CN107353250A - 一种氯卡色林的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种改进的氯卡色林的合成方法，属药物化学领域。以对氯苯乙胺为原料，与丙烯醛经还原胺化反应制备出N‑烯丙基‑4‑氯‑苯乙胺 (化合物2)，化合物2的氨基经叔丁氧羰基（Boc）保护得到N‑Boc‑N‑烯丙基‑4‑氯‑苯乙胺 (化合物3)，化合物3经醋酸钯催化环合得化合物4，化合物4经催化氢化得到N‑Boc‑氯卡色林，Boc基团在酸性条件下脱去得氯卡色林粗品，经进一步纯化得到氯卡色林。本发明所采用试剂廉价易得，反应安全可靠，反应溶剂可回收再利用，后处理操作简便，环境友好，利于规模化的工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸氯卡色林的合成方法，属药物化学领域。
背景技术
盐酸氯卡色林，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓，由Arena公司开发，最早于2012年6月获FDA批准在美国上市的减肥处方药，商品名Belviq。本品于2013年6月7日起在美国销售。授权卫材公司在美国销售，授权Ildong公司在韩国销售，授权CYbiotech在台湾销售。
目前，已经报道了几种氯卡色林的合成方法。专利US2003225057A1、WO03086306A2、WO2006071740A2以及Tietze(Synthesis,1993,876-880)报道了以对氯苯乙胺为起始原料，经三氟乙酸酐酰化、碘代、N-烯丙基化、Heck反应，催化氢化和脱三氟乙酰基保护得消旋的氯卡色林。该方法成本较高，采用的三氟乙酸酐和ICI碘代试剂价格较贵。其次，双键催化氢化过程没有选择性，得到的氯卡色林为消旋体，还需进一步拆分，原子经济性相对较低。
发明专利WO2005003096报道了对氯苯乙胺和2-氯-丙酰氯为原料，经酰胺化、付克烷基化、化学还原和手性拆分过程准备氯卡色林，整个过程路线短，但是消旋体的拆分降低了反应的原子经济性，提高了成本。
专利CN200780045133.9报道了以对氯苯乙酸为起始原料制备氯卡色林的方法，但第一步酰胺缩合采用的缩合剂价格昂贵；专利WO2008070111对缩合反应进行了改进，采用硼酸，苯硼酸催化的方式进行缩合，大大降低了反应生产成本，但是对水分要求高，生产周期长。
专利CN103601645A介绍了对氯苯乙胺和环氧乙烷经开环、氯化、环合、成盐制备盐酸氯卡色林的方法，一步即可得到1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物，并且可以通过成盐纯化得到纯度更高的中间体，有利于提高产物的质量。然而该方法制备的卡色林也是消旋体。
专利WO2014060575A2报道了通过不对称手性还原制备氯卡色林的方法，相比不对称拆分，从原子经济学方面更加有效，避免了手性拆分成盐的麻烦。然而该反应路线较长，并且采用试剂比较昂贵。
综上，目前已报道的氯卡色林的合成方法中，因为合成的消旋体需要手性拆分降低了原子经济性，或者反应路线较长导致总收率偏低，增加了生产成本。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术中需要手性拆分，反应路线长，原料转化率低及后处理复杂等缺点，提供一种改进的制备绿卡色林的合成方法。
为实现本发明的目的，本发明以化合物1为原料，在具体操作步骤中对反应底物、催化剂、溶剂、试剂、反应时间以及纯化方法等进行了筛选和优化，找到了操作方便，收率较高，选择性较好，反应条件温和、适合工业化生产的合成方法。
本发明采用的技术方案如下：
(1)室温下，加入对氯苯乙胺，溴代试剂和溶剂，经溴代生成化合物2；
(2)将化合物2、丙烯醛和溶剂加入到反应瓶中反应，冰浴降温体系，并向体系中分批加入还原剂反应；反应结束后蒸去溶剂，体系中加入水，有机溶剂萃取后干燥有机相，蒸干得化合物3粗品；所述还原剂剂选硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种；
(3)溶剂中，化合物3的氨基被保护生成化合物4，反应结束后萃取浓缩得化合物4粗品，经重结晶得化合物4；氨基保护剂为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或芴甲氧羰基(Fmoc)；
(4)溶剂中，化合物4经Heck反应环合生成化合物5；
(5)溶剂中，化合物5在Pd催化剂及助催化剂的作用下，氢化得化合物6；所述Pd催化剂为Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2；所述助催化剂为二甲硫醚、喹啉或硫脲中的一种或几种。
(6)化合物6经酸性条件下脱Boc保护基得氯卡色林，重结晶得纯品。
步骤(1)中的溴代试剂选NBS、Br2，溶剂选用乙腈、THF、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种。
步骤(2)中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、THF、二氧六环中的一种或几种；对氯苯乙胺、丙烯醛和还原剂的摩尔比为1:1.2:1.5。
步骤(3)中反应溶剂为水、叔丁醇、甲醇、乙醇、THF中的一种或几种；重结晶溶剂选用乙酸乙酯、二氯甲烷、THF、乙腈、氯仿、石油醚、正己烷中的一种或几种。
步骤(4)溶剂为乙腈、NMP、DMF、乙醚、THF中的一种或几种。
步骤(5)中的催化剂为聚氯乙烯多乙烯多胺负载的钯催化剂或钯碳催化剂；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、THF、DMF中的一种或几种。
步骤(6)中脱Boc的酸为HCl或CH3COCl。
与现有技术相比本发明具有如下优点：
(1)本发明采用NBS做溴化试剂，成本低，易操作；还原胺化制备关键中间体3；(2)催化氢化过程中催化助剂的引入以及Boc基团的空间位阻手性诱导的协同作用使该反应直接生产不对称产物；(3)脱Boc基团采用的HCl体系在实现Boc的顺利脱去的同时生成氯卡色林盐酸盐，实现了一锅两步反应，简化了盐酸氯卡色林的制备过程；(4)反应过程中用到的溶剂可回收再利用，贵金属催化剂也可以回收，节约了成本，降低了环境污染。
通过以上步骤和反应条件的改进，使本发明的成本降低，收率提高，收率达57％以上，适合工业化生产，具有很好的应用价值。
具体实施方式
为了更好地实施本发明，现举实施例对本发明作进一步说明，但是这些实施例仅是用于说明本发明，但实施例不是对本发明的限制。
实施例1
(1)室温下将15.5g化合物1加入50mL乙腈中，21.4g NBS分3批加入，加完后回流，TLC检测至反应完全，蒸去乙腈。向体系中加入50mLCH2Cl2，用2×30mL碳酸氢钠水洗涤有机相，干燥有机相，蒸去CH2Cl2得22.4g粘稠状化合物2。
(2)将20g化合物2、5g丙烯醛于60mL乙醇中搅拌30分钟，将反应瓶冰浴降温，5.0g硼氢化钠分3批加入，继续反应1小时至TLC检测反应完全。反应完成后蒸去溶剂，加入水，3×20mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、浓缩得21.9g化合物3的粗品。
(3)将10g化合物3的粗品加入甲醇中，搅拌下加入9g Boc酸酐甲醇溶液，继续反应3小时至反应结束。反应结束后蒸去溶剂，加入50mL乙酸乙酯，质量百分比2％HCl快速洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩乙酸乙酯至10-15mL，母液结晶、过滤、干燥得13.4g化合物4。
(4)5g化合物4、8mL三乙胺、0.5g三苯基膦钯催化剂和30mL乙腈加入到密闭反应器中，充氮气保护，升温至80℃反应10小时反应结束。冷却至室温，加入10mL NaHCO3水溶液淬灭反应，过滤除去催化剂，4×10mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和NaHSO3水溶液、水以及饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得3.5g化合物5，直接用于下一步反应。
(5)取2g化合物5，加入0.1g Pd/C和0.1mL的二甲硫醚、喹啉和硫脲混合物、15mL乙醇加入100mL氢化反应釜中，0.5MPa氢气压力下反应4小时反应结束。过滤除去钯碳，浓缩除去乙醇得化合物6粗品1.6g。收率80％。
(6)取2g化合物6溶于15mL HCl和甲醇溶液中搅拌，TLC检测至反应结束，蒸去溶剂，得氯卡色林粗品，氯卡色林粗品在乙酸乙酯中重结晶得1.8g氯卡色林盐酸盐，纯化收率90％。
H1NMR(400MHZ DMSO)9.66(s,2H)7.24(s,3H),3.53‐3.49(m,1H),3.27‐3.19(m,3H),3.00(dd,1H),2.83(dd,2H),1.36(d,3H).
Claims (7)
1.一种制备氯卡色林的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）室温下，加入对氯苯乙胺，溴代试剂和溶剂，经溴代生成化合物2；
（2）将化合物2、丙烯醛和溶剂加入到反应瓶中反应，冰浴降温体系，并向体系中分批加入还原剂反应；反应结束后蒸去溶剂，体系中加入水，有机溶剂萃取后干燥有机相，蒸干得化合物3粗品；所述还原剂剂选硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种；
（3）溶剂中，化合物3的氨基被保护生成化合物4，反应结束后萃取浓缩得化合物4粗品，经重结晶得化合物4；氨基保护剂为叔丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）或芴甲氧羰基（Fmoc）；
（4）溶剂中，化合物4经Heck反应环合生成化合物5；
（5）溶剂中，化合物5在Pd催化剂及助催化剂的作用下，氢化得化合物6；所述Pd催化剂为Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2；所述助催化剂为二甲硫醚、喹啉或硫脲中的一种或几种；
（6）化合物6经酸性条件下脱Boc保护基得氯卡色林，重结晶得纯品。
2.根据权利要求1 所述的氯卡色林的合成方法，其特征在于，步骤（1）中的溴代试剂选NBS、Br2，溶剂选用乙腈、THF、二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1 所述的氯卡色林的合成方法，其特征在于，步骤（2）中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、THF、二氧六环中的一种或几种；对氯苯乙胺、丙烯醛和还原剂的摩尔比为1 :1.2 : 1.5。
4.根据权利要求1 所述的氯卡色林的合成方法，其特征在于，步骤（3）中反应溶剂为水、叔丁醇、甲醇、乙醇、THF中的一种或几种；重结晶溶剂选用乙酸乙酯、二氯甲烷、THF、乙腈、氯仿、石油醚、正己烷中的一种或几种。
5.根据权利要求1 所述的氯卡色林的合成方法，其特征在于，步骤（4）溶剂为乙腈、NMP、DMF、乙醚、THF中的一种或几种。
6.根据权利要求1 所述的氯卡色林的合成方法，其特征在于，步骤（5）中的催化剂为聚氯乙烯多乙烯多胺负载的钯催化剂或钯碳催化剂；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、THF、DMF中的一种或几种。
7.根据权利要求1 所述的氯卡色林的合成方法，其特征在于，步骤（6）中脱Boc的酸为HCl或CH3COCl。
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