；R选自氢原子、C1‐C10直链、环状(三元～十元环)或支链烷基、酰基。
如下结构式所示的化合物Fibraurin及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，
如所述的化合物Fibraurin及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，其中黄藤内酯通过显著降低给药生物体的空腹血糖，改善糖耐量和胰岛素耐量，减轻肝脏炎症，降低血甘油三酯含量实现其在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用。
化合物黄藤内酯的制备方法，该方法包括下述步骤：
取干燥大黄藤枝叶，粉碎后用95％乙醇在室温下冷浸三次，合并提取液，减压浓缩除去有机溶剂后得到粗提物，将粗提物分配于水中，用乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯部分，该部分用聚酰胺拌样，经中压液相色谱MCI柱，用60％～100％的甲醇‐水为流动相，5％为1个梯度进行梯度洗脱，得到八个部分A1‐A8。其中A4部分析出大量沉淀，该沉淀经过硅胶色谱柱，依次用150∶1氯仿‐甲醇，6:4～4:6石油醚‐乙酸乙酯洗脱纯化分离得到黄藤内酯。
化合物黄藤内酯衍生物2‐6的制备方法，该方法包括下述步骤：取干燥大黄藤枝叶，粉碎后用95％乙醇在室温下冷浸三次，合并提取液，减压浓缩除去有机溶剂后得到粗提物，将粗提物分配于水中，用乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯部分，该部分用聚酰胺拌样，经中压液相色谱MCI柱，用60％～100％的甲醇‐水为流动相，5％为1个梯度进行梯度洗脱，得到八个部分A1‐A8。其中A4部分析出大量沉淀，该沉淀经过硅胶色谱柱，依次用150∶1氯仿‐甲醇，6:4～4:6石油醚‐乙酸乙酯洗脱纯化分离得到黄藤内酯，然后将黄藤内酯以60‐90％收率转化为去氧黄藤内酯，然后与不同的卤代烷烃或者酰基卤代物在各种碱的作用下合成黄藤内酯衍生物，按下述流程制备得化合物2‐6，
上述发明是在天然化合物库基础上，经过化学信息和生物信息筛选，选用Ⅱ型糖尿病小鼠C57BL/KsJdb/db为模型，开展体内活性筛选发现的治疗糖尿病新型活性化合物。为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
黄藤内酯可通过文献报道方法(Phytochemistry,Vol.25,905‐908,1986)分离得到，本发明提供新的改进方法。本发明进一步提供黄藤内酯(Fibraurin)衍生物合成方法，具体通过如下反应式(I)进行，可将黄藤内酯以60‐90％收率转化为去氧黄藤内酯(fibleucin)，然后与不同的卤代烷烃或者酰基卤代物在各种碱的作用下合成黄藤内酯衍生物。
本发明所述的药物，可以包含黄藤内酯或其药用盐以及一种或多种可药用的稀释剂或载体。可药用载体包括但不限于卵磷脂、维生素E、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、吐温或其他药物制剂用的表明活性剂、氧化铝、硬脂酸铝、离子交换材料、缓冲物质如磷酸盐、山梨酸、聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羊毛脂、环糊精等可用于促进本发明所述化合物、其药用盐或前药药物传递的载体。
本发明所述的药物，可以包含黄藤内酯或其药学上可接受的盐以及其他可药用辅料。可药用辅料包括但不限于：崩解剂如羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠等，粘合剂如聚维酮K30、微晶纤维素、褐藻酸钠等，填充剂如无水乳糖、淀粉、葡萄糖、乳糖珠粒等，润滑剂如十二烷基硫酸镁、硬脂酸镁等，以及其他赋形剂、增溶剂、香味剂、着色剂等。
本发明所述结构式(I)的化合物黄藤内酯及衍生物可制成剂型包括但不限于颗粒剂、胶囊、片剂等。
本发明选用II型糖尿病小鼠C57BL/KsJdb/db为模型,连续灌胃给予黄藤内酯，实验结果提示与对照组相比黄藤内酯能显著降低给药小鼠的空腹血糖，改善糖耐量和胰岛素耐量；并具有减轻肝脏炎症和降低血甘油三酯含量的趋势。
本发明发现的黄藤内酯在糖尿病及其并发症治疗方面的应用尚无报道，因此黄藤内酯及衍生物在治疗或预防II型糖尿病药物中的应用发明具有新颖性、创造性和实用性。
除非另有说明，本发明使用的术语“烷基”是指直链或者支链的饱和一价烃基，其中烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。在某些实施方式中，烷基是具有1到20(C1‐20)、1到15(C1‐15)、1到12(C1‐12)、1到10(C1‐10)、或者1到6(C1‐6)个碳原子的直链饱和的一价烃基，或者具有3到20(C3‐20)、3到15(C3‐15)、3到12(C3‐12)、3到10(C3‐10)、或者3到6(C3‐6)个碳原子的支链的饱和一价烃基。本发明使用的直链C1‐6和支链C3‐6烷基也被称为“低级烷基”。烷基的实施方式包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有同分异构形式)、n‐丙基、异丙基、丁基(包括所有同分异构形式)、n‐丁基、异丁基、t‐丁基、戊基(包括所有同分异构形式)、和己基(包括所有同分异构形式)。例如，C1‐6烷基指具有1到6个碳原子的直链饱和一价烃基或者具有3到6个碳原子的支链饱和一价烃基。
除非另作说明，本发明使用的术语“环烷基”是指环状饱和桥和/或非桥的一价烃基，其可以任选地被一个或多个本发明所述的取代基取代。在某些实施方式中，环烷基具有从3到20(C3‐20)、从3到15(C3‐15)、从3到12(C3‐12)、从3到10(C3‐10)、或者从3到7(C3‐7)个碳原子。环烷烃基的实施方式包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基和金刚烷基。
除非另作说明，本发明使用的术语“酰基”是指直链、支链或环状的饱和一价酰基，其中烷基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。在某些实施方式中，对酰基的烷基部分的要求如上对“烷基”的定义。
除非另作说明，本发明使用的术语“芳基”是指单环芳基和/或包含至少一个芳香烃环的多环单价芳基。在某些实施方式中，芳基具有从6到20(C6‐20)、从6到15(C6‐15)、或者从6到10(C6‐10)个环原子。芳基的实施方式包括但不限于苯基、萘基、芴基、薁基(azulenyl)、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基也指其中一个环是芳香族的和其他环可以是饱和的，部分不饱和的或者芳香族的二环或者三环的碳环，例如二氢萘基、茚基、二氢茚基或者四氢萘基(萘满基(tetralinyl))。在某些实施方式中，芳基也可以任选地被一个或多个取代基取代。
附图说明
图1各组小鼠组织重量统计图；
图2各组小鼠体重变化曲线图；
图3各组小鼠血糖测定结果示意图；
图4OGTT曲线及曲线下面积示意图；
图5ITT曲线及曲线下面积示意图；
图6各组小鼠血清相关指标测定结果示意图；
具体实施方式
下面结合附图，用本发明的具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明，以下的实施例仅为举例说明本发明，不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1：
结构式(I)所示的化合物黄藤内酯的分离和结构鉴定：
干燥大黄藤枝叶样品7kg，粉碎后用95％乙醇(每次38L)在室温下冷浸三次，合并提取液，减压浓缩除去有机溶剂后得到粗提物，将粗提物分配于水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次2.5L)，得到乙酸乙酯部分220.44g。该部分用聚酰胺350g拌样，经中压液相色谱(MCI柱)，用甲醇‐水(60％～100％)为流动相,5％为1个梯度进行梯度洗脱，得到八个部分A1‐A8。其中A4部分析出大量沉淀，该沉淀经过硅胶色谱柱，依次用氯仿‐甲醇(150∶1)，石油醚‐乙酸乙酯(6:4～4:6)洗脱纯化分离得到黄藤内酯。化合物黄藤内酯为白色粉末，分子式为C20H20O7，波普数据如下：positive ESI‐MS m/z 373[M+H]+；1H‐NMR(DMSO‐d6,400MHz)δ:5.09(d,J＝2.9Hz,1H,H‐1),3.85(dd,J＝4.2,2.9Hz,1H,H‐2),3.67(d,J＝4.2Hz,1H,H‐3),7.24(dd,J＝8.0,2.8Hz,2H,H‐7),6.64(br s,1H,H‐14),7.68(br s,1H,H‐15),7.76(br s,1H,H‐16),1.17(s,3H,H‐19),1.08(s,3H,H‐20)；13C‐NMR(DMSO‐d6,100MHz)δ:69.6(C‐1),49.4(C‐2),51.5(C‐3),79.9(C‐4),35.1(C‐5),31.1(C‐6),142.1(C‐7),133.3(C‐8),44.7(C‐9),53.9(C‐10),41.8(C‐11),70.5(C‐12),124.9(C‐13),109.1(C‐14),140.5(C‐15),143.9(C‐16),163.2(C‐17),171.6(C‐18),25.0(C‐19),20.7(C‐20).
实施例2：
化合物3的制备：将化合物Fibraurin(10.0mg)溶于吡啶(5mL)中，再加入DMPA(3.6mg)和乙酸酐2.8μL，室温下搅拌反应8h，减压蒸干吡啶，再加水5mL，用CH2Cl2萃取三次(5mL×3)，合并有机相，用Na2SO4干燥。过滤，减压蒸干滤液，装硅胶柱色谱，用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗脱得化合物3(8.9mg)。ESI‐MS:437[M+Na]+；851[2M+Na]+；核磁数据见表1
实施例3：
化合物4的制备：将化合物Fibraurin(10.0mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，冰浴中加入NaH(1.1mg)半小时后，加入CH3I(1.9μL),恢复至室温，反应2小时。加水5mL，用CH2Cl2萃取三次(5mL×3)，合并有机相，用Na2SO4干燥。过滤，减压蒸干滤液，装硅胶柱色谱，用石油醚：乙酸乙酯(6:4)洗脱得化合物4(3.2mg)。ESI‐MS:409[M+Na]+；425[M+K]+；核磁数据见表1
实施例4：
化合物5的制备：将化合物Fibraurin(10.0mg)溶于甲醇(5mL)中，再加入HI(3.5μL)和冰醋酸(1.5μL)，加热回流24小时，减压蒸干甲醇，再加水5mL，用CH2Cl2萃取三次(5mL×3)，合并有机相，用Na2SO4干燥。过滤，减压蒸干滤液，装硅胶柱色谱，用石油醚：乙酸乙酯(6:4)洗脱得化合物5(6.3mg)。ESI‐MS:395[M+Na]+；411[M+K]+；核磁数据见表2
实施例5：
化合物6的制备：将化合物Fibraurin(10.0mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入DMPA(3.6mg)和丁二酸酐13mg，加热回流反应24h，加水5mL，用CH2Cl2萃取三次(5mL×3)，合并有机相，用Na2SO4干燥。过滤，减压蒸干滤液，装硅胶柱色谱，用石油醚：乙酸乙酯：乙酸(40:60：0.5)洗脱得化合物6(8.9mg)。ESI‐MS:471[M‐H]‐；943[2M‐H]‐；核磁数据见表2
表1 化合物3和4的核磁数据(600MHz in CDCl3)
表2 化合物5和6的核磁数据(600MHz in CDCl3)
实施例6：
黄藤内酯在糖尿病及代谢综合征相关疾病方面的活性：
实验动物与分组：
C57BL/KsJdb/db小鼠(db/db小鼠)是Leptin受体基因缺陷导致的先天性Ⅱ型糖尿病小鼠，主要表现为下丘脑缺陷，对饱感物质(瘦素)缺乏反应，具有高血糖、高胰岛素血症、糖代谢异常、肥胖等特征，与人类Ⅱ型糖尿病临床症状极为相似。
受试C57BL/KsJdb/db小鼠为6周龄雄性小鼠，SPF级，体重为20‐24g，购于中国科学院上海药物研究所。饲养条件按照SPF级动物标准饲养操作规程饲养，除必要禁食时间外，自由饮食饮水，饲料为常规饲料。
实验材料：
化合物黄藤内酯白色粉末，采用PEG400与水的混合液作为溶媒(VPEG400:V水＝3:7)。先用研钵研成细粉末状后分次加入PEG400研磨至均匀，再分次加入适量水继续研磨至均一状。实验原则按标准操作规程。
实验方法：
1)动物分组：组1为模型对照组，组2为黄藤内酯给药组，组3为正常参照组，实验动物分组及给药剂量如表3所示。
表3 实验动物分组
2)给药与检测
空腹血糖检测：db/db小鼠常规监测，适应性喂养一周后，给予药物前1天(P‐1)再次进行血糖、体重检测；受试物按上述表格浓度溶解稀释，灌胃(PO)给药，给药当天记为P0；每天14：00p.m.‐16:00p.m.之间给药。根据实际情况适当延长了给药时间(56天)，期间跟踪记录体重；给药后每3天测量耗食量，每7天测量空腹6h血糖。
葡萄糖耐受(OGTT)检测：实验前1天，各组小鼠禁食12h检测血糖后，以0.3g/kg灌胃给予葡萄糖，在15min，30min，60min，90min，120min五个时间点分别尾静脉测量各组血糖；
胰岛素耐受(ITT)检测：实验当天各组小鼠禁食6h，腹腔注射0.8IU/kg胰岛素，在30min，60min，90min，120min四个时间点分别尾静脉测量各组血糖。
血清甘油三酯、胆固醇水平等相关指标检测：实验结束后取血清测定相关指标；取心脏、肝脏、肾脏、胰腺、骨骼肌、脂肪待下一步检测。
常规记录实验进行过程中动物表现、体重、摄食摄水量。
3)统计方法
所有统计均利用PASW Statistics 18(SPSS18.0)进行。以血糖值或者体重为纵坐标，给药组分别为横坐标作统计图。以时间为横坐标，血糖浓度为纵坐标坐OGTT、ITT曲线。以血清指标为纵坐标，组别为横坐标作统计图。统计数据使用平均数±标准差表示，采用单因素方差分析(One Way ANOVA)，p<0.05认为有显著性差异。
实验结果：
1)本发明化合物(Ⅰ)对db/db糖尿病小鼠各器官及周围脂肪重量的影响：
黄藤内酯灌胃给予db/db小鼠56天后，以剪断颈部的方式处死，检查各组织和脏器的病变并分别称重。黄藤内酯对db/db小鼠各脏器及周围脂肪重量的影响如表4和图1。
表4 各组小鼠组织重量数据
实验结果显示，小鼠无明显异常，摄食量、摄水量无明显改变，解剖时各器官无显著肉眼可见变化。肝脏较对照组有轻微上升，但没有统计学意义，肾周脂肪重量较对照组有一定下降趋势，但无统计学意义；其余脏器质量和对照比相比无明显差别。说明黄藤内酯不引起小鼠内脏组织的明显病变，且有减少肾脏周围脂肪的趋势。
2)本发明化合物(Ⅰ)对db/db糖尿病小鼠体重的影响：
db/db小鼠于给药前1天记录体重，每3天称重一次，比较组1和组2小鼠体重。小鼠的体重变化曲线如表5和图2所示。
表5 各组小鼠体重变化数据表
实验结果显示，与对照组相比黄藤内酯给药组小鼠体重无明显下降。
3)本发明化合物(Ⅰ)对db/db糖尿病小鼠空腹血糖的影响：
db/db小鼠于给药前1天检测空腹血糖，黄藤内酯连续给药后，每7天检测空腹6h血糖。小鼠的空腹血糖测定结果如表6和图3所示。
表6 各组小鼠血糖含量测定值
*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001.组2、组3分别与组1比较。
实验结果显示，与对照组相比黄藤内酯早期对db/db小鼠的空腹血糖控制较弱，随着给药时间延长，逐渐降低给药小鼠空腹血糖，给药7周后小鼠血糖显著降低(*p<0.05)。
4)本发明化合物(Ⅰ)对db/db糖尿病小鼠口服糖耐量(OGTT)的影响：
黄藤内酯给药第32天，进行OGTT检测，实验前1天各组小鼠禁食12h过夜，灌胃给予葡萄糖0.3g/kg。在灌糖前和灌糖后15min，30min，60min，90min，120min尾静脉测量血糖值，根据血糖值计算血糖曲线下面积(Area under curve，AUC)。小鼠的口服糖耐量曲线和曲线下面积统计结果如表7和图4所示。
表7 OGTT曲线下面积统计数据
分组 曲线下面积(AUC，Mean±SD)
组1 2379.14±426.70
组2 1861.17±187.08**
组3 1015.00±133.47***
**p<0.01，***p<0.001.组2、组3分别与组1比较。
实验结果显示，黄藤内酯显著改善db/db给药小鼠的糖耐量(***p<0.001)。
5)本发明化合物(Ⅰ)对db/db糖尿病小鼠胰岛素耐量(ITT)的影响：
黄藤内酯给药第34天，进行ITT检测，实验当天各组小鼠禁食6h，腹腔注射0.8IU/kg胰岛素，此时记为0min，在30min，60min，90min，120min四个时间点分别尾静脉测量各组血糖。各组小鼠的胰岛素耐量曲线和曲线下面积统计数据如表8和图5所示。
表8 ITT曲线下面积统计数据
分组 曲线下面积(AUC，Mean±SD)
组1 1392.30±442.89
组2 989.00±135.34*
组3 595.5±72.24***
*p<0.05，***p<0.001.组2、组3分别与组1比较。
实验结果显示，黄藤内酯给药组db/db小鼠在相同剂量胰岛素作用下，血糖值明显低于对照组db/db小鼠(*p<0.05)，说明黄藤内酯能提高db/db小鼠对胰岛素的敏感性。
6)本发明化合物(Ⅰ)对db/db糖尿病小鼠血清各项指标的影响：
黄藤内酯给药第56天，对各组小鼠血清进行了甘油三酯水平(TG)、总胆固醇含量(TC)、葡萄糖含量(Glucose)、谷草转氨酶活性(AST)、谷丙转氨酶活性(ALT)的相关测定。各组小鼠血清相关指标测定结果如表9和图6所示。
表9 各组小鼠血清相关指标测定数据
*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001.组2、组3分别与组1比较。
实验结果显示，化合物黄藤内酯无明显肝毒性，黄藤内酯给药组小鼠血清ALT和AST有一定程度的下降说明黄藤内酯部分缓解了肝脏炎症；与对照组相比黄藤内酯给药组小鼠血清葡萄糖含量显著降低(*p<0.05)，同时血清甘油三酯水平有降低趋势，但无统计学意义；黄藤内酯对小鼠血清胆固醇含量无明显影响。
实施例7：
片剂的制备：
按实施例1‐5的方法制得黄藤内酯及其衍生物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为1:5‐1:10的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例8：
口服液制剂的制备：
按实施例1‐5的方法制得黄藤内酯及其衍生物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按常规口服液制法制成口服液。
实施例9：
胶囊剂、颗粒剂、或冲剂的制备：
按实施例1‐5的方法制得黄藤内酯及其衍生物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。

Claims (5)

1.式(I)所示的化合物黄藤内酯及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，
其中，X为氧原子时，a为单键；X不存在时，a为双键或单键；R选自氢原子、C1‐C10直链、环状(三元～十元环)或支链烷基、酰基。
2.如下结构式所示的化合物Fibraurin及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，
3.如权利要求1或2所述的化合物Fibraurin及其衍生物在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用，其特征在于黄藤内酯通过显著降低给药生物体的空腹血糖，改善糖耐量和胰岛素耐量，减轻肝脏炎症，降低血甘油三酯含量实现其在制备治疗或预防II型糖尿病药物中的应用。
4.化合物黄藤内酯的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤：
取干燥大黄藤枝叶，粉碎后用95％乙醇在室温下冷浸三次，合并提取液，减压浓缩除去有机溶剂后得到粗提物，将粗提物分配于水中，用乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯部分，该部分用聚酰胺拌样，经中压液相色谱MCI柱，用60％～100％的甲醇‐水为流动相，5％为1个梯度进行梯度洗脱，得到八个部分A1‐A8。其中A4部分析出大量沉淀，该沉淀经过硅胶色谱柱，依次用150∶1氯仿‐甲醇，6:4～4:6石油醚‐乙酸乙酯洗脱纯化分离得到黄藤内酯。
5.化合物黄藤内酯衍生物2‐6的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤：取干燥大黄藤枝叶，粉碎后用95％乙醇在室温下冷浸三次，合并提取液，减压浓缩除去有机溶剂后得到粗提物，将粗提物分配于水中，用乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯部分，该部分用聚酰胺拌样，经中压液相色谱MCI柱，用60％～100％的甲醇‐水为流动相，5％为1个梯度进行梯度洗脱，得到八个部分A1‐A8。其中A4部分析出大量沉淀，该沉淀经过硅胶色谱柱，依次用150∶1氯仿‐甲醇，6:4～4:6石油醚‐乙酸乙酯洗脱纯化分离得到黄藤内酯，然后将黄藤内酯以60‐90％收率转化为去氧黄藤内酯，再与不同的卤代烷烃或者酰基卤代物在各种碱的作用下合成黄藤内酯衍生物，按下述流程制备得化合物2‐6，
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1839825A (zh) * 2006-01-19 2006-10-04 中国人民解放军第二军医大学 古伦宾、异古伦宾、去氧黄藤苦素在制备抗炎、抑制胃痉挛、胃痛药物中的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1839825A (zh) * 2006-01-19 2006-10-04 中国人民解放军第二军医大学 古伦宾、异古伦宾、去氧黄藤苦素在制备抗炎、抑制胃痉挛、胃痛药物中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHUNG-REN SU等: "Anti-inflammatory activities of furanoditerpenoids and other constituents from Fibraurea tinctoria", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
J.O. MOODY等: "Anti-inflammatory activities of the methanol extracts and an isolated furanoditerpene constituent of Sphenocentrum jollyanum Pierre (Menispermaceae)", 《JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY》 *
文小平: "咖伦宾对实验性2型糖尿病大鼠降糖作用及其机制研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *

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