CN109632721B - 一种lrspr-荧光成像并行检测装置及lrspr芯片制作方法 - Google Patents

一种lrspr-荧光成像并行检测装置及lrspr芯片制作方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种LRSPR‑荧光成像并行检测装置，装置包括：LRSPR光学装置、荧光成像装置、机械装置、数据采集装置以及计算机控制装置，其中，LRSPR光学装置或者荧光成像装置用于产生共振并激发待测样品发射荧光信号，荧光成像装置用于检测待测样品的荧光信号，机械装置用于支撑并调节LRSPR光学装置及荧光成像装置，数据采集装置，用于采集LRSPR光学装置、荧光成像装置以及机械装置的运行数据，计算机控制装置，用于对数据采集装置采集的运行数据进行处理。将LRSPR与荧光成像技术结合，能够利用LRSPR的消逝场增强荧光的检测信号，还能够特异性找到分子或细胞内变化的反应位点，将为生化反应提供更全面的定量信息及动力学反应过程。

Description

一种LRSPR-荧光成像并行检测装置及LRSPR芯片制作方法
技术领域
本发明涉及荧光检测技术领域，尤其涉及一种LRSPR-荧光成像并行检测装置及LRSPR芯片制作方法。
背景技术
表面等离子体共振(Surface Plasmon Resonance，SPR)技术是近年来发展起来的一种先进的、通用的免标记生化检测技术，该技术基于物理光学现象的生化检测技术，以一种特殊的消逝波为探针，探测传感媒质光学参数的变化。而传统的SPR方法检测生物样品只能检测传感芯片200nm范围内的物质，只适用于研究其表面变化问题，对微米级细胞无法检测其内部的变化。更新的长程表面等离子体波(long range surface plasmon，LRSP)技术的穿透深度较深，能达到几个微米量级，对待测样品的选择更加宽泛，可用来检测大分子，如用于检测蛋白质、病毒等的折射率的改变情况，也适合探测整个细胞体积内的分子变化。近年来，更新的技术中长程表面等离子体共振(long range surface plasmon resonance，LRSPR)的灵敏度更高，具有更长的表面传播长度，更高的电场强度，以及更尖锐的角度共振曲线，其穿透深度可达微米量级，远大于传统SPR对分析物的穿透深度，穿透越深对分析介质的折射率的改变越敏感，灵敏度越高，虽然其能提高检测灵敏度，但LRSPR作为一种无标记的检测方法要依赖于待测物分子的质量的变化，对小分子检测困难，而且得到的是待测样品折射率变化的综合现象，限制了检测灵敏度的进一步提高。荧光检测技术是一种很好的额特异性检测方法，但是单纯的荧光检测方法不易实现定量检测，如果将SPR技术与荧光技术结合能够利用SPR的消逝场增强荧光的检测信号，还能特异性找到分子或细胞变化的反应位点，将为生化反应提供更全面的定量信息及动力学反应过程。现有技术的基于会聚光学系统的表面等离子体增强荧光光谱的装置基于固定角度的检测，折射率检测范围有限，无法满足折射率差别大的样品的检测，同时，受表面等离子体波穿透深度的影响只能检测200nm范围内的物质，无法检测微米级细胞内部或上表面的变化。
发明内容
(一)要解决的技术问题
本发明提供了一种LRSPR-荧光成像并行检测装置及LRSPR芯片制作方法，至少解决以上技术问题。
(二)技术方案
第一方面，本发明提供了一种LRSPR-荧光成像并行检测装置，装置包括：LRSPR光学装置，包括第一光源、第一CCD图像传感器、LRSPR芯片，其中，第一光源用于产生第一激光、LRSPR芯片用于承载待测样品并在第一激光的照射下产生共振反射第一激光并使待测样品产生第一荧光信号，第一CCD图像传感器用于接收第一激光的反射光；荧光成像装置，其设于LRSPR芯片上方，用于实现对待测样品产生的第一荧光信号进行荧光成像；机械装置，包括移动装置以及LRSPR机械结构，其中，移动装置用于支撑LRSPR光学装置以及荧光成像装置，调节荧光成像装置的视场位置及焦距，LRSPR机械结构用于调节LRSPR光学装置的第一光源和第一CCD图像传感器的角度；数据采集装置，用于采集LRSPR光学装置、荧光成像装置以及机械装置的运行数据；计算机控制装置，用于对数据采集装置采集的运行数据进行处理。
可选地，荧光成像装置包括第二光源、第二物镜、分光镜、滤光片、第二成像透镜以及第二CCD图像传感器，其中，第二光源发射第二激光经分光镜反射后通过物镜照射于待测样品，使待测样品产生第二荧光信号，第二荧光信号依次经过分光镜、滤光片及第二成像透镜传输至第二CCD图像传感器。
可选地，第一光源包括激光产生器、准直器以及扩束器，准直器以及扩束器将激光产生器产生的激光准直为一束平行光。
可选地，LRSPR-荧光成像并行检测装置包括普通荧光和增强荧光两种工作模式，在普通荧光工作模式下第二光源提供第二激光，在增强荧光工作模式下第一光源提供第一激光。
可选地，LRSPR芯片包括缓冲层、金属层以及微流控测试池，其中，缓冲层的折射率与待测样品折射率相同。
可选地，微流控测试池包括底座和进样通道，底座由透光性材料制成，进样通道的材料为PDMS，进样通道用于设置待测样品。
可选地，采用MEMS技术及铸膜复制技术加工微流控测试池。
可选地，进样通道为单通道，且其厚度小于或等于3mm。
可选地，缓冲层的厚度为600～800nm。
第二方面，本发明提供了一种LRSPR芯片的制作方法方法包括：S1，在玻璃基底上设置一层预设厚度的缓冲层；S2，采用蒸发或溅射工艺在缓冲层上设置金属层；S3，在金属层上设置微流控测试池。
(三)有益效果
本发明提供了一种LRSPR-荧光成像并行检测装置及LRSPR芯片制作方法，LRSPR穿透深度较深，能达到几个μm量级，对待测样品的选择更加宽泛，可用来检测大分子，如蛋白质，病毒等体折射率的改变情况，也适合探测整个细胞体积内的分子变化。将LRSPR与荧光成像技术结合，能够利用LRSPR的消逝场增强荧光的检测信号，还能够特异性找到分子或细胞内变化的反应位点，将为生化反应提供更全面的定量信息及动力学反应过程。
附图说明
图1示意性示出了本公开实施例的LRSPR-荧光成像并行检测装置中控制图；
图2示意性示出了本公开实施例的LRSPR光学装置结构示意图；
图3示意性示出了本公开实施例的LRSPR光学装置中的LRSPR芯片的结构示意图；
图4示意性示出了本公开实施例的LRSPR芯片中的微流控测试池的结构示意图；
图5示意性示出了本公开实施例的机械装置的结构示意图；
图6示意性示出了本公开实施例的机械装置和LRSPR光学装置的组合的结构示意图；
图7示意性示出了本公开实施例的普通SPR与LRSPR吸收峰曲线示意图；
图8示意性示出了本公开实施例的不同厚度的金属膜的反射率曲线图；
图9示意性示出了本公开实施例的当金属膜厚度一定时不同的缓冲层厚度对应的反射曲线图。
附图标记说明：
1-基座；2-光学平台；3-连杆组；4-滑块；5-导轨；6-螺杆；7-电机；8-编码器；9-第一光源；10-第一物镜；11-第一CCD图像传感器；12-棱镜；13-调焦机构；14-第一成像透镜；15-滤光片；16-LRSPR芯片；17-微流控测试池；18-压块；19-螺钉；31-荧光基座；32-基底；33-Z轴螺杆；34-XY平台；35-荧光支架；36-X轴电机；37-Y轴电机；38-Z轴电机。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明进一步详细说明。
第一方面，本发明提供了一种LRSPR-荧光成像并行检测装置，参见图1，该装置包括LRSPR光学装置、荧光成像装置、机械装置、数据采集装置以及计算机控制装置，其中：LRSPR光学装置，包括第一光源、第一CCD图像传感器、LRSPR芯片，其中，第一光源用于产生第一激光、LRSPR芯片用于承载待测样品并在第一激光的照射下产生共振反射第一激光并使待测样品产生第一荧光信号，第一CCD图像传感器用于接收第一激光的反射光；荧光成像装置，其设于LRSPR芯片上方，用于实现对待测样品产生的第一荧光信号进行荧光成像；机械装置，包括移动装置以及LRSPR机械结构，其中，移动装置用于支撑LRSPR光学装置以及荧光成像装置，调节荧光成像装置的视场位置及焦距，LRSPR机械结构用于调节LRSPR光学装置的第一光源和光电检测器件的角度；数据采集装置，用于采集LRSPR光学装置、荧光成像装置以及机械装置的运行数据；计算机控制装置，用于对数据采集装置采集的运行数据进行处理。
具体的，LRSPR光学装置，参见图2，其为实现长程表面等离子体共振物理光学现象的主要结构，包括第一光源、第一CCD图像传感器、LRSPR芯片、棱镜、第一物镜、成像透镜、偏振片等，其中，第一光源包括激光产生器、准直器以及扩束器，准直器以及扩束器将激光产生器产生的激光准直为一束平行光即第一激光，第一激光透过偏振片后成为第一偏振光，而后射入棱镜，LRSPR芯片位于棱镜正上方，该LRSPR芯片包括缓冲层、金属层以及微流控测试池，参见图3，其中，缓冲层的折射率与待测样品折射率相同，其厚度为600～800nm，微流控测试池包括底座和进样通道，参见图4，底座由透光性材料制成，进样通道的材料为PDMS，进样通道用于设置待测样品，该进样通道为单通道，且其厚度小于或等于3mm，可采用MEMS技术及铸膜复制技术加工微流控测试池，第一偏振光射入棱镜后与金属层产生共振激发待测样品产生第一荧光信号，通过第一偏振光射入棱镜后经金属层反射后生产反射光，该反射光经第一物镜、成像透镜传输至第一CCD图像传感器，第一CCD图像传感器与数据采集装置连接，进而通过计算机控制装置可视化的显示运行数据。
荧光成像装置，参见图2，其设于LRSPR芯片上方，荧光成像装置包括第二光源、第二物镜、分光镜、滤光片、第二成像透镜、第二CCD图像传感器、滤光片等，其中，第二光源发射第二激光经滤光片滤光后，经分光镜反射后通过物镜照射于待测样品，使待测样品产生第二荧光信号，第二荧光信号依次经过分光镜、滤光片及第二成像透镜传输至第二CCD图像传感器第，第二CCD图像传感器与数据采集装置连接，进而通过计算机控制装置可视化的显示运行数据；另一方面，用于实现对待测样品产生的第一荧光信号进行荧光成像，具体的，第一荧光信号依次经过分光镜、滤光片及第二成像透镜传输至第二CCD图像传感器，第二CCD图像传感器与数据采集装置连接，进而通过计算机控制装置可视化的显示运行数据。
由上可知，该LRSPR-荧光成像并行检测装置可以实现普通荧光和增强荧光两种工作模式，具体的，普通荧光工作模式下，第二光源发射第二激光经滤光片滤光后，经分光镜反射后通过物镜照射于待测样品，使待测样品产生第二荧光信号，第二荧光信号依次经过分光镜、滤光片及第二成像透镜传输至第二CCD图像传感器第，第二CCD图像传感器与数据采集装置连接，进而通过计算机控制装置可视化的显示运行数据，其中，该第二光源为汞灯；增强荧光工作模式下，第一光源产生第一激光，第一激光透过偏振片后成为第一偏振光，而后射入棱镜，第一偏振光射入棱镜后与金属层产生共振激发待测样品产生第一荧光信号，通过第一偏振光射入棱镜后经金属层反射后生产反射光，该反射光经第一物镜、成像透镜传输至第一CCD图像传感器，第一CCD图像传感器与数据采集装置连接，进而通过计算机控制装置可视化的显示运行数据，同时，第一荧光信号依次经过分光镜、滤光片及第二成像透镜传输至第二CCD图像传感器，第二CCD图像传感器与数据采集装置连接，进而通过计算机控制装置可视化的显示运行数据。以上两种荧光工作模式的荧光采集光学系统一致，均是待测样品发射的荧光信号由物镜收集，经分光镜、滤光片后，进入成像透镜再会聚到高灵敏度的第二CCD图像传感器。将LRSPR方法与荧光方法结合，能够利用LRSPR的消逝场增强荧光的检测信号，还能够特异性找到分子或细胞内变化的反应位点，将为生化反应提供更全面的定量信息及动力学反应过程。
机械装置，参见图5，包括移动装置以及LRSPR机械结构，其中，移动装置包括基座31，基底32，Z轴螺杆33，XY平台34，荧光支架35，X轴电机36，Y轴电机37，Z轴电机38，用于支撑上述LRSPR光学装置以及荧光成像装置，参见图6，其中，X轴电机36、Y轴电机37以及Z轴电机38的运动速度和方向，实现荧光成像装置的位置及焦距的电动调节。LRSPR机械结构包含测试仪基座1、光学平台2、连杆组3、滑块4、导轨5、螺杆6、电机7、编码器8，其中，连杆组3、滑块4、导轨5、螺杆6、电机7均固定在基座1上，光学平台2也固定在基座1上，基座1用于提供仪器的支撑、所述机械结构为立式菱形杠杆同步扫描结构，可以实现LRSPR光学装置的第一光源和第一CCD图像传感器的角度、速度控制和定位等的调节。
数据采集装置包括角位移传感器、角度采集组件、LRSPR图像采集组件、荧光图像采集组件等，数据采集系统用于采集光线角度变化、LRSPR图像信号、以及荧光图像信号。
计算机控制装置包括图像采集软件、系统操作控制软件、信息处理软件，计算机控制装置通过计算机对整个LRSPR-荧光成像并行检测装置进行程序控制和信息处理。
另一方面，本发明提供了一种LRSPR芯片的制作方法，方法包括：S1，在玻璃基底上设置一层预设厚度的缓冲层；S2，采用蒸发或溅射工艺在所述缓冲层上设置金属层；S3，在所述金属层上设置微流控测试池。
具体的，由上可知，该LRSPR芯片包括缓冲层、金属层以及微流控测试池，其中，缓冲层的折射率与待测样品折射率相同，其厚度为600～800nm，微流控测试池包括底座和进样通道，底座由透光性材料制成，进样通道的材料为PDMS，进样通道用于设置待测样品，该进样通道为单通道，且其厚度小于或等于3mm，可采用MEMS技术及铸膜复制技术加工微流控测试池。首先，需要采用旋涂工艺或溅射或蒸发等工艺在玻璃基底上加工一层厚度600～800nm的缓冲层，而后，采用蒸发或溅射工艺制备金属层，金属层以黄金为例其厚度在30nm左右，最后，采用MEMS技术及铸膜复制技术加工微流控测试池。微流控测试池采用侧面进样的单通道流通方式，厚度小于3mm，，满足样品进样，和上下两个方向进行光学检测的要求，微流控测试池采用四周加压的方式固定，以保证中心部分透光，不影响荧光检测。微流控测试池的进样通道与芯片密封的材料使用PDMS制备，另外，进样的过程最后还需要泵、阀等辅助设备，单独放置于机械装置外。
LRSPR传感检测需要定量测量反射率和共振角。我们先从理论上分析，依据菲涅尔公式和多层膜反射理论，对棱镜/介质/金属薄膜/介质多层膜结构的反射系数作理论计算。通过将多层膜的顶层膜的相邻两个界面等效成一个界面，然后逐次通过中间层，一直推算到底层膜的办法来计算多层膜的反射系数和反射率。
本项目模拟计算LRSPR反射率曲线，将多层体系的介电常数和膜层厚度代入Winspall软件中，通过理论计算得到LRSPR反射率曲线及优化的膜层厚度配比关系。通过模拟对比普通SPR与LRSPR吸收峰曲线，如图7所示。理论分析发现，对于同样的吸收峰深度，LRSPR的半峰宽远远小于普通SPR的半峰宽，因此LRSPR比普通SPR具有更高的检测灵敏图。
为了优化LRSPR的检测灵敏度，通过软件模拟计算缓冲层厚度为700nm时，对应20nm、30nm、40nm厚金膜的反射率曲线，如图8，发现30nm厚的金膜具有更好的吸收峰曲线。当金膜厚度为30nm时，改变缓冲层厚度，用Winspall软件模拟计算得到当缓冲层是500nm、600nm、700nm、800nm、900nm时的反射率曲线如图9所示。
综合计算各种参数变化情况，当缓冲层厚度为700nm，金膜厚度为30nm时，LRSPR吸收峰的半峰宽较小，吸收峰深度较大，灵敏度较高。
SPR显微成像光路系统采用波长为633nm半导体激光器经过准直和扩束系统成为一束平行光，透过三棱镜，照射在长程SPR芯片上。光束被长程SPR芯片的金膜反射进入成像透镜组(物镜及成像透镜)成像放大后进入高分辨率CCD图像传感器，用于SPR的检测。半导体激光器的稳定度是SPR检测系统稳定工作的关键之一。本项目研制出633nm半导体激光器得恒功率控制APC(Automatic Power Control)的反馈控制电路，使激光光源的输出量保持恒定。LRSPR成像物镜选型通过光学软件计算及实验比对的方法选择10倍放大的长工作距离的物镜，为满足成像要求，物镜后面需接成像透镜，实现样品在CCD靶面上成像。
LRSPR-荧光成像并行检测装置具有普通荧光和增强荧光两种工作模式，如果工作在普通荧光的模式下，荧光激发采用汞灯作为光源，入射光经滤光片和分光器反射后进入物镜，再照射到待测样品上；如果工作在增强荧光的模式下，荧光激发光路便由LRSP的入射激光产生。以上两种荧光工作模式的荧光采集光学系统一致，均是待测样品发射的荧光信号由物镜收集，经分光镜、滤光片后，进入成像透镜再会聚到高灵敏度的CCD图像传感器。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种LRSPR-荧光成像并行检测装置，其特征在于，所述装置包括：
LRSPR光学装置，包括第一光源、第一CCD图像传感器、LRSPR芯片，其中，第一光源用于产生第一激光、LRSPR芯片用于承载待测样品并在第一激光的照射下产生共振反射所述第一激光并使所述待测样品产生第一荧光信号，所述LRSPR芯片包括缓冲层、金属层以及微流控测试池，其中，所述缓冲层的折射率与所述待测样品折射率相同，第一CCD图像传感器用于接收所述第一激光的反射光；其中，所述第一光源包括激光产生器、准直器以及扩束器，所述准直器以及扩束器将所述激光产生器产生的激光准直为一束平行光，所述第一光源的输出量由恒功率控制的反馈控制电路控制；所述微流控测试池采用侧面进样的单通道流通方式；
荧光成像装置，其设于所述LRSPR芯片上方，用于实现对所述待测样品产生的第一荧光信号进行荧光成像，所述荧光成像装置包括第二光源、第二物镜、分光镜、滤光片、第二成像透镜以及第二CCD图像传感器，其中，所述第二光源发射第二激光经所述分光镜反射后通过物镜照射于所述待测样品，使所述待测样品产生第二荧光信号，所述第二荧光信号依次经过所述分光镜、滤光片及第二成像透镜传输至所述第二CCD图像传感器；
机械装置，包括移动装置以及LRSPR机械结构，其中，移动装置用于支撑所述LRSPR光学装置以及荧光成像装置，调节荧光成像装置的视场位置及焦距，LRSPR机械结构用于调节所述LRSPR光学装置的第一光源和第一CCD图像传感器的角度；
数据采集装置，用于采集所述LRSPR光学装置、荧光成像装置以及机械装置的运行数据；
计算机控制装置，用于对所述数据采集装置采集的所述运行数据进行处理；
所述LRSPR-荧光成像并行检测装置包括普通荧光和增强荧光两种工作模式，在所述普通荧光工作模式下所述第二光源提供第二激光，在所述增强荧光工作模式下所述第一光源提供第一激光。
2.根据权利要求1所述的LRSPR-荧光成像并行检测装置，其特征在于，所述微流控测试池包括底座和进样通道，所述底座由透光性材料制成，所述进样通道的材料为PDMS，所述进样通道用于设置待测样品。
3.根据权利要求2所述的LRSPR-荧光成像并行检测装置，其特征在于，采用MEMS技术及铸膜复制技术加工所述微流控测试池。
4.根据权利要求2或3所述的LRSPR-荧光成像并行检测装置，其特征在于，所述进样通道为单通道，且其厚度小于或等于3mm。
5.根据权利要求1所述的LRSPR-荧光成像并行检测装置，其特征在于，所述缓冲层的厚度为600～800nm。
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