CN107325202A

CN107325202A - 舒更葡萄糖钠的精制方法

Info

Publication number: CN107325202A
Application number: CN201710547206.XA
Authority: CN
Inventors: 王丽萍; 毕方玉; 许维成; 王哲
Original assignee: ZIBO QIANHUI BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: ZIBO QIANHUI BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2017-07-06
Filing date: 2017-07-06
Publication date: 2017-11-07
Anticipated expiration: 2037-07-06
Also published as: CN107325202B

Abstract

本发明涉及一种舒更葡萄糖钠的精制方法，使用微反应器对舒更葡糖钠粗品进行纯化。与现有技术相比，本发明具有下列有益技术效果：1)本发明的舒更葡萄糖钠精制方法简单易行，耗能较低。2)本发明的舒更葡萄糖钠精制方法相对于现有方法耗时更短；2)本发明精制方法得到的舒更葡萄糖钠纯度不低于98.0％；收率不低于85％。

Description

舒更葡萄糖钠的精制方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及一种化学药物的精制方法，特别涉及一种舒更葡萄糖钠的精制方法。

背景技术

舒更葡萄糖钠(Sugammadex sodium)是默沙东制药公司开发的结构改良gama-环糊精，成为首个甾体类肌松药的选择性拮抗剂。舒更葡萄糖钠于2008年首先在瑞典上市，用于逆转由罗库溴铵或维库溴铵导致的肌肉松弛症状；在2015年获得美国FDA批号，商品名为布瑞亭。

舒更葡萄糖钠是由gama-环糊精8个吡喃葡萄糖单元中6位羟基全部被羧基乙硫基所取代而得到。目前报道的舒更葡萄糖钠合成方法均包括两个步骤：首先由gama-环糊精进行卤代反应得到6-全脱氧-6-全卤代-gama-环糊精；其次，将6-全脱氧-6-全卤代-gama-环糊精在碱性条件下与3-巯基丙酸衍生物进行亲核取代反应得到舒更葡萄糖钠。

从上述合成路线可以看出，在卤代反应中，需要gama-环糊精分子中八个6位羟基完全参与化学反应；然而，其它16个仲羟基同样具备一定的反应可能性，这导致中间体的制备极其复杂，并且产生大量杂质，这些杂质很难鉴定及除去。另一方面，舒更葡萄糖钠的锥筒结构及较强的水溶性特点，使其在生产过程中很容易包裹无机盐及小分子有机物等杂质。以上给舒更葡萄糖钠粗品的精制方法带来挑战。

最早报道合成的专利文献WO01/43016A1报道了舒更葡萄糖钠经过膜透析纯化后得到舒更葡萄糖钠纯品。然而，产品的纯化仅采用膜透析纯化，会产生大量废液，造成环境污染；同时，透析过程中舒更葡萄糖钠容易损失，而且产物溶解在水中，必须将溶液蒸干才能得到舒更葡萄糖钠纯品。这导致舒更葡萄糖钠纯品的收率和纯度难以提高，同时工艺耗能较大。

中国专利公开文献CN105348412A记载了一种舒更葡萄糖钠粗品的纯化方法。先将舒更葡萄糖钠粗品变成游离酸，再与有机胺反应得到舒更葡糖铵盐。然后将铵盐重结晶纯化，再将其铵盐变回游离酸。最后与氢氧化钠反应，制备舒更葡萄糖钠纯品。然而，该方法在游离酸和盐之间多次转换，步骤繁琐，操作不便。另外，由于舒更葡糖在酸性条件下结构不稳定，对pH条件要求较高，增加了纯化难度，同时舒更葡萄糖钠纯品的收率难以提高。

WO2014/125501 A1报道了一种舒更葡萄糖钠粗品的精制方法。该方法通过活性碳吸附和硅藻土过滤的方法除去杂质，然后冷却重结晶将舒更葡萄糖钠纯度提高到99％以上。然而，在活性碳吸附过程中，部分舒更葡萄糖钠与杂质一起吸附到活性碳的微孔孔道中，导致产物收率不高。

因此，针对现有技术缺陷，需要提供一种简单易行，耗能较低，收率和纯度较高的舒更葡萄糖钠精制方法。

发明内容

本发明目的之一是提供一种简单易行，耗能较低的舒更葡萄糖钠精制方法。

本发明目的之二是提供HPLC纯度不低于98.0％的舒更葡萄糖钠精制方法。

本发明目的之三是进一步改善舒更葡萄糖钠精制方法的收率。

为了解决上述问题，本发明采取以下技术方案：

一种舒更葡萄糖钠的精制方法，其特征在于，使用微反应器对舒更葡萄糖钠粗品进行纯化。

根据本发明所述的精制方法，其中，所述舒更葡萄糖钠粗品由下列方法制备：首先由gama-环糊精卤代得到6-全脱氧-6-全卤代-gama-环糊精；其次，将6-全脱氧-6-全卤代-gama-环糊精在碱性条件下与3-巯基丙酸衍生物亲核取代得到舒更葡萄糖钠粗品。

根据本发明所述的精制方法，其中，所述微反应器为Y型混合器或T型混合器；优选为T型混合器。

根据本发明所述的精制方法，其中，所述T型混合器的两个入口分别通过平流泵a和b与容器A和B连通，出口与接受容器C连通。

根据本发明所述的精制方法，其中，所述T型混合器的微通道尺寸为长＝30mm；宽＝0.3mm；高＝0.5mm。

根据本发明所述的精制方法，其中，所述容器A容纳舒更葡萄糖钠粗品水溶液；所述容器B容纳乙醇。

根据本发明所述的精制方法，其中，所述舒更葡萄糖钠粗品水溶液的浓度为2.0-4.0g/10mL。

有利地，所述舒更葡萄糖钠粗品水溶液的浓度为2.5-4.0g/10mL，优选为3.0-4.0g/10mL。

根据本发明所述的精制方法，其中，所述微反应器的反应温度为30-60℃。

有利地，所述微反应器的反应温度为40-60℃，优选为50-60℃。

根据本发明所述的精制方法，其中，平流泵a的流速为2-5mL/min；平流泵b的流速为20-40mL/min。

有利地，平流泵a的流速为2-4mL/min；优选为2-3mL/min；平流泵b的流速为25-40mL/min；优选为30-40mL/min。

根据本发明所述的精制方法，其中，所述微反应器的停留时间为60-240s。

有利地，所述微反应器的停留时间为120-240s，优选为180-240s。

发明人发现，由于舒更葡萄糖钠在不同溶剂中溶解度差异较大，当使用微反应器作为混合反应器时，舒更葡萄糖钠在毫秒范围内实现径向混合，混合效率极大提升，减少了物料浪费，从而提高了舒更葡萄糖钠重结晶产物的纯化收率；在此过程中，杂质通过重结晶过程大部分溶解在溶剂体系中，由此改善了舒更葡萄糖钠的纯度。

与现有技术相比，本发明具有下列有益技术效果：

1)本发明的舒更葡萄糖钠精制方法简单易行，耗能较低。

2)本发明的舒更葡萄糖钠精制方法相对于现有方法耗时更短；

2)本发明精制方法得到的舒更葡萄糖钠纯度不低于98.0％；收率不低于85％。

具体实施方案

下面通过实施例，对本发明作进一步具体说明。

舒更葡萄糖钠粗品的制备：

将12.2mL的3-巯基丙酸溶解于45mL DMF中，在氮气保护下，向溶液中分三批加入氢化钠1.23g。加完后继续搅拌混合物30分钟。向此混合物逐滴加入在45mL干燥DMF中的6-全脱氧-6-全碘代-gamma-环糊精3.12g。然后，将反应混合物加热到70℃并保持12h。冷却后，向此混合物加入水并且在真空中浓缩体积至40mL，向此加入乙醇250mL，从而产生沉淀。通过过滤收集舒更葡萄糖钠粗品并干燥。

实施例1：

使用微反应器对舒更葡萄糖钠粗品进行纯化。所述微反应器为T型混合器。T型混合器的两个入口分别通过平流泵a和b与容器A和B连通，出口与接受容器C连通；T型混合器的微通道尺寸为长＝30mm；宽＝0.3mm；高＝0.5mm。将舒更葡萄糖钠粗品配成浓度为3.0g/10mL的蒸馏水溶液，装入容器A中；将分析纯级的乙醇装入容器B中。工艺条件如下：T型混合器的反应温度为50℃；平流泵a的流速为3mL/min，平流泵b的流速为30mL/min；停留时间为240s。最后在容器C中接收混合后的悬浮液。将其冷却至室温后抽滤，干燥，得到白色固体，即舒更葡萄糖钠纯品，收率为89.6％。¹H NMR(D₂O)：δ2.45-2.52(m,16H)；2.79-2.86(m,16H)；2.99-3.04(m,8H)；3.11-3.14(m,8H)；3.63-3.69(m,16H)；3.95-4.06(m,16H),5.17-5.21(m,8H)。经过HPLC分析，纯度为98.4％。

实施例2：

使用微反应器对舒更葡萄糖钠粗品进行纯化。所述微反应器为T型混合器。T型混合器的两个入口分别通过平流泵a和b与容器A和B连通，出口与接受容器C连通；T型混合器的微通道尺寸为长＝30mm；宽＝0.3mm；高＝0.5mm。将舒更葡萄糖钠粗品配成浓度为4.0g/10mL的蒸馏水溶液，装入容器A中；将分析纯级的乙醇装入容器B中。工艺条件如下：T型混合器的反应温度为60℃；平流泵a的流速为4mL/min，平流泵b的流速为40mL/min；停留时间为180s。最后在容器C中接收混合后的悬浮液。将其冷却至室温后抽滤，干燥，得到白色固体，即舒更葡萄糖钠纯品，收率为87.2％。¹H NMR(D₂O)：δ2.45-2.52(m,16H)；2.79-2.86(m,16H)；2.99-3.04(m,8H)；3.11-3.14(m,8H)；3.63-3.69(m,16H)；3.95-4.06(m,16H),5.17-5.21(m,8H)。经过HPLC分析，纯度为98.7％。

实施例3：

使用微反应器对舒更葡萄糖钠粗品进行纯化。所述微反应器为T型混合器。T型混合器的两个入口分别通过平流泵a和b与容器A和B连通，出口与接受容器C连通；T型混合器的微通道尺寸为长＝30mm；宽＝0.3mm；高＝0.5mm。将舒更葡萄糖钠粗品配成浓度为3.5g/10mL的蒸馏水溶液，装入容器A中；将分析纯级的乙醇装入容器B中。工艺条件如下：T型混合器的反应温度为55℃；平流泵a的流速为3mL/min，平流泵b的流速为35mL/min；停留时间为200s。最后在容器C中接收混合后的悬浮液。将其冷却至室温后抽滤，干燥，得到白色固体，即舒更葡萄糖钠纯品，收率为90.1％。¹H NMR(D₂O)：δ2.45-2.52(m,16H)；2.79-2.86(m,16H)；2.99-3.04(m,8H)；3.11-3.14(m,8H)；3.63-3.69(m,16H)；3.95-4.06(m,16H),5.17-5.21(m,8H)。经过HPLC分析，纯度为98.3％。

比较例1：

使用微反应器对舒更葡萄糖钠粗品进行纯化。所述微反应器为T型混合器。T型混合器的两个入口分别通过平流泵a和b与容器A和B连通，出口与接受容器C连通；T型混合器的微通道尺寸为长＝30mm；宽＝0.3mm；高＝0.5mm。将舒更葡萄糖钠粗品配成浓度为3.0g/10mL的蒸馏水溶液，装入容器A中；将分析纯级的乙醇装入容器B中。工艺条件如下：T型混合器的反应温度为20℃；平流泵a的流速为3mL/min，平流泵b的流速为30mL/min；停留时间为240s。最后在容器C中接收混合后的悬浮液。将其冷却至室温后抽滤，干燥，得到白色固体，即舒更葡萄糖钠纯品，收率为82.4％。经过HPLC分析，纯度为98.3％。

比较例2：

使用微反应器对舒更葡萄糖钠粗品进行纯化。所述微反应器为T型混合器。T型混合器的两个入口分别通过平流泵a和b与容器A和B连通，出口与接受容器C连通；T型混合器的微通道尺寸为长＝30mm；宽＝0.3mm；高＝0.5mm。将舒更葡萄糖钠粗品配成浓度为3.0g/10mL的蒸馏水溶液，装入容器A中；将分析纯级的乙醇装入容器B中。工艺条件如下：T型混合器的反应温度为20℃；平流泵a的流速为10mL/min，平流泵b的流速为30mL/min；停留时间为240s。最后在容器C中接收混合后的悬浮液。将其冷却至室温后抽滤，干燥，得到白色固体，即舒更葡萄糖钠纯品，收率为76.4％。经过HPLC分析，纯度为98.1％。

比较例3：

将舒更葡萄糖钠粗品配成浓度为3.0g/10mL的蒸馏水溶液，溶液体积为200mL。加热至50℃。将1000mL的乙醇滴加至上述蒸馏水溶液中。滴完后继续搅拌2h，将其冷却至室温后抽滤，干燥，得到白色固体，即舒更葡萄糖钠纯品，收率为64.8％。经过HPLC分析，纯度为98.3％。

通过比较可以发现，本申请实施例精制方法简单易行，耗能较低；相对于现有方法耗时更短；所得到的舒更葡萄糖钠纯度不低于98.0％；收率不低于85％，取得了有益的技术效果。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种舒更葡萄糖钠的精制方法，其特征在于，使用微反应器对舒更葡萄糖钠粗品进行纯化。

2.根据权利要求1所述的精制方法，其中，所述舒更葡萄糖钠粗品由下列方法制备：首先由gama-环糊精卤代得到6-全脱氧-6-全卤代-gama-环糊精；其次，将6-全脱氧-6-全卤代-gama-环糊精在碱性条件下与3-巯基丙酸衍生物亲核取代得到舒更葡萄糖钠粗品。

3.根据权利要求1所述的精制方法，其中，所述微反应器为Y型混合器或T型混合器；优选为T型混合器。

4.根据权利要求1或3所述的精制方法，其中，所述T型混合器的两个入口分别通过平流泵a和b与容器A和B连通，出口与接受容器C连通。

5.根据权利要求1或3所述的精制方法，其中，所述T型混合器的微通道尺寸为长＝30mm；宽＝0.3mm；高＝0.5mm。

6.根据权利要求3所述的精制方法，其中，所述容器A容纳舒更葡萄糖钠粗品水溶液；所述容器B容纳乙醇。

7.根据权利要求6所述的精制方法，其中，所述舒更葡萄糖钠粗品水溶液的浓度为2.0-4.0g/10mL。

8.根据权利要求1所述的精制方法，其中，所述微反应器的反应温度为30-60℃。

9.根据权利要求4的精制方法，其中，平流泵a的流速为2-5mL/min；平流泵b的流速为20-40mL/min。

10.根据权利要求1所述的精制方法，其中，所述微反应器的停留时间为60-240s。