CN107298761B - 一种维生素e聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，涉及一种化合物的合成，包括以下几个步骤：步骤A：在酸性催化剂催化下让维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇单甲醚发生酯化反应形成反应液；步骤B：在反应液中加入一种或多种无机盐溶液，经过搅拌后让反应液静置分层；步骤C：反应液静置分层后形成上层料液和下层水溶液，将下层水溶液抽走后，在上层料液内加入吸附剂；步骤D：对上层料液进行搅拌，然后过滤，过滤得到的滤液既为维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯。与现有技术相比，本发明在制备过程中无须添加甲苯或者其他反应溶剂，避免了大量有毒溶液的排放，同时与现有技术相比本方法进一步提高了产出的维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯纯度。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成，尤其是一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法。
背景技术
生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯作为一种无毒的非离子表面活性剂，在室温下，能在水溶液中形成纳米胶束，从而进行有机化学反应，完全取代了传统工艺中大量有机溶剂的使用。这些纳米胶束好比纳米反应器，满足化学合成需要使用的典型溶剂的所有要求，在这种表面活性剂存在下，在水中发挥功能的新型催化体系的发展将改变有机化学的未来。目前这些“量身定制”表面活性剂可以促成的反应包括：SNAr反应、Peptide偶联、Suzuki-Miyaura偶联、硝基还原、芳胺化反应、Sonogashira偶联、碳氢键活化、烯烃复分解、芳环硼基化、烯丙位胺化、Negishi偶联、Stille偶联、Heck偶联等。
维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯还可作为营养补充剂，来治疗一些维生素E吸收障碍症。由于维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的两性性质，使其与难溶性药物形成胶束或乳剂时，将显著增加药物在胃肠中的吸收，从而提高生物利用率。同时维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯具有生育酚酯的结构，通过对生育酚结构的修饰，有助于防止生育酚被氧化，增加其稳定性，因而维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯已经在医药、化妆品以及在食品领域得到广泛的应用
目前的文献中关于维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的合成报道较多，但是维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的合成方法，只有在美国专利US8785665中有报道，该专利利用易挥发且有毒的甲苯作为反应溶剂，用大量的氧化铝作为吸附剂吸附杂质，产生大量固废。且方法合成的维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的纯度只有90%~97%。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提供了一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，本发明在制备过程中无须添加甲苯或者其他反应溶剂，避免了大量有毒溶液的排放，同时与现有技术相比本方法进一步提高了产出的维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯纯度。
为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，包括以下几个步骤：步骤A：在酸性催化剂催化下让维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇单甲醚发生酯化反应形成反应液；步骤B：在反应液中加入一种或多种无机盐溶液，经过搅拌后让反应液静置分层；步骤C：反应液静置分层后形成上层料液和下层水溶液，将下层水溶液抽走后，在上层料液内加入吸附剂；步骤D：对上层料液进行搅拌，然后过滤，过滤得到的滤液即为维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯。
上述技术方案中，优选的，所述的聚乙二醇单甲醚的的相对分子量在500~1500之间。
上述技术方案中，优选的，所述的维生素E琥珀酸酯的纯度在90%~100%之间。
上述技术方案中，优选的，所述的酸性催化剂为对甲苯磺酸或浓硫酸或固体杂多酸。
上述技术方案中，优选的，所述的吸附剂为氧化铝或氧化钙或水滑石或药用炭。
上述技术方案中，优选的，所述的无机盐溶液为氯化钠溶液或氯化钾溶液或碳酸钠溶液或碳酸钾溶液或碳酸氢钠溶液。
上述技术方案中，优选的，在步骤A中，以质量份计，在0.02份~0.2份的酸性催化剂催化下让1份维生素E琥珀酸酯和1份~3份聚乙二醇单甲醚发生酯化反。
上述技术方案中，优选的，在步骤A中，所述的酯化反应的反应温度为90℃~130℃，反应时间为1 h ~10h。
上述技术方案中，优选的，在步骤B，反应液静置分层的温度在30℃~100℃。
上述技术方案中，优选的，在步骤B，反应液静置分层的温度在40℃~65℃。
上述技术方案中，优选的，在步骤C，反应液吸附脱色的温度在60℃~150℃。
上述技术方案中，优选的，在步骤C，反应液吸附脱色的温度在100℃~120℃。
上述技术方案中，优选的，在步骤D，过滤温度在60℃以上。
本发明是一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的绿色合成方法，主要以维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇单甲醚为原料，经酸性催化剂催化进行酯化反应，然后在反应液中加入一种或多种无机盐溶液，加热至一定温度后，静置分层。分层后抽掉下层水溶液在上层液层中加入药用炭、氧化铝进行脱色和吸附，然后加热至一定温度后过滤，除去药用炭和氧化铝，最后即可得高纯度的维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯。无机盐溶液包括氯化钠溶液、氯化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液。其中氯化钠溶液、氯化钾溶液用以除去过量的聚乙二醇单甲醚，并起到破乳剂的功效；碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液可以中和酸性催化剂和维生素E琥珀酸酯。同时无机盐的加入让溶液产生盐析效应，大大降低产物在水中的溶解度，从而实现完美分层，用以除去杂质。与现有技术相比，本发明所述维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的绿色合成方法优势在于反应过程无有机溶剂，原料易得，反应浓度高，反应速率快，副反应少，转化率高，收率高，后处理简单，适合工业化放大生产。且产品的纯度达到99.5%以上，产品摩尔收率达到90%以上，报道的其他的制备方法所得产品的纯度均在97.0%以下，摩尔收率均在85%以下。
与现有技术相比，本发明在制备过程中无须添加甲苯或者其他反应溶剂，避免了大量有毒溶液的排放，同时与现有技术相比本方法进一步提高了产出的维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯纯度。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细描述。
实施例1：一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，将310g聚乙二醇单甲醚、200g维生素E琥珀酸酯、10g对甲苯磺酸加入1000ml四口烧瓶中。然后开始搅拌，搅拌结束后对四口烧瓶进行抽真空，使得四口烧瓶内真空度达到-0.09Mpa。然后开始升温，控温温度在110℃~120℃反应7小时进行酯化反应。反应结束后将反应液降温至60~70℃，然后加入氯化钠质量占20%的氯化钠水溶液200g，再然后滴加饱和碳酸氢钠溶液200g，搅拌30分钟，使得反应液分层。抽走反应液下层水溶液后在上层料液中加入药用炭10g和氧化铝50g进行脱色和杂质吸附，然后升温至100℃搅拌30分钟，随后趁热过滤，滤液即为维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯。把得到维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的称重，得447g，本次反应摩尔收率为93.87%，维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的的HPLC纯度为99.81%。
实施例2：一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，将310g聚乙二醇单甲醚、200g维生素E琥珀酸酯、20g对甲苯磺酸加入1000ml四口烧瓶中。然后开始搅拌，搅拌结束后对四口烧瓶进行抽真空，使得四口烧瓶内真空度达到-0.09Mpa。然后开始升温，控温温度在110℃~120℃反应7小时进行酯化反应。反应结束后将反应液降温至60~70℃，然后加入氯化钠质量占20%的氯化钠水溶液200g，再然后滴加饱和碳酸氢钠溶液200g，搅拌30分钟，使得反应液分层。抽走反应液下层水溶液后在上层料液中加入药用炭10g和氧化钙50g进行脱色和杂质吸附，然后升温至100℃搅拌30分钟，随后趁热过滤，滤液即为维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯。把得到维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的称重，得439g，本次反应摩尔收率为92.19%，维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的的HPLC纯度为99.62%。
实施例3：一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，将330g聚乙二醇单甲醚、200g维生素E琥珀酸酯、10g对甲苯磺酸加入1000ml四口烧瓶中。然后开始搅拌，搅拌结束后对四口烧瓶进行抽真空，使得四口烧瓶内真空度达到-0.09Mpa。然后开始升温，控温温度在115℃~125℃反应7小时进行酯化反应。反应结束后将反应液降温至60~70℃，然后加入氯化钠质量占20%的氯化钠水溶液200g，再然后滴加饱和碳酸氢钠溶液200g，搅拌30分钟，使得反应液分层。抽走反应液下层水溶液后在上层料液中加入药用炭10g和水滑石50g进行脱色和杂质吸附，然后升温至100℃搅拌30分钟，随后趁热过滤，滤液即为维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯。把得到维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的称重，得434g，本次反应摩尔收率为93.03%，维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的的HPLC纯度为99.71%。
实施例4：一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，将330g聚乙二醇单甲醚、200g维生素E琥珀酸酯、20g对甲苯磺酸加入1000ml四口烧瓶中。然后开始搅拌，搅拌结束后对四口烧瓶进行抽真空，使得四口烧瓶内真空度达到-0.09Mpa。然后开始升温，控温温度在110℃~110℃反应9小时进行酯化反应。反应结束后将反应液降温至60~70℃，然后加入氯化钠质量占20%的氯化钠水溶液200g，再然后滴加饱和碳酸氢钠溶液200g，搅拌30分钟，使得反应液分层。抽走反应液下层水溶液后在上层料液中加入药用炭10g和氧化铝50g进行脱色和杂质吸附，然后升温至100℃搅拌30分钟，随后趁热过滤，滤液即为维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯。把得到维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的称重，得443g，本次反应摩尔收率为93.03%，维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的的HPLC纯度为99.71%。
实施例5：一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，将310g聚乙二醇单甲醚、200g维生素E琥珀酸酯、10g对甲苯磺酸加入1000ml四口烧瓶中。然后开始搅拌，搅拌结束后对四口烧瓶进行抽真空，使得四口烧瓶内真空度达到-0.09Mpa。然后开始升温，控温温度在110℃~110℃反应9小时进行酯化反应。反应结束后将反应液降温至60~70℃，然后加入氯化钠质量占20%的氯化钠水溶液200g，再然后滴加饱和碳酸氢钠溶液200g，搅拌30分钟，使得反应液分层。抽走反应液下层水溶液后在上层料液中加入药用炭10g和氧化铝50g进行脱色和杂质吸附，然后升温至100℃搅拌30分钟，随后趁热过滤，滤液即为维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯。把得到维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的称重，得436g，本次反应摩尔收率为91.56%，维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的的HPLC纯度为99.55%。
实施例6：一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，将300g聚乙二醇单甲醚、100g维生素E琥珀酸酯、20g对甲苯磺酸加入1000ml四口烧瓶中。然后开始搅拌，搅拌结束后对四口烧瓶进行抽真空，使得四口烧瓶内真空度达到-0.09Mpa。然后开始升温，控温温度在120℃~130℃反应6小时进行酯化反应。反应结束后将反应液降温至40~50℃，然后加入氯化钾质量占20%的氯化钠水溶液200g，再然后滴加饱和氢氧化钠溶液200g，搅拌30分钟，使得反应液分层。抽走反应液下层水溶液后在上层料液中加入药用炭10g和氧化铝50g进行脱色和杂质吸附，然后升温至110℃搅拌30分钟，随后趁热过滤，滤液即为维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯。把得到维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的称重，得403g，本次反应摩尔收率为92.16%，维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的的HPLC纯度为99.34%。
实施例7：一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，将100g聚乙二醇单甲醚、100g维生素E琥珀酸酯、2g对甲苯磺酸加入1000ml四口烧瓶中。然后开始搅拌，搅拌结束后对四口烧瓶进行抽真空，使得四口烧瓶内真空度达到-0.09Mpa。然后开始升温，控温温度在90℃~100℃反应4小时进行酯化反应。反应结束后将反应液降温至60~65℃，然后加入氯化钾质量占20%的氯化钠水溶液100g，再然后滴加饱和碳酸钾溶液100g，搅拌30分钟，使得反应液分层。抽走反应液下层水溶液后在上层料液中加入药用炭5g和氧化铝25g进行脱色和杂质吸附，然后升温至110℃搅拌30分钟，随后趁热过滤，滤液即为维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯。把得到维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的称重，得154g，本次反应摩尔收率为86.02%，维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的的HPLC纯度为98.73%。
Claims (10)
1.一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下几个步骤：步骤A：在酸性催化剂催化下让维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇单甲醚发生酯化反应形成反应液；步骤B：在反应液中加入一种或多种无机盐溶液，经过搅拌后让反应液静置分层；步骤C：反应液静置分层后形成上层料液和下层水溶液，将下层水溶液抽走后，在上层料液内加入吸附剂；步骤D：对上层料液进行搅拌，然后过滤，过滤得到的滤液即为维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，其特征在于，所述的聚乙二醇单甲醚的的相对分子量在500~1500之间。
3.根据权利要求1所述的一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，其特征在于，所述的维生素E琥珀酸酯的纯度在90%~100%之间。
4.根据权利要求1所述的一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，其特征在于，所述的酸性催化剂为对甲苯磺酸或浓硫酸或固体杂多酸。
5.根据权利要求1所述的一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，其特征在于，所述的吸附剂为氧化铝或氧化钙或水滑石或药用炭。
6.根据权利要求1所述的一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，其特征在于，所述的无机盐溶液为氯化钠溶液或氯化钾溶液或碳酸钠溶液或碳酸钾溶液或碳酸氢钠溶液。
7.根据权利要求1所述的一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，其特征在于，在步骤A中，以质量份计，在0.02份~0.2份的酸性催化剂催化下让1份维生素E琥珀酸酯和1份~3份聚乙二醇单甲醚发生酯化反应 。
8.根据权利要求1所述的一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述的酯化反应的反应温度为90℃~130℃，反应时间为1 h ~10h。
9.根据权利要求1所述的一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，其特征在于，在步骤B，反应液静置分层的温度在30℃~100℃。
10.根据权利要求1所述的一种维生素E聚乙二醇单甲醚琥珀酸酯的制备方法，其特征在于，在步骤D，过滤温度在60℃以上。
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