CN107356560B - 全反射式斜入射光反射差扫描成像装置及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属生物传感器技术领域，具体为一种全反射式斜入射光反射差扫描成像装置及其使用方法。本发明装置包括：周期性调制入射光偏振状态、自动调节入射光会聚状态、使入射光发生全反射的入射光路，检测反射光偏振状态的反射光路，容纳并移动生物芯片的样品处理单元，进行数据采集、处理和系统控制的设备管理单元。本发明装置的突出优点灵敏度高、通量高、免标记、实时动力学检测，不仅能够同时检测1万~10万个生物分子相互作用，而且能够有效检测分子量约为500 Da的小分子，为生命科学研究、新药开发、临床诊断等应用领域提供先进的、灵敏的检测技术。
Description
技术领域
本发明属生物传感器技术领域，具体涉及一种全反射式斜入射光反射差扫描成像装置及其使用方法。
背景技术
生物分子相互作用是生命现象发生的基础，分析生物分子间相互作用，对于揭示生命过程的分子机制、研究生命现象发生发展的基本规律具有十分重要的意义。而生物分子数量庞大，系统地分析生物分子间相互作用需要高通量的分析工具。生物芯片技术因其能够同时研究上万种生物分子间相互作用，已经在基因组学、蛋白质组学、代谢组学等研究中发挥了重要作用。
目前，常用的检测生物芯片的光学生物传感技术包括斜入射光反射差扫描成像装置、反射干涉光谱成像仪、共振波导光栅传感器等。其中，斜入射光反射差扫描成像装置采用偏振调制器对入射光偏振状态进行快速调制，调制的谐波信号不受机械振动以及市电交流信号的影响，系统噪声小，信噪比高。斜入射光反射差扫描成像装置采用透镜聚焦入射光对生物芯片扫描成像，扫描面积没有限制，可以对宽为2 cm、长为5 cm的包含1万~10万个生物样品的生物芯片进行扫描。斜入射光反射差扫描成像装置的检测通量（单次实验检测1万~10万个生物分子相互作用）远高于其它光学生物传感装置，并在其它光学生物传感装置应用较少的高通量药物初筛领域获得了广泛应用。
斜入射光反射差技术是近年来发展起来的高灵敏的光学检测方法，具有灵敏度高、无损伤、原位实时测量等突出特点。本发明人与合作者发展的全自动斜入射光反射差扫描成像装置，采用光扫描和机械扫描相结合的方式快速成像，结合样品处理和流体系统，实现了生物芯片的快速、高通量、全自动检测，具体见参考文献Y.Y. Fei et al, Review ofScientific Instruments, 79, 013708 (2008)和实用新型专利（专利号：2015202684443）。斜入射光反射差扫描成像装置的突出优点是高通量，能够检测10 cm2传感区域内1万~10万个生物分子相互作用与分子量大于1000Da的检测分子的相互作用。但是，斜入射光反射差扫描成像装置无法检测分子量低于1000Da或浓度低于fM的蛋白分子，限制其在药代动力学和疾病检测等领域的应用。目前，斜入射光反射差扫描成像领域的研究人员暂时没有提出提高斜入射光反射差扫描成像装置灵敏度检测小分子或低浓度蛋白的有效方案。研制同时具有高通量和高灵敏度的斜入射光反射差扫描成像装置仍然是一个挑战。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高通量、高灵敏、免标记检测生物芯片的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置。
本发明提供的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，是基于变焦透镜的，包括：周期性调制入射光偏振状态、自动调节入射光会聚状态、使入射光发生全反射的入射光路，检测反射光偏振状态的反射光路，容纳并移动生物芯片的样品处理单元，进行数据采集、处理和系统控制的设备管理单元。所述入射光路、样品处理单元、反射光路和设备管理单元依次排列。
所述周期性调制入射光偏振状态、自动调节入射光会聚状态、使入射光发生全反射的入射光路，包括单色光发生器、偏振调制器、变焦透镜和棱镜，并按该顺序依次排列。其中：
所述的单色光发生器包括连续光谱光源与分光器件，或为单色发光器件。
所述分光器件为光谱仪或滤光片。
所述单色发光器件为激光器或发光二极管。
所述的偏振调制器为光弹调制器、电光相位调制器、旋转波片、旋转偏振器或旋转反射器。
所述的变焦透镜为单一变焦透镜或组合变焦透镜。
所述的单一变焦透镜为力致变形驱动或电致变形驱动的柔性变焦透镜。
所述的单一变焦透镜为响应时间低于20 ms的变焦透镜。
所述的组合变焦透镜包括固定焦距透镜和单一变焦透镜。
所述的固定焦距透镜为远心透镜、平场透镜、柱面透镜或球面透镜。
所述的远心透镜或平场透镜与扫描振镜组合使用。
所述的固定焦距透镜与单一变焦透镜间距为1 cm ~ 50 cm。
所述的棱镜为等边棱镜、道威棱镜、多边棱镜或半圆柱棱镜。
所述的棱镜为光学玻璃、石英玻璃制备的棱镜。
所述的棱镜边长范围为1 mm ~ 60 mm，厚度范围为1 mm ~ 60 mm。
所述周期性调制入射光偏振状态、自动调节入射光会聚状态、使入射光发生全反射的入射光路，还包括用于产生确定偏振状态的起偏器，该起偏器位于单色光发生器和偏振调制器之间。
所述的起偏器为偏振棱镜、反射型偏振器、散射型偏振器或二向色性线性偏振器。
所述周期性调制入射光偏振状态、自动调节入射光会聚状态、使入射光发生全反射的入射光路，还包括用于引入可调相位改变的相移器，该相移器位于起偏器和棱镜间的任意位置。
所述的相移器为泡克尔斯盒、克尔盒、液晶相位延迟器、波片、巴比涅补偿器、索雷补偿器或贝雷克补偿器。
所述周期性调制入射光偏振状态和自动调节入射光会聚状态的入射光路的入射角范围为30°~85°。
所述的容纳并移动生物芯片的样品处理单元，包括生物芯片、生物芯片支架和平移台，生物芯片固定在生物芯片支架上，生物芯片支架连接在平移台上。其中：
所述的平移台为步进电机驱动、直流伺服电机驱动的电动机械平移台。
所述的生物芯片的透明基片为载玻片、表面镀金属膜的载玻片或表面镀金属颗粒的载玻片。
所述的载玻片为光学玻璃或石英玻璃制成的载玻片。
所述的金属膜为金膜、银膜、铬膜或金属多层膜。
所述的金属膜厚度范围为10 nm ~ 80 nm。
所述的金属颗粒为金颗粒、银颗粒或金属混合颗粒。
所述的金属颗粒的粒径范围为1 nm ~ 80 nm。
所述的金属膜或金属颗粒位于载玻片下表面或在棱镜下表面。
所述检测反射光偏振状态的反射光路包括检偏器和光电探测器；其中：
所述的检偏器为偏振棱镜、反射型偏振器、散射型偏振器或二向色性线性偏振器。
所述的光电探测器为线形光电二极管、光电二极管阵列、电荷藕合器件图像传感器或互补金属氧化物半导体图像传感器。
所述进行数据采集、处理和系统控制的设备管理单元，包括数据采集单元和系统控制单元。其中：
所述的数据采集单元包括数据采集卡和数据处理器。
所述数据处理器为锁相放大器、频谱分析器、示波器或应用傅里叶分析算法的数据处理器。
本发明的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，还包括缓冲溶液泵、样品溶液泵、选择阀和切换阀组成的液体处理单元。样品流体泵与第一选择阀连接，第一选择阀与切换阀连接，切换阀与第二选择阀连接，第二选择阀与流体腔连接，缓冲溶液泵与切换阀连接。
本发明提供的上述全反射式斜入射光反射差扫描成像装置的使用方法，具体步骤包括：
（1）将生物芯片和棱镜安装至流体腔，将缓冲溶液充入流体腔；
（2）实时调整变焦透镜焦距对生物芯片扫描成清晰像；
（3）实时调整变焦透镜焦距扫描测量生物分子间相互作用随时间的变化并进行检测记录；
（4）实时调整变焦透镜焦距对反应后的生物芯片扫描成清晰像。
本发明采用变焦透镜发展全反射工作模式下斜入射光反射差扫描成像装置，具有如下突出优点：
（1）灵敏度高：能够检测分子量约为500 Da的小分子以及浓度接近fM的蛋白分子，大大拓宽了该装置在生物传感领域的应用范围；
（2）灵活性强：无需复杂的流体系统，一滴水即可提供反应所需液体环境，大大提高操作灵活性，为研制简单、快速的医学检测和诊断仪器提供基础；
（3）兼容性强：镀金属膜和未镀金属膜的生物芯片都能被该装置高通量检测，不同芯片的兼容检测使该设备具有动态范围宽、测量范围广等突出优势。
附图说明
图1为基于变焦透镜的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置第一种示意图。
图2为入射光在棱镜的斜边处发生折射，棱镜向右移动时入射光束在玻璃基片后表面不再聚焦。
图3为基于变焦透镜的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置第二种示意图。
图4为基于变焦透镜的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置第三种示意图。
图中标号：1位单色光发生器，2、4为反射镜，3为扩束器，5为起偏器，6为偏振调制器；7为相移器；8为单一变焦透镜；9为固定焦距透镜；10为棱镜，11为透镜，12为检偏器；13为狭缝，14为光电二极管，15为放大电路，16为数据采集单元，17为系统控制单元，18为透明基片，19位金属膜，20为生物样品，21为生物芯片支架，22为平移台，23为液滴。
具体实施方式
下面结合附图及实施例进一步描述本发明：
附图中标注的x和y方向组成水平面，其中x方向为水平面的横向方向，y方向为水平面的纵向方向。z方向为垂直于水平面的方向。
实施例1：
参考附图1，本发明提供一种基于变焦透镜的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，该装置包括入射光路、反射光路、样品处理单元和设备管理单元。
入射光路用于周期调制入射光偏振状态、自动调节入射光会聚状态、使入射光发生全反射、并将入射光倾斜入射到样品表面。入射光路具体包括：
单色光发生器1可以是连续光谱光源与分光器件或单色发光器件，分光器件可以是光谱仪或滤光片，单色发光器件可以是激光器或发光二极管。单色光发生器1用于提供单波长的入射光。反射镜2和4可以是镀银膜的高反射率反射镜，用于改变并微调入射光的传播方向。扩束器3可以是固定倍率或可调倍率的扩束器，用于将入射光扩展成为准直平行光，减少入射光经过后续偏振光学元件带来的误差。起偏器5可以是偏振棱镜、反射式偏振器、散射型偏振器或二向色性线性偏振器，用于将入射光改变成为振动方向与p偏振方向成45°的线偏振光。偏振调制器6可以是光弹调制器、电光相位调制器、旋转波片、旋转偏振器或旋转反射器器，用于高速周期性调制入射光的偏振状态，提高检测速度和信噪比。相移器7可以是泡克尔斯盒、克尔盒、液晶相位延迟器、波片、巴比涅补偿器、索雷补偿器或贝雷克补偿器，用于在p偏振和s偏振之间引入固定的相位差，从而调零基片信号，降低噪声。
变焦透镜可以是单一变焦透镜8或组合变焦透镜8和9。单一变焦透镜8可以是力致变形驱动或电致变形驱动的柔性变焦透镜，可以是响应时间低于20 ms的变焦透镜，可以是调节范围是-3 dpt~ 5 dpt、变焦精度为±0.01 dpt的变焦透镜。组合变焦透镜可以是固定焦距透镜9与单一变焦透镜8组合，固定焦距透镜9可以是远心透镜、平场透镜、柱面透镜或球面透镜，远心透镜或平场透镜可以与扫描振镜组合使用，固定焦距透镜9与单一变焦透镜8间距可以是1 cm ~ 50 cm。变焦透镜用于在生物芯片与棱镜共同沿x方向移动过程中实时调整入射光束的会聚性质，解决生物芯片带动棱镜在x方向移动的过程中入射光无法始终聚焦在生物芯片下表面的问题。此外，组合变焦透镜还用于沿z方向使光进行扫描或聚焦为线形，对生物芯片进行z方向信号检测。结合步进移动机械平移台带动生物芯片移动实现x方向信号检测，斜入射光反射差扫描成像装置对生物芯片进行成像。采用棱镜耦合的入射光无法始终聚焦在生物芯片下表面的原因如附图2所示。初始假设入射光聚焦在生物芯片18下表面的右侧边缘。当生物芯片18和棱镜10共同向右移动时，入射光在棱镜10的斜边处发生折射，折射光相对于入射光更加靠近斜边法线方向从而变得发散，入射光的会聚性质发生变化，导致无法聚焦在生物芯片的下表面。采用变焦透镜按需调节入射光束的会聚性质，成功解决无法聚焦的问题。
棱镜10可以是等边棱镜、道威棱镜、多边棱镜或半圆柱棱镜，可以是光学玻璃、石英玻璃制备的棱镜，可以是边长范围为1 mm ~ 60 mm，厚度范围为1 mm ~ 60 mm的棱镜。棱镜10放置在生物芯片18上方并在两者中间均匀添加一层折射率匹配液后施力将棱镜10和生物芯片18固定在一起。入射光经过棱镜10倾斜入射到生物芯片下18表面，入射角范围可以是30°~85°。棱镜10用于使入射光在生物芯片18下表面与液体溶液界面处产生全反射，倏逝波穿透生物芯片18金属层并与金属层的自由电子相互作用，激发出沿金属表面传播的表面等离子波。此外，棱镜还能增大入射光沿x方向的波矢，匹配表面等离激元的波矢从而激发表面等离激元。
反射光路用于检测反射光偏振状态并将光学信号转化为电子信号。反射光路具体包括：
透镜11可以是柱透镜，用于将反射光聚焦为一条线。检偏器12可以是偏振棱镜、反射型偏振器、散射型偏振器或二向色性线性偏振器，用于将p偏振和s偏振投影到相同的方向从而检测反射光的偏振状态。狭缝13用于通过产生表面等离激元共振的反射光和阻止未产生表面等离激元共振的反射光。光电探测器14可以是线形光电二极管、光电二极管阵列、电荷藕合器件图像传感器或互补金属氧化物半导体图像传感器。光电探测器14用于将光信号转化为电信号，并输出电子信号用于后续测量。
样品处理单元用于容纳并移动生物芯片，具体包括：
生物芯片支架21可以是流体腔，用于为生物芯片提供流动的液体环境，并将生物芯片放置在xz平面内平移台22可以是步进电机驱动、直流伺服电机驱动的电动机械平移台，可以是有编码器的平移台或没有编码器的平移台。平移台用于沿x方向步进移动生物芯片来检测x方向的信号。生物芯片透明基片18可以是表面镀金属膜19的载玻片或表面镀金属颗粒19的载玻片。载玻片可以是光学玻璃或石英玻璃制成的载玻片。金属膜可以是金膜、银膜、铬膜或金属多层膜，可以是厚度范围为10 nm ~ 80 nm的金属膜。金属颗粒可以是金颗粒、银颗粒或金属混合颗粒，可以是大小1 nm ~ 80 nm的金属颗粒。金属膜19和金属颗粒19可以在载玻片18下表面或在棱镜10下表面。生物芯片用于为斜入射光反射差扫描成像装置提供待测生物样品及其载体，其中金属膜用于提供产生表面等离激元的自由电子。聚焦入射光的入射角宽度为3°~5°，在特定的入射角条件下，入射光在棱镜中的波矢沿x方向的投影与表面等离激元固有传播波矢相等，全反射倏逝波与表面等离激元发生共振，入射光的大部分能量被表面等离激元吸收，使得反射光能量急剧下降，从而出现共振吸收峰，此角度称为共振角。共振角下，斜入射光反射差信号被增强10~100倍，检测灵敏度将被大幅度提高。
设备管理单元用于数据采集、处理和系统控制，具体包括：
放大电路15用于将光电探测器14输入的电信号中的直流信号过滤，交流信号放大。数据采集单元16可以是数据采集卡和数据处理器，数据处理器可以是锁相放大器、频谱分析器、示波器或应用傅里叶分析算法的数据处理器。系统控制单元可以是微型计算机，用于整个装置的运动控制、流体控制和数据处理。
基于变焦透镜的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，还包括缓冲溶液泵、样品溶液泵、选择阀和切换阀组成的液体处理单元。具体连接方式和用途为：样品流体泵与第一选择阀连接，第一选择阀与切换阀连接，用于清洗注射器、吸取样品、将样品储存在注射器中并将一定体积的样品以一定的速率注入流体腔中；缓冲溶液泵和切换阀连接，切换阀与第二选择阀连接，用于吸取缓冲溶液、将缓冲液储存在注射器中并将一定体积的缓冲溶液以一定的速率注入流体腔。具体参见专利（申请号：2015102112203）。
实施例2：
参考附图3本发明提供另一种基于变焦透镜的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，该装置包括：该装置包括入射光路、反射光路、样品处理单元和设备管理单元。
与附图1结构上不同的是：生物芯片在载玻片18上直接点印待测生物样品20，无需金属膜19。透镜11可以是物镜或凸透镜代替柱透镜。狭缝13允许全部反射光通过并入射到光电探测器14上。
入射光路用于周期调制入射光偏振状态、自动调节入射光会聚状态、使入射光发生全反射、并将入射光倾斜入射到样品表面。入射光路具体包括：
单色光发生器1可以是连续光谱光源与分光器件或单色发光器件，分光器件可以是光谱仪或滤光片，单色发光器件可以是激光器或发光二极管。单色光发生器1用于提供单波长的入射光。反射镜2和4可以是镀银膜的高反射率反射镜，用于改变并微调入射光的传播方向。扩束器3可以是固定倍率或可调倍率的扩束器，用于将入射光扩展成为准直平行光，减少入射光经过后续偏振光学元件带来的误差。起偏器5可以是偏振棱镜、反射式偏振器、散射型偏振器或二向色性线性偏振器，用于将入射光改变成为振动方向与p偏振方向成45°的线偏振光。偏振调制器6可以是光弹调制器、电光相位调制器、旋转波片、旋转偏振器或旋转反射器，用于高速周期性调制入射光的偏振状态，提高检测速度和信噪比。相移器7可以是泡克尔斯盒、克尔盒、液晶相位延迟器、波片、巴比涅补偿器、索雷补偿器或贝雷克补偿器，用于在p偏振和s偏振之间引入固定的相位差，从而调零基片信号，降低噪声。
变焦透镜可以是单一变焦透镜8或组合变焦透镜8和9。单一变焦透镜8可以是力致变形驱动或电致变形驱动的柔性变焦透镜，可以是响应时间低于20 ms的变焦透镜，可以是调节范围是-3 dpt ~ 5 dpt、变焦精度为±0.01 dpt的变焦透镜。组合变焦透镜可以是固定焦距透镜9与单一变焦透镜8组合，固定焦距透镜9可以是远心透镜、平场透镜、柱面透镜或球面透镜，远心透镜或平场透镜可以与扫描振镜组合使用，固定焦距透镜9与单一变焦透镜8间距可以是1 cm ~ 50 cm。变焦透镜用于在生物芯片与棱镜共同沿x方向移动过程中实时调整入射光束的会聚性质，解决生物芯片随棱镜在x方向移动的过程中入射光无法始终聚焦在生物芯片下表面的问题。此外，组合变焦透镜还用于沿z方向使光进行扫描或聚焦为线形，对生物芯片进行z方向信号检测。
棱镜10可以是等边棱镜、道威棱镜、多边棱镜或半圆柱棱镜，可以是光学玻璃、石英玻璃制备的棱镜，可以是边长范围为1 mm ~ 60 mm，厚度范围为1 mm ~ 60 mm的棱镜。棱镜10放置在生物芯片18上方并在两者中间均匀添加一层折射率匹配液后施力将棱镜10和生物芯片18固定在一起。入射光经过棱镜10倾斜入射到生物芯片下18表面，入射角范围可以是30°~85°。棱镜10用于使入射光在生物芯片18下表面与液体溶液界面处产生全反射，倏逝波在液体中的穿透深度仅为波长量级，极大降低背景干扰信号，一定程度上提高斜入射光反射差扫描成像装置的检测灵敏度。
反射光路用于检测反射光偏振状态并将光学信号转化为电信号。反射光路具体包括：
透镜11可以物镜，用于将入射在生物芯片透明基片18下表面的入射光斑成像于狭缝13的位置。检偏器12可以是偏振棱镜、反射型偏振器、散射型偏振器或二向色性线性偏振器，用于将p偏振和s偏振投影到相同的方向从而检测反射光的偏振状态。狭缝13用于将生物芯片透明基片18下表面的反射光全部入射到光电探测器14上。光电探测器14可以是线形光电二极管、光电二极管阵列、电荷藕合器件图像传感器或互补金属氧化物半导体图像传感器。光电探测器14用于将光信号转化为电信号，并输出电信号用于后续测量。
样品处理单元用于容纳并移动生物芯片，具体包括：
生物芯片支架21可以是流体腔，用于为生物芯片提供流动的液体环境。平移台22可以是步进电机驱动、直流伺服电机驱动的电动机械平移台，可以是有编码器的平移台或没有编码器的平移台。平移台用于沿x方向步进移动生物芯片来检测x方向的信号。生物芯片透明基片18可以是载玻片，载玻片可以是光学玻璃或石英玻璃制成的载玻片。生物芯片用于为斜入射光反射差扫描成像装置提供待测生物样品及其载体。全反射倏逝波在溶液中的穿透深度为波长量级，能够灵敏感应生物芯片表面厚度的变化并进行高通量高灵敏光学生物传感。基于变焦透镜的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置既能够非常灵敏地检测镀金属膜的载玻片上制备的生物芯片，也能够足够灵敏地检测在普通载玻片上制备的生物芯片，系统兼容性强。结合两种工作模式，可以拓宽该装置的动态范围，从而拓宽应用范围。
设备管理单元用于数据采集、处理和系统控制，具体包括：
放大电路15用于将光电探测器14输入的电信号中的直流信号过滤，交流信号放大。数据采集单元16可以是数据采集卡和数据处理器，数据处理器可以是锁相放大器、频谱分析器、示波器或应用傅里叶分析算法的数据处理器。系统控制单元可以是微型计算机，用于整个装置的运动控制、流体控制和数据处理。
基于变焦透镜的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，还包括缓冲溶液泵、样品溶液泵、选择阀和切换阀组成的液体处理单元。具体连接方式和用途为：样品流体泵与第一选择阀连接，第一选择阀与切换阀连接，用于清洗注射器、吸取样品、将样品储存在注射器中并将一定体积的样品以一定的速率注入流体腔中；缓冲溶液泵和切换阀连接，切换阀与第二选择阀连接，用于吸取缓冲溶液、将缓冲液储存在注射器中并将一定体积的缓冲溶液以一定的速率注入流体腔。具体参见专利（申请号：2015102112203）。
实施例3：
参考附图4本发明提供另一种基于变焦透镜的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，该装置包括：该装置包括入射光路、反射光路、样品处理单元和设备管理单元。
与附图1结构上不同的是：生物芯片不再放置在流体腔中，采用液滴23为生物芯片提供液体环境；生物芯片放置在xy平面内，不再放置在xz平面内；光扫描沿y方向扫描，平移台沿x方向扫描。
入射光路用于周期调制入射光偏振状态、自动调节入射光会聚状态、使入射光发生全反射、并将入射光倾斜入射到样品表面。入射光路具体包括：
单色光发生器1可以是连续光谱光源与分光器件或单色发光器件，分光器件可以是光谱仪或滤光片，单色发光器件可以是激光器或发光二极管。单色光发生器1用于提供单波长的入射光。反射镜2和4可以是镀银膜的高反射率反射镜，用于改变并微调入射光的传播方向。扩束器3可以是固定倍率或可调倍率的扩束器，用于将入射光扩展成为准直平行光，减少入射光经过后续偏振光学元件带来的误差。起偏器5可以是偏振棱镜、反射式偏振器、散射型偏振器或二向色性线性偏振器，用于将入射光改变成为振动方向与p偏振方向成45°的线偏振光。偏振调制器6可以是光弹调制器、电光相位调制器、旋转波片、旋转偏振器或旋转反射器，用于高速周期性调制入射光的偏振状态，提高检测速度和信噪比。相移器7可以是泡克尔斯盒、克尔盒、液晶相位延迟器、波片、巴比涅补偿器、索雷补偿器或贝雷克补偿器，用于在p偏振和s偏振之间引入固定的相位差，从而调零基片信号，降低噪声。
变焦透镜可以是单一变焦透镜8或组合变焦透镜8和9。单一变焦透镜8可以是力致变形驱动或电致变形驱动的柔性变焦透镜，可以是响应时间低于20 ms的变焦透镜，可以是调节范围是-3 dpt ~ 5 dpt、变焦精度为±0.01 dpt的变焦透镜。组合变焦透镜可以是固定焦距透镜9与单一变焦透镜8组合，固定焦距透镜9可以是远心透镜、平场透镜、柱面透镜或球面透镜，远心透镜或平场透镜可以与扫描振镜组合使用，固定焦距透镜9与单一变焦透镜8间距可以是1 cm~50 cm。变焦透镜用于在生物芯片与棱镜共同沿x方向移动过程中实时调整入射光束的会聚性质，解决生物芯片带动棱镜在x方向移动的过程中入射光无法始终聚焦在生物芯片下表面的问题。此外，组合变焦透镜还用于沿y方向使光进行扫描或聚焦为线形，对生物芯片进行检测。
棱镜10可以是等边棱镜、道威棱镜、多边棱镜或半圆柱棱镜，可以是光学玻璃、石英玻璃制备的棱镜，可以是边长范围为1 mm ~ 60 mm，厚度范围为1 mm ~ 60 mm的棱镜。棱镜10放置在生物芯片18上方并在两者中间均匀添加一层折射率匹配液后施力将棱镜10和生物芯片18固定在一起。入射光经过棱镜10倾斜入射到生物芯片下18表面，入射角范围可以是30°~85°。棱镜10用于使入射光在生物芯片18下表面与液体溶液界面处产生全反射，倏逝波在液体中的穿透深度仅为波长量级，极大降低背景干扰信号，一定程度上提高斜入射光反射差扫描成像装置的检测灵敏度。
反射光路用于检测反射光偏振状态并将光学信号转化为电子信号。反射光路具体包括：
透镜11可以是柱透镜，用于将反射光聚焦为一条线。检偏器12可以是偏振棱镜、反射型偏振器、散射型偏振器或二向色性线性偏振器，用于将p偏振和s偏振投影到相同的方向从而检测反射光的偏振状态。狭缝13用于通过产生表面等离激元共振的反射光和阻止未产生表面等离激元共振的反射光。光电探测器14可以是线形光电二极管、光电二极管阵列、电荷藕合器件图像传感器或互补金属氧化物半导体图像传感器。光电探测器14用于将光信号转化为电信号，并输出电子信号用于后续测量。
样品处理单元用于容纳并移动生物芯片，具体包括：
生物芯片支架21可以是支架将生物芯片固定在机械平移台22上。平移台22可以是步进电机驱动、直流伺服电机驱动的电动机械平移台，可以是有编码器的平移台或没有编码器的平移台。平移台用于沿x方向步进移动生物芯片来检测x方向的信号。生物芯片透明基片18可以是表面镀金属膜19的载玻片或表面镀金属颗粒19的载玻片。载玻片可以是光学玻璃或石英玻璃制成的载玻片。金属膜可以是金膜、银膜、铬膜或金属多层膜，可以是厚度范围为10 nm ~ 80 nm的金属膜。金属颗粒可以是金颗粒、银颗粒或金属混合颗粒，可以是大小1 nm ~ 80 nm的金属颗粒。金属膜19和金属颗粒19可以在载玻片18下表面或在棱镜10下表面。生物芯片用于为斜入射光反射差扫描成像装置提供待测生物样品及其载体，其中金属膜用于提供产生表面等离激元的自由电子。聚焦入射光的入射角宽度为3°~5°，在特定的入射角条件下，入射光在棱镜中的波矢沿x方向的投影与表面等离激元固有传播波矢相等，全反射倏逝波与表面等离激元发生共振，入射光的大部分能量被表面等离激元吸收，使得反射光能量急剧下降，从而出现共振吸收峰，此角度称为共振角。共振角下，斜入射光反射差信号被增强10~100倍，检测灵敏度将被大幅度提高。生物芯片上表面放置液滴用于提供液体环境，无需复杂的流体系统，一滴水即可提供反应所需液体环境，大大提高操作灵活性，为研制简单、快速的医学检测和诊断仪器提供基础；
设备管理单元用于数据采集、处理和系统控制，具体包括：
放大电路15用于将光电探测器14输入的电信号中的直流信号过滤，交流信号放大。数据采集单元16可以是数据采集卡和数据处理器，数据处理器可以是锁相放大器、频谱分析器、示波器或应用傅里叶分析算法的数据处理器。系统控制单元可以是微型计算机，用于整个装置的运动控制和数据处理。
实施例4：
本发明实施例4提供了一种基于变焦透镜的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置的使用方法。（1）将生物芯片安装到流体腔上，涂抹一层折射率匹配液在生物芯片表面，将棱镜安装到生物芯片表面并固定在生物芯片支架上。（2）将缓冲溶液充入流体腔，对生物芯片扫描成像，平移台每移动数个步长后改变变焦透镜焦距。（3）在生物芯片图像上制备采集实时数据的坐标数据网格文件，坐标数据既包括生物样品点的中心坐标，也包括生物样品附近空白基片点的坐标。（4）将缓冲溶液流动经过生物芯片，同时记录网格文件中所有坐标数据点的信号随时间的变化；随后将样品溶液充入流体腔并流过生物芯片，继续记录网格文件中所有坐标数据点的信号随时间的变化；最后将缓冲溶液流过流体腔，继续记录网格文件中所有坐标数据点的信号随时间的变化，完成生物分子相互作用的实时测量。与取图像相类似，平移台每移动数个步长后改变变焦透镜焦距。（5）对反应后的生物芯片扫描成像，平移台每移动数个步长后改变变焦透镜焦距。
Claims (13)
1.一种全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，其特征在于，包括：周期性调制入射光偏振状态、采用组合变焦透镜和棱镜自动调节入射光会聚状态、使入射光发生全反射的入射光路，检测反射光偏振状态的反射光路，容纳并移动生物芯片的样品处理单元，进行数据采集、处理和系统控制的设备管理单元；所述组合变焦透镜包括固定焦距透镜和单一变焦透镜，所述组合变焦透镜用于在生物芯片和棱镜共同沿x方向移动的过程中实时调整入射光束的会聚，还用于沿y方向使光进行扫描或聚焦为线形；所述入射光路、样品处理单元、反射光路和设备管理单元依次排列；所述的入射光路，包括单色光发生器、偏振调制器、变焦透镜和棱镜，并按该顺序依次排列；
所述的样品处理单元，包括生物芯片、生物芯片支架和平移台，生物芯片固定在生物芯片支架上，生物芯片支架连接在平移台上；
所述的设备管理单元，包括数据采集单元和系统控制单元；
所述的入射光路还包括用于产生确定偏振状态的起偏器；该起偏器位于单色光发生器和偏振调制器之间；
所述的入射光路还包括用于引入可调相位改变的相移器；该相移器位于起偏器和棱镜间的任意位置；
所述的生物芯片的透明基片为表面镀金属膜的载玻片或表面镀金属颗粒的载玻片；
所述的金属膜或金属颗粒位于载玻片下表面或在棱镜下表面；
所述的检测反射光偏振状态的反射光路包括检偏器和光电探测器。
2.根据权利要求1所述的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，其特征在于：
所述的单色光发生器包括连续光谱光源与分光器件，或为单色发光器件；所述分光器件为光谱仪或滤光片；所述单色发光器件为激光器或发光二极管；
所述的偏振调制器为光弹调制器、电光相位调制器、旋转波片、旋转偏振器或旋转反射器；
所述的棱镜为多边棱镜或半圆柱棱镜。
3.根据权利要求2所述的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，其特征在于，所述的单一变焦透镜为力致变形驱动或电致变形驱动的柔性变焦透镜，所述的单一变焦透镜的响应时间低于20ms。
4.根据权利要求2所述的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，其特征在于，所述的固定焦距透镜为远心透镜、平场透镜、柱面透镜或球面透镜；所述的棱镜的材料为光学玻璃。
5.根据权利要求4所述的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，其特征在于，所述的固定焦距透镜与单一变焦透镜间距为1cm～50cm；所述的棱镜边长为1mm～60mm，厚度为1mm～60mm。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，其特征在于，所述的入射光路的入射角范围为30°～85°。
7.根据权利要求1、2、3、4或5所述的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，其特征在于，所述的平移台为步进电机驱动、直流伺服电机驱动的电动机械平移台。
8.根据权利要求7所述的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，其特征在于，所述的金属膜为金膜、银膜、铬膜或金属多层膜；所述的金属颗粒为金颗粒、银颗粒或金属混合颗粒。
9.根据权利要求8所述的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，其特征在于，所述的金属膜厚度范围为10nm～80nm；所述的金属颗粒的粒径范围为1nm～80nm。
10.根据权利要求1所述的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，其特征在于，所述的检偏器为偏振棱镜、反射型偏振器、散射型偏振器或二向色性线性偏振器；所述的光电探测器为线形光电二极管、光电二极管阵列、电荷耦合器件图像传感器或互补金属氧化物半导体图像传感器。
11.根据权利要求1、2、3、4或5所述的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，其特征在于，所述的数据采集单元包括数据采集卡和数据处理器；其中，所述数据处理器为锁相放大器、频谱分析器、示波器或应用傅里叶分析算法的数据处理器。
12.根据权利要求11所述的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置，其特征在于：还包括缓冲溶液泵、样品溶液泵、选择阀和切换阀组成的液体处理单元；其中，样品流体泵与第一选择阀连接，第一选择阀与切换阀连接，切换阀与第二选择阀连接，第二选择阀与流体腔连接，缓冲溶液泵与切换阀连接。
13.一种如权利要求1所述的全反射式斜入射光反射差扫描成像装置的使用方法，其特征在于，具体步骤为：
(1)将生物芯片和棱镜安装至流体腔，将缓冲溶液充入流体腔；
(2)实时调整变焦透镜焦距对生物芯片扫描成清晰像；
(3)实时调整变焦透镜焦距扫描测量生物分子间相互作用随时间的变化并进行检测记录；
(4)实时调整变焦透镜焦距对反应后的生物芯片扫描成清晰像。
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