CN107349881A - 一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，所述吸入级微粒为由无定形态材料转化而来的结晶态固体物质，主要成分为药物、或药用辅料、或固体化工原料，尺寸大小为吸入级、或吸入剂载体级、或纳米级，几何形貌根据维度为0～3维，包括球形、线形、片状、针形、块状、杆状、花形等形貌。本发明通过融合运用物理相变理论和溶液结晶学，制备得到形貌尺寸可控的吸入级微粒，实现可定制的材料改性优势，尤其是药用材料的改性，提高了药物的水溶性、疗效和人体吸收率，同时本发明还能应用在化工材料领域，实用性较强、适用面较广。

Description

一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法

技术领域

本发明涉及材料制备领域，具体涉及一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法。

背景技术

微粒制备（尤其是制备吸入级微粒，尺寸优选在1～10微米）有多种技术，包括物理研磨、风力粉碎、喷雾干燥、溶液结晶、超临界结晶等，目标产品的尺寸大小常在1～100微米，甚至小于1微米（纳米级）。

其中，研磨或粉碎方法最为简单，现有技术中记载了用于制备商品化纳米颗粒和微粒粉末的方法（申请号CN201410171619.9），采用干磨制备法，能快速地将大颗粒药物或医药辅料制备成小颗粒微粉，实现较小的药物颗粒尺寸和较好的药物活性；但研磨法制备的药物微粒尺寸均一度较差，且研磨至吸入级、纳米级尺寸耗能较大。

常规喷雾干燥制备的药物或医药辅料微粒均一度、水溶性都较好，现有技术中记载了喷雾干燥制备载药微球的方法（申请号CN200910305968.4），采用变压喷雾干燥的方法，制备得到了药效较好的载药微球；但喷雾干燥法制备的产品保质期较较短，容易重结晶，同时技术受限较多，适用面有限。

结晶方法制备的药物或医药辅料微粒均一度也较好，现有技术中记载了一种醋酸曲安奈德微粒及其制备方法和药物组合物（申请号CN200810039965.6），用乙醇水溶液将醋酸曲安奈德进行结晶，制备获得粒径均匀的晶体，理化性质稳定，贮存时间较长；但该方法的制备耗时较长，且由于不同药物的理化性质不同，常规结晶法技术方案应用在药物上的适用面较窄，尚无好的通用技术。

因此，寻求更为高效、通用的化工结晶技术，制备、形貌尺寸可控的吸入级药物或医药辅料微粒，提升药物的水溶性、疗效和人体吸收率，是当前需要解决的问题。

发明内容

针对现有技术中的缺陷，本发明目的在于提供一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，通过融合运用物理相变理论和溶液结晶学，制备得到形貌尺寸可控的吸入级微粒，实现可定制的材料改性优势，尤其是药用材料的改性，提高了药物的水溶性、疗效和人体吸收率。

为实现上述目的，本发明提供了一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，其特征在于：所述吸入级微粒为由无定形态（amorphous）材料在溶液中转化而来的结晶态固体物质，主要成分为药物、或药用辅料、或固体化工原料，尺寸大小为吸入级（几何尺寸为1～10微米或空气动力学尺寸为1～5微米）、或吸入剂载体级（几何尺寸为5～200微米或空气动力学尺寸为5～100微米）、或纳米级（尺寸在1微米以下），几何形貌根据维度为0维（球形）、或1维（线形）、或2维（片状、针形）、或3维（块状、杆状、花形）；且制备步骤包括：将无定形态材料加入反溶剂中；在搅拌或震荡处理下对反溶剂中的物质进行分散；静置或辅以搅拌结晶一段时间；将结晶产品进行分离、干燥。

应当说明的是，制备吸入级微粒的无定形态物质与其最终结晶态产品物质的化学分子式相同，由于无定形态物质中各分子是无序排布的，熵值、自由能较高，在溶液中具有自发性的转化成结晶态产品的趋势。

无定形态物质在溶液中结晶转化成晶态产品的过程遵循溶液结晶学理论，主要受晶体成核速率、固液相（溶剂和溶质）表面张力和分子间作用力影响。

当成核速率较快时（如降低温度、增加浓度、增加搅拌速度），大量晶核在短时间内形成，由于总体物质的量一定，则形成的晶体较小，为吸入级（几何尺寸为1～10微米或空气动力学尺寸为1～5微米）或纳米级（尺寸在1微米以下）；反之，当成核速率较慢时（如升高温度、降低浓度、降低搅拌速度或不进行搅拌），晶核需要较长时间才能形成，由于总体物质的量一定，大量分子均结晶在少量的晶核上，则形成的晶体较大，为吸入级（几何尺寸为1～10微米或空气动力学尺寸为1～5微米）或吸入剂载体级（几何尺寸为5～200微米或空气动力学尺寸为5～100微米）。

一般化学物质都有多种晶形，对应多个晶体生长维度，但不同生长维度的自由能不同，受固液相表面张力和分子间作用力影响，控制成型晶体的形貌：当固液相表面张力大、或溶剂和溶质的分子间作用力大时，晶体分子趋向于生长在高能点位上，晶形较为单一，则形成的晶体多为低维度（0~2维），对应形貌为球形、或线形、或片状、或针形；反之，当固液相表面张力小、或溶剂和溶质的分子间作用力小时，晶体分子可生长在高、低能点位上，晶形较为多样，则形成的晶体多为高维度（1~3维），对应形貌为线形、或片状、或针形、或块状、或杆状、或花形。

在本发明制备步骤的进一步实施方式中，所述无定形态材料呈固态、或胶体、或液态，固态或胶体无定形态材料为通过湿法技术（对融液快速降温凝固、或对溶液快速降温析出、或喷雾干燥、或冷冻干燥）或干法技术（对水合结晶材料进行脱水、或研磨）制备所得，液态无定形态为溶液或融液。

应当说明的是，无定形态材料可通过多种制备工艺获得，包括（湿法技术）对原材料的融液进行快速降温凝固，由于固化时间较短，分子来不及形成晶态结构而形成不定形态结构；或对溶解度与温度呈正相关的原材料溶液进行快速降温析出（同理或对溶解度与温度呈负相关的原材料溶液进行快速升温析出），由于溶解度瞬间降低而导致物质在短时间内大量析出，分子来不及形成晶态结构而形成不定形态结构；或对原材料溶液（水或有机溶液）进行喷雾干燥，由于喷雾干燥过程是一个快速固化的过程，分子来不及形成晶态结构而形成不定形态结构；或对原材料溶液（水或有机溶液）进行冷冻干燥，由于在低温下分子的熵、自由能较低，在干燥固化过程中无法形成晶体而形成不定形态结构；（干法技术）或直接对水合结晶材料进行脱水，由于脱水速度较快，部分分子来不及形成新的晶形而成为不定形态；或直接对原材料进行研磨，在研磨过程中（常用高能球磨机）由于局部材料在高能研磨下发生晶态转变而形成不定形态；（广义上）或用水或有机溶剂溶解原材料所得溶液，溶液中分子未形成晶体（即可视为不定形态）；或原材料的融液，由于材料所处的环境温度高于其熔点，形成的融液属于非晶态（即可视为不定形态）。

在本发明制备步骤的进一步实施方式中，所述反溶剂为不能溶解所用的无定形态材料的溶剂。应当说明的是，反溶剂即不能溶解（或微溶）对应材料的溶剂，当无定形态材料为水溶性物质时，反溶剂则为有机溶剂；当无定形态材料为脂溶性物质时，反溶剂则为水、或不能溶解（或微溶）该材料的部分有机溶剂；而当当无定形态材料为水、脂双溶性物质时，反溶剂则为不能溶解（或微溶）该材料的部分有机溶剂。

在本发明制备步骤的进一步实施方式中，搅拌或震荡处理时间优选为1秒～5分钟，当所用的无定形态材料恰好均匀分散到溶液中时即停止搅拌或震荡。应当说明的是，搅拌或震荡处理的作用是将所用的无定形态材料恰好均匀分散到溶液中，处理时间优选为1秒～5分钟，当采用高速搅拌或震荡、或超声震荡时，无定形态材料恰好均匀分散到溶液中的用时较短，但不宜低于1秒，否则分散不均匀、或工艺参数不稳定，导致产品的批次一致性不好；当采用低速搅拌或震荡、或甚至不进行搅拌或震荡处理时，无定形态材料恰好均匀分散到溶液中的用时较长，但不宜超过5分钟，否则过量的能量输入致使结晶程度过高、或固体板结、或晶体成型过度，导致产品质量下降。

在本发明制备步骤的进一步实施方式中，结晶时间优选为5分钟～3小时，期间静置或辅以转速60～600rpm的搅拌。应当说明的是，在搅拌或震荡处理无定形态材料后的结晶时间优选为5分钟～3小时，若结晶的过程为静置、或低速搅拌（一般仪器底速为60rpm），则结晶过程的晶体生长速度较慢，结晶时间需要较长，但不宜超过3小时，否则过度结晶会导致小晶体消失、大晶体过度生长（奥斯特瓦尔德成熟现象），而导致结晶产品质量下降；若结晶的过程为高速搅拌（不高于600rpm，高于600rpm容易打碎形成的晶体），则结晶过程的晶体生产速度较快，结晶时间需要较短，但不宜低于5分钟，防止结晶不充分，导致产品出厂的批次一致性不好。

在本发明制备步骤的进一步实施方式中，结晶产品的分离方式为过滤分离、或离心分离、或沉降分离，结晶产品的干燥方式为气流吹干、或真空风干、或加热烘干。应当说明的是，过滤分离、离心分离、沉降分离均为常用的固液分离方法，均可以用来分离结晶产品，移除剩余溶液；气流吹干、真空风干、加热烘干均为常用的固体干燥方法，均可以用来干燥结晶产品；加热烘干的所用时间较气流吹干、或真空风干的所用时间要短，但加热烘干不适用于热敏感性材料，加热会导致该材料发生理化性质变化，而导致产品质量下降。

本发明提供的一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，通过融合运用物理相变理论和溶液结晶学，可制备得到形貌尺寸可控的吸入级微粒，实现可定制的材料改性优势，尤其是制备所得的吸入级微粒可用作原料药、或药用辅料、或吸入剂、或吸入剂载体，起到对药用材料的改性，提高了药物的水溶性、疗效和人体吸收率。

此外，本发明方法制备所得的吸入级微粒由于具有微粒粉末性质，有特殊的流动性、形貌、表面能、外貌，可用于化工用途，包括对化工材料进行材料改性、用于催化反应、气体吸附、粉末工艺、能源存储、物质分离等方面。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

图1为本发明实施例中的将无定形态材料结晶制备成吸入级微粒的制备方法流程图。

图2为本发明实施例二中制备所得产品的SEM扫描电镜图。

图3为本发明实施例三中制备所得产品的SEM扫描电镜图。

图4为本发明实施例四中制备所得产品的SEM扫描电镜图。

图5为本发明实施例五中制备所得产品的SEM扫描电镜图。

图6为本发明实施例六中制备所得细、粗粒产品的颗粒尺寸分布图。

图7为本发明实施例七中制备所得产品用作可吸入粉末和口服药片的照片。

图8为本发明实施例八中制备所得产品的SEM扫描电镜图。

图9为本发明实施例八中制备所得产品的氮气吸、脱附曲线图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一

本实施例提供一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，制备所得产品的特征在于：所述吸入级微粒为由无定形态（amorphous）材料在溶液中转化而来的结晶态固体物质，主要成分为药物、或药用辅料、或固体化工原料，尺寸大小为吸入级（几何尺寸为1～10微米或空气动力学尺寸为1～5微米）、或吸入剂载体级（几何尺寸为5～200微米或空气动力学尺寸为5～100微米）、或纳米级（尺寸在1微米以下），几何形貌根据维度为0维（球形）、或1维（线形）、或2维（片状、针形）、或3维（块状、杆状、花形）。

针对本发明的一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，本发明设计了该吸入级微粒的制备方法。

图1为本发明实施例中的将无定形态材料结晶制备成吸入级微粒的制备方法流程图，如图1所示，本发明提供的将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，包括以下步骤：

S1：将无定形态材料加入反溶剂中；

S2：在搅拌或震荡处理下对反溶剂中的物质进行分散；

S3：静置或辅以搅拌结晶一段时间；

S4：将结晶产品进行分离、干燥。

下面结合具体实施例对本发明提供的将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法作进一步说明。

实施例二

本实施例提供了一种将无定形态材料结晶制备成吸入级微粒的方法，包括如下步骤：

S1：将1kg的162度下喷雾干燥乳糖（lactose）水溶液溶解所得的无定形乳糖加入40L乙醇溶剂中；

S2：辅以1秒超声震荡处理，充分将无定形乳糖分散在乙醇中；

S3：辅以600rpm转速的搅拌，结晶5分钟；

S4：将所得晶体沉淀沉降分离、气流吹干后进一步真空风干。

实施例三

本实施例提供了一种将无定形态材料结晶制备成吸入级微粒的方法，包括如下步骤：

S1：将100mL的200g/L的甘露醇（mannitol）水溶液用10mL液氮进行快速降温析出，将100g所得的无定形甘露醇加入5L丙酮溶剂中；

S2：搅拌5分钟至充分将无定形甘露醇分散在丙酮中；

S3：辅以60rpm转速的搅拌，结晶3小时；

S4：将所得晶体沉淀过滤分离，并气流吹干。

实施例四

本实施例提供了一种将无定形态材料结晶制备成吸入级微粒的方法，包括如下步骤：

S1：将球磨机研磨所得的5g灰黄霉素（griseofulvin，难溶于水）无定形态药物加入500mL水中；

S2：辅以30秒机械震荡处理，充分将无定形灰黄霉素分散在水中；

S3：辅以600rpm转速的搅拌，结晶2小时；

S4：将所得晶体沉淀离心分离，气流吹干后进一步真空风干。

实施例五

本实施例提供了一种将无定形态材料结晶制备成吸入级微粒的方法，包括如下步骤：

S1：将2.5mL、98摄氏度、含乳糖1000g/L的水溶液加入2L酒精中；

S2：搅拌1分钟至充分将无定形乳糖分散在酒精中；

S3：静置结晶30分钟；

S4：将所得晶体沉淀过滤分离，气流吹干后进一步在40度下微热真空风干。

根据上述实施例二、实施例三、实施例四、实施例五制备得到的吸入级微粒的形貌测定：

图2为本发明实施例二中制备所得产品的SEM扫描电镜图；

图3为本发明实施例三中制备所得产品的SEM扫描电镜图；

图4为本发明实施例四中制备所得产品的SEM扫描电镜图；

图5为本发明实施例五中制备所得产品的SEM扫描电镜图。

通过SEM扫描电镜图测定，实施例二制备所得的乳糖球形（0维）各微粒的几何尺寸（直径）多分布在5～15微米（对应球形微粒的空气动力学尺寸约为5～15微米），属吸入级或吸入剂载体级；实施例三制备所得的甘露醇线形（1维）各微粒的尺寸较长，均超过30微米，属吸入剂载体级；实施例四制备所得的灰黄霉素针形（2维）各微粒的几何尺寸（直径）多分布在1～50微米（对应针形微粒的空气动力学尺寸约为200纳米～20微米），属吸入级、或吸入剂载体级、或纳米级；实施例五制备所得的乳糖花形（3维）各微粒的几何尺寸（直径）多分布在6～30微米（对应花形微粒的空气动力学尺寸约为4～20微米），属吸入级或吸入剂载体级。

在无定形态材料结晶制备成吸入级微粒的过程中，应当说明的是，制备吸入级微粒的无定形态物质与其最终结晶态产品物质的化学分子式相同，由于无定形态物质中各分子是无序排布的，熵值、自由能较高，在溶液中具有自发性的转化成结晶态产品的趋势；同时，无定形态物质在溶液中结晶转化成晶态产品的过程遵循溶液结晶学理论，主要受晶体成核速率、固液相（溶剂和溶质）表面张力和分子间作用力影响，当成核速率较快时（如降低温度、增加浓度、增加搅拌速度），大量晶核在短时间内形成，由于总体物质的量一定，则形成的晶体较小，为吸入级（几何尺寸为1～10微米或空气动力学尺寸为1～5微米）或纳米级（尺寸在1微米以下）；反之，当成核速率较慢时（如升高温度、降低浓度、降低搅拌速度或不进行搅拌），晶核需要较长时间才能形成，由于总体物质的量一定，大量分子均结晶在少量的晶核上，则形成的晶体较大，为吸入级（几何尺寸为1～10微米或空气动力学尺寸为1～5微米）或吸入剂载体级（几何尺寸为5～200微米或空气动力学尺寸为5～100微米）；一般化学物质都有多种晶形，对应多个晶体生长维度，但不同生长维度的自由能不同，受固液相表面张力和分子间作用力影响，控制成型晶体的形貌：当固液相表面张力大、或溶剂和溶质的分子间作用力大时，晶体分子趋向于生长在高能点位上，晶形较为单一，则形成的晶体多为低维度（0~2维），对应形貌为球形、或线形、或片状、或针形；反之，当固液相表面张力小、或溶剂和溶质的分子间作用力小时，晶体分子可生长在高、低能点位上，晶形较为多样，则形成的晶体多为高维度（1~3维），对应形貌为线形、或片状、或针形、或块状、或杆状、或花形。

在本发明实施例的S1制备步骤中，所述无定形态材料呈固态、或胶体、或液态，固态或胶体无定形态材料为通过湿法技术（对融液快速降温凝固、或对溶液快速降温析出、或喷雾干燥、或冷冻干燥）或干法技术（对水合结晶材料进行脱水、或研磨）制备所得，液态无定形态为溶液或融液；应当说明的是，无定形态材料可通过多种制备工艺获得，包括（湿法技术）对原材料的融液进行快速降温凝固，由于固化时间较短，分子来不及形成晶态结构而形成不定形态结构；或对溶解度与温度呈正相关的原材料溶液进行快速降温析出（同理或对溶解度与温度呈负相关的原材料溶液进行快速升温析出），由于溶解度瞬间降低而导致物质在短时间内大量析出，分子来不及形成晶态结构而形成不定形态结构；或对原材料溶液（水或有机溶液）进行喷雾干燥，由于喷雾干燥过程是一个快速固化的过程，分子来不及形成晶态结构而形成不定形态结构；或对原材料溶液（水或有机溶液）进行冷冻干燥，由于在低温下分子的熵、自由能较低，在干燥固化过程中无法形成晶体而形成不定形态结构；（干法技术）或直接对水合结晶材料进行脱水，由于脱水速度较快，部分分子来不及形成新的晶形而成为不定形态；或直接对原材料进行研磨，在研磨过程中（常用高能球磨机）由于局部材料在高能研磨下发生晶态转变而形成不定形态；（广义上）或用水或有机溶剂溶解原材料所得溶液，溶液中分子未形成晶体（即可视为不定形态）；或原材料的融液，由于材料所处的环境温度高于其熔点，形成的融液属于非晶态（即可视为不定形态）。

在本发明实施例的S2制备步骤中，所述反溶剂为不能溶解所用的无定形态材料的溶剂。应当说明的是，反溶剂即不能溶解（或微溶）对应材料的溶剂，当无定形态材料为水溶性物质时，反溶剂则为有机溶剂；当无定形态材料为脂溶性物质时，反溶剂则为水、或不能溶解（或微溶）该材料的部分有机溶剂；而当当无定形态材料为水、脂双溶性物质时，反溶剂则为不能溶解（或微溶）该材料的部分有机溶剂。

在本发明实施例的S3制备步骤中，搅拌或震荡处理时间优选为1秒～5分钟，当所用的无定形态材料恰好均匀分散到溶液中时即停止搅拌或震荡。应当说明的是，搅拌或震荡处理的作用是将所用的无定形态材料恰好均匀分散到溶液中，处理时间优选为1秒～5分钟，当采用高速搅拌或震荡、或超声震荡时，无定形态材料恰好均匀分散到溶液中的用时较短，但不宜低于1秒，否则分散不均匀、或工艺参数不稳定，导致产品的批次一致性不好；当采用低速搅拌或震荡、或甚至不进行搅拌或震荡处理时，无定形态材料恰好均匀分散到溶液中的用时较长，但不宜超过5分钟，否则过量的能量输入致使结晶程度过高、或固体板结、或晶体成型过度，导致产品质量下降。

在本发明实施例的S4制备步骤中，结晶时间优选为5分钟～3小时，期间静置或辅以转速60～600rpm的搅拌。应当说明的是，在搅拌或震荡处理无定形态材料后的结晶时间优选为5分钟～3小时，若结晶的过程为静置、或低速搅拌（一般仪器底速为60rpm），则结晶过程的晶体生长速度较慢，结晶时间需要较长，但不宜超过3小时，否则过度结晶会导致小晶体消失、大晶体过度生长（奥斯特瓦尔德成熟现象），而导致结晶产品质量下降；若结晶的过程为高速搅拌（不高于600rpm，高于600rpm容易打碎形成的晶体），则结晶过程的晶体生产速度较快，结晶时间需要较短，但不宜低于5分钟，防止结晶不充分，导致产品出厂的批次一致性不好；进一步，结晶产品的分离方式为过滤分离、或离心分离、或沉降分离，结晶产品的干燥方式为气流吹干、或真空风干、或加热烘干，应当说明的是，过滤分离、离心分离、沉降分离均为常用的固液分离方法，均可以用来分离结晶产品，移除剩余溶液；气流吹干、真空风干、加热烘干均为常用的固体干燥方法，均可以用来干燥结晶产品；加热烘干的所用时间较气流吹干、或真空风干的所用时间要短，但加热烘干不适用于热敏感性材料，加热会导致该材料发生理化性质变化，而导致产品质量下降。

因此本发明提供的一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，通过融合运用物理相变理论和溶液结晶学，可制备得到形貌尺寸可控的吸入级微粒，实现可定制的材料改性优势，尤其是制备所得的吸入级微粒可用作原料药、或药用辅料、或吸入剂、或吸入剂载体，起到对药用材料的改性，提高了药物的水溶性、疗效和人体吸收率。

下面结合具体实施例对本发明提供的由无定形态材料制备而来的结晶产品在医药应用上作进一步说明。

实施例六

本实施例提供了一种将无定形态材料结晶制备成吸入级微粒的方法，包括如下步骤：

S1：将1g冷冻干燥制得的无定形布地奈德（budesonide）加入100mL甲醇-水的1：3混合液中；

S2：辅以5秒超声震荡处理，充分将无定形布地奈德分散在溶液中；

S3：辅以500rpm转速的搅拌，结晶15分钟；

S4：将所得晶体沉淀离心分离、真空风干，则获得细粉布地奈德晶体。

此外，为制备粗粉布地奈德晶体，采用了如下制备步骤：

S1：将0.5g冷冻干燥制得的无定形布地奈德加入100mL甲醇-水的1：3混合液中；

S2：轻摇5秒将无定形布地奈德分散在溶液中；

S3：静置结晶3小时；

S4：将所得晶体沉淀离心分离、真空风干，则获得粗粉布地奈德晶体。

本实施例测量了产品细、粗粉晶体的尺寸分布图，图6为本发明实施例六中制备所得细、粗粒产品的颗粒尺寸分布图，如图6上图所示，细粉晶体的尺寸在150纳米到50微米间，包括纳米级、吸入级、吸入剂载体级尺寸的微粒，且中值直径为7微米；如图6下图所示，粗粉晶体的尺寸在150纳米到60微米间，也包括纳米级、吸入级、吸入剂载体级尺寸的微粒，但中值直径为20微米。

应当说明的是，由于不同尺寸的药物具有不同的理化性质，小颗粒晶体的药物水溶性更好，但大颗粒晶体具有药物缓释的效果，则药物的疗效和人体吸收率可以得到控制。

实施例七

本实施例提供了一种将无定形态材料结晶制备成吸入级微粒的方法，包括如下步骤：

S1：将100g喷雾干燥制得的乳糖加入40L酒精中；

S2：轻摇5分钟充分将无定形乳糖分散在酒精中；

S3：静置结晶25分钟；

S4：将所得晶体沉淀过滤分离，并于40度流化床上微热风干。

为了进一步说明制备所得产品在医药应用上的用途，本实施例的产品通过湿法（混合0.1%质量份数的乙醇）、干法两步研磨后作为可吸入粉末；此外，将本实施例的产品直接压片成口服药片。

图7为本发明实施例七中制备所得产品用作可吸入粉末和口服药片的照片，该产品的可吸入粉末和口服药片均为白色，同时测得的可吸入粉末的斜面完全流动倾角为35度，口服药片的挤碎力为180N，说明该粉末流动性和该乳糖辅料的可压性较好，也说明了本发明方法制备的产品适于用作原料药、或药用辅料、或吸入剂、或吸入剂载体，起到对药用材料的改性作用。

实施例八

本实施例提供了一种将无定形态材料结晶制备成吸入级微粒的方法，包括如下步骤：

S1：将快速干燥柠檬酸和氯化锌混合液而制得的10g无定形柠檬酸锌胶体MOF（金属-有机框架结构），加入10L醇溶剂中；

S2：轻摇1分钟充分将无定形柠檬酸锌胶体MOF分散在醇溶剂中；

S3：静置结晶20分钟；

S4：将所得柠檬酸锌MOF晶体沉淀离心分离，并于40度下加热烘干。

图8为本发明实施例八中制备所得产品的SEM扫描电镜图，绝大部分柠檬酸锌MOF小晶体颗粒联合板结在一起，形成块状多孔结构，少部分柠檬酸锌MOF晶体聚合成球，尺寸为40微米。

图9为本发明实施例八中制备所得产品的氮气吸、脱附曲线图，测得的1g固体产品的总气体吸附量在550cc以上，具有高表面积，属于高孔隙材料，同时，吸、脱附曲线图的差异，尤其是脱附曲线在0.5P/P₀位置的突降，该时刻氮气大量脱附，说明了介孔结构的存在。

因此，本发明方法制备所得的吸入级微粒不仅具有微粒粉末性质（包括特殊的流动性、形貌、表面能、外貌），还具有多孔材料结构，可用于化工用途，包括对化工材料进行材料改性（基于结构改变）、用于催化反应（基于高表面积促进催化）、气体吸附（基于高表面积和多孔结构增强气体吸附量）、粉末工艺（基于形貌尺寸的改变）、能源存储（基于高表面积和多孔结构提高能源储存量）、物质分离（基于多孔结构的选择性透过）等方面。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，而并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。

Claims (8)

1.一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，其特征在于：所述吸入级微粒为由无定形态（amorphous）材料在溶液中转化而来的结晶态固体物质，主要成分为药物、或药用辅料、或固体化工原料，尺寸大小为吸入级（几何尺寸为1～10微米或空气动力学尺寸为1～5微米）、或吸入剂载体级（几何尺寸为5～200微米或空气动力学尺寸为5～100微米）、或纳米级（尺寸在1微米以下），几何形貌根据维度为0维（球形）、或1维（线形）、或2维（片状、针形）、或3维（块状、杆状、花形）；且制备步骤包括：

S1：将无定形态材料加入反溶剂中；

S2：在搅拌或震荡处理下对反溶剂中的物质进行分散；

S3：静置或辅以搅拌结晶一段时间；

S4：将结晶产品进行分离、干燥。

2.根据权利要求1所述的一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，其特征在于：所述无定形态材料呈固态、或胶体、或液态，固态或胶体无定形态材料为通过湿法技术（对融液快速降温凝固、或对溶液快速降温析出、或喷雾干燥、或冷冻干燥）或干法技术（对水合结晶材料进行脱水、或研磨）制备所得，液态无定形态为溶液或融液。

3.根据权利要求1所述的一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，其特征在于：所述反溶剂为不能溶解所用的无定形态材料的溶剂。

4.根据权利要求1所述的一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，其特征在于：搅拌或震荡处理时间优选为1秒～5分钟，当所用的无定形态材料恰好均匀分散到溶液中时即停止搅拌或震荡。

5.根据权利要求1所述的一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，其特征在于：结晶时间优选为5分钟～3小时，期间静置或辅以转速60～600rpm的搅拌。

6.根据权利要求1所述的一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，其特征在于：结晶产品的分离方式为过滤分离、或离心分离、或沉降分离，结晶产品的干燥方式为气流吹干、或真空风干、或加热烘干。

7.根据权利要求1所述的一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，其特征在于：制备所得的吸入级微粒可用作原料药、或药用辅料、或吸入剂、或吸入剂载体。

8.根据权利要求1所述的一种将无定形态材料结晶制备吸入级微粒的方法，其特征在于：所述吸入级微粒可用于化工用途，包括材料改性、催化反应、气体吸附、粉末工艺、能源存储、物质分离。