CN107362160A - 苏木酮a在治疗神经退行性疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中药有效成分的用途，公开了苏木酮A在治疗神经退行性疾病中的应用，其目的在于将苏木酮A引入到神经退行性疾病的治疗中，采用单独或多药联合对与神经炎症相关的神经退行性疾病进行治疗，通过引入苏木酮A，增强非甾体抗炎药的疗效，有助于非甾体抗炎药在临床的合理应用，提高其治疗的有效性，以及降低长期服用非甾体抗炎药所产生的副作用；同时，本发明的苏木酮A治疗与神经炎症相关的神经退行性疾病方面，具有明确的药效物质和作用靶点，这为苏木在医药上的应用提供可靠的依据。

Description

苏木酮A在治疗神经退行性疾病中的应用
技术领域
本发明涉及中药有效成分的用途，主要涉及苏木酮A在治疗神经退行性疾病中的应用。
背景技术
神经退行性疾病是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统病变，是神经组织在衍化、发育、成熟、衰老等过程中出现一系列复杂的分子生物学障碍，从而表现出结构和功能等方面的变化，主要包括了阿尔兹海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)和享廷顿病(HD)。较为严峻的是，随着我国逐渐迈入老龄化国家，阿尔兹海默病(AD)在我国的发病率呈逐年上升的趋势。
目前对于对于神经退行性疾病的病因仍没有明确的结论，主要的研究方向集中于：氧化应激、线粒体功能障碍、免疫炎症、神经细胞兴奋性中毒、钙离子失衡等方面。其中脑内的免疫炎症是近几年研究的热点，根据流行病学的研究发现：长期使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的人群患AD的几率显著性低于同龄对照组。这说明了抑制脑部神经的慢性炎症有助于AD等神经退行性疾病的治疗。阿司匹林被认为是治疗脑部神经慢性炎症的重要药物，但是长期服用易产生副作用，特别是对消化道。(Glass C K,Saijo K,Winner B,etal.Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration[J].Cell,2010,140(6):918-934.)因此亟待发现一种新的治疗脑部神经慢性炎症的药物。
苏木是我国传统的中药材，具有舒筋通络、活血散结、抗炎等功效。苏木在医药方面的应用更多的是以提取物的形式，例如专利号CN 101904892公开了一种以苏木提取物为原料制备灌注液并将其应用于治疗膀胱癌的发明；专利号CN101411739公开了一种苏木水提液的制备方法并将其应用于治疗腹水瘤和白血病的发明。上述发明，均证实了苏木具有一定的医药用途，但是未指明苏木中具体的药效物质和作用靶点，因而难以深入揭示其治疗疾病的分子机理，这严重制约了苏木在医药上的应用。
苏木酮A是以苏木心材为原料，通过提取、分离、纯化和干燥后得到的化合物。有研究表明：苏木酮A可直接作用于小胶质细胞中靶点蛋白IMPDH2的140位半胱氨酸位点，导致其异构失活，进而影响NF-κB等相关通路的活动。(Li-Xi Liaoa,Xiao-Min Songa,Li-ChaoWang,et al.Highly selective inhibition of IMPDH2provides the basis of anti-neuroinflammation therapy,PNAS,2017,114(29):5986-5994)
查阅相关资料可知，目前仍未见苏木酮A在治疗神经退行性疾病方面的相关报道。因此，将苏木酮A引入到治疗神经退行性疾病中(单独或多药联合治疗)，具有重大现实意义。
发明内容
在上述背景下，本发明公开了苏木酮A在治疗神经退行性疾病中的应用，其目的在于将苏木酮A引入到神经退行性疾病的治疗中，采用单独或多药联合对与神经炎症相关的神经退行性疾病进行治疗，通过引入苏木酮A，增强非甾体抗炎药的疗效，有助于非甾体抗炎药在临床的合理应用，提高其治疗的有效性，以及降低长期服用非甾体抗炎药所产生的副作用；同时，本发明的苏木酮A治疗与神经炎症相关的神经退行性疾病方面，具有明确的药效物质和作用靶点，这为苏木在医药上的应用提供可靠的依据。
为实现上述目的，本发明公开了苏木酮A在治疗神经退行性疾病中的应用。
作为优选方案，所述苏木酮A在治疗神经退行性疾病中的应用还包括苏木酮A与多药联合用于治疗神经退行性疾病。
作为优选方案，苏木酮A与非甾体抗炎药联合用于治疗神经退行性疾病。
作为优选方案，苏木酮A与阿司匹林联合，用于治疗神经退行性疾病。
作为优选方案，苏木酮A与非甾体抗炎药的重量比为1:1～18。
作为优选方案，苏木酮A与非甾体抗炎药的重量比为1:8。
作为优选方案，所述的神经退行性疾病是阿尔兹海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和享廷顿病。
作为优选方案，所述的苏木酮A是以干燥苏木心材为原料制备而成。
作为优选方案，用苏木酮A的可药用盐替代苏木酮A。
本发明在药效物质和作用靶点明确的基础上，公开了苏木酮A或其可药用盐在单独或与非甾体抗炎药协同作用在治疗与神经炎症相关的神经退行性疾病中的应用。该发明不仅有较高治疗的有效性，还降低了长期服用非甾体抗炎药所产生的副作用，为神经退行性疾的治疗提供了新方案。
附图说明
图1为本发明药物组合物对LPS诱导神经炎症小鼠海马空间学习记忆的影响。
图2为本发明药物组合物对TNF-α调节作用的影响。
图3为本发明药物组合物对IL-1β调节作用的影响。
具体实施方式
以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
实施例1
苏木酮A的制备
⑴提取：以60％的乙醇为浸提剂，对500g干燥苏木心材，进行3次超声波辅助浸提，其重量比分别为8:1、5:1和3:1，合并三次的浸提液；
⑵萃取：向浸提液中加入1L的乙酸乙酯摇晃30min后，静置1h，要避免激烈摇晃以免发生乳化；
⑶浓缩：将乙酸乙酯层减压浓缩；
⑶硅胶柱层析：浓缩后的浸膏用洗脱剂溶解，辅以超声助溶。以三氯甲烷-甲醇(100:0～1:1)为洗脱剂对溶解液进行硅胶柱层析。
⑷Sephadex LH-20柱层析：根据薄层板R值的大小合并馏分，浓缩、用水溶解后过Sephadex LH-20柱，以氯仿-丙酮(5:1-1:1)梯度洗脱；
⑸结晶：根据薄层板R值的大小再次合并馏分，并浓缩至浸膏状，加入乙醇，水浴50℃加热2h并搅拌，过夜结晶，过滤，收集晶体；
⑹干燥：晶体通过真空冷冻干燥后即得8.5mg苏木酮A粉末。
实施例2
一种治疗与神经炎症相关的神经退行性疾病的药物组合物
表1神经退行性疾病药物组合物配方
苏木酮A 20mg
阿司匹林 160mg
淀粉 2.5g
糊精 1.3g
低取代羟丙基纤维素 1.5g
60％乙醇 适量
硬脂酸镁 0.3g
制备工艺：称取处方量的苏木酮A、阿司匹林、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60％乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，50℃以下干燥。干燥后完成后用20目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得一种治疗与神经炎症相关的神经退行性疾病的药物组合物，配方详见表1。
实施例3
一种药物组合物对神经炎症小鼠海马空间记忆和细胞因子的影响
1、试剂、材料与仪器：
动物：50只雄性ICR小鼠，3月龄，体重30g左右。动物饲养在室温(22±2)℃，湿度(45％～65％)和明暗交替(12h:12h)的环境中，自由摄食和饮水，行为学实验在上午9点至下午6点的室内进行。
试剂：脂多糖(美国Sigma，批号L-2630)；二甲基四环素(美国Sigma，批号M-9511)；TNF-αELISA试剂盒(奥地利Bender，批号BMS607/2)；IL-1βELISA试剂盒(奥地利Bender，批号BMS6002)；anti-CD11bmonoclonalantibody(英国Abcam，批号ab78457)。
仪器：Morris水迷宫及记录软件(中国医药科学研究院研制)；SynergyTM4多功能酶标仪(美国Biotek公司)。
2、试验方法：
动物分组与处理小鼠按随机数字表法分为5组：正常对照组(C，n＝10)、神经炎症模型组(M，n＝10)、药物组合物组(S-A，n＝10)、阿司匹林组(A，n＝10)、苏木酮A组(S，n＝10)每日1次ig，共治疗5周。
行为学测试：Morris水迷宫由直径为100cn圆形水池和平台组成，水深30cm。水池内注入清水并加入少许墨汁，水温(22±2)℃。水池分为4个象限，每个象限上方贴有不同形状的参照物，平台位于某个象限的中间，水面高出平台2cm。测试定位航行实验，实验前4d，将小鼠每天分别从2个象限入水测试，每天分上午和下午2个时间段，每个时间段训练2次，记录其逃避潜伏期(从入水至找到安全平台的时间)，测试时间限定为70s。若小鼠在70s内未找到平台，则将小鼠引导到平台并使其停留30s；若在70s内找到平台，也让其在平台上停留30s。
细胞因子TNF-α和IL-1β的测定：行为学测试后小鼠颈椎脱臼处死，断头，用手术剪剪开小鼠头部颅骨，取出小鼠脑组织立即置于盛有冰冷的PBS液培养皿内，取海马放入液氮中后转移到-80℃保存，检测时，取出海马加入生理盐水制成10％组织匀浆，在4℃、3000转下离心15min，取上清液，按ELISA试剂盒说明书进行检测。
统计分析：实验数据通过统计软件SPSS19采用单因素方差分析，数据均采用X±s表示，组间差异采用LSD检验，P＜0.05为有统计学意义。
如图1所示，定位航行实验第1天时各组小鼠的逃避潜伏期未见有明显差异。第2天时，模型组小鼠的逃避潜伏期显著性高于对照组，这说明模型的构建较为成功。第3、4天时，模型组小鼠的逃避潜伏期显著性高于对照组，同时苏木酮A组、阿司匹林组和药物组合组要显著性低于模型组，其中药物组合组与阿司匹林组未见显著性差异，这说明药物组合与阿司匹林有相当的药效，均可以在一定程度上改善神经炎症小鼠的空间学习记忆能力。
如图2所示，对TNF-α的调节上，模型组的含量要显著性的高于对照组，这与上述对LPS诱导神经炎症小鼠海马空间学习记忆的影响实验结果相一致。同时阿司匹林组和药物组合组则要显著性低于模型组，与对照组相较，未见显著性差异(P＜0.05)。
如图3所示，对IL-1β的调节上，模型组的含量要显著性的高于对照组，同时阿司匹林组和药物组合组则要显著性低于模型组，与对照组相较，未见显著性差异(P＜0.05)，这与上述的TNF-α含量实验结果相一致，均说明了苏木酮A能在一定程度上治疗神经炎症小鼠，进而治疗神经退行性疾病。同时当苏木酮A与阿司匹林协同联用时则治疗效果更佳。

Claims (9)

1.苏木酮A在治疗神经退行性疾病中的应用。
2.根据权利要求1所述的苏木酮A在治疗神经退行性疾病中的应用，其特征在于还包括苏木酮A与多药联合用于治疗神经退行性疾病。
3.根据权利要求2所述的苏木酮A在治疗神经退行性疾病中的应用，其特征在于：苏木酮A与非甾体抗炎药联合用于治疗神经退行性疾病。
4.根据权利要求3所述的苏木酮A在治疗神经退行性疾病中的应用，其特征在于：苏木酮A与阿司匹林联合，用于治疗神经退行性疾病。
5.根据权利要求3所述的苏木酮A及其可药用盐在治疗神经退行性疾病中的应用，其特征在于，苏木酮A与非甾体抗炎药的重量比为1:1～18。
6.根据权利要求5所述的木酮A及其可药用盐在治疗神经退行性疾病中的应用，其特征在于，苏木酮A与非甾体抗炎药的重量比为1:8。
7.根据权利要求1所述的苏木酮A在治疗神经退行性疾病中的应用，其特征在于：所述的神经退行性疾病是阿尔兹海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和享廷顿病。
8.根据权利要求1～7任一所述的苏木酮A在治疗神经退行性疾病中的应用，其特征在于，所述的苏木酮A是以干燥苏木心材为原料制备而成。
9.根据权利要求1～7任一所述的苏木酮A在治疗神经退行性疾病中的应用，其特征在于用苏木酮A的可药用盐替代苏木酮A。
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