CN107286243A - 放射碘标记pd‑l1单克隆抗体及其制备方法与应用 - Google Patents

放射碘标记pd‑l1单克隆抗体及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种放射碘标记PD‑L1单克隆抗体及其制备方法与应用。该方法包括：向磷酸盐缓冲液中加入PD‑L1单克隆抗体、Na131I溶液和氯胺‑T进行反应，反应结束后，以与氯胺‑T等量的偏重硫酸钠终止反应；其中，所述PD‑L1单克隆抗体、所述Na131I溶液和所述氯胺‑T的用量配比为50μg：0.58‑2.9mci：10‑60μg；所述Na131I溶液的量以131I的放射性活度计。本发明用放射性核素[131]碘对PD‑L1单抗进行标记后的探针具有十分优越的性质，能够明显地靶向肿瘤组织，所得图像清晰，对比度高，并且标记方法简单，标记率高，放射化学纯度较高，体外稳定性好。本发明对于肿瘤显像及治疗具有重要意义。

Description

放射碘标记PD-L1单克隆抗体及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种放射碘标记PD-L1单克隆抗体及其制备方法与应用。
背景技术
恶性肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一，中国新增307万肿瘤患者，其中约220万人死亡，分别占全球总量的21.9％和26.8％。流行病调查资料发现，在未来的20～30年，我国肿瘤死亡率将继续上升。因此，筛查、预警和肿瘤早期诊断及个性化治疗将成为肿瘤防治中的关键问题。
近年来肿瘤免疫疗法蓬勃发展，其基本原理是通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。其中程序性细胞死亡受体/配体(PD1/PD-L1)是最为重要的靶点之一，现已经进入临床试验阶段。已有研究结果显示，PD-L1单克隆抗体疗效显著。
人PD-L1基因定位于9号染色体，其开放阅读框编码是一个含有290个氨基酸的Ⅰ型跨膜蛋白。该蛋白广泛表达于抗原提呈细胞、活化T、B细胞、巨噬细胞和胸腺皮质上皮细胞，其受体为CD28家族成员PD-1。PD-1通过与配体PD-L1结合向T细胞内传递抑制信号，防止T细胞过度活化，负性调控机体免疫应答过程，从而介导肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长。
总而言之，PD-L1在非小细胞肺癌、乳腺癌，胰腺癌等多种肿瘤细胞均呈高表达且参与癌细胞免疫逃逸。
发明内容
本发明的目的是提供一种放射碘标记PD-L1单克隆抗体及其制备方法与应用。
在本发明中，将所述放射碘标记PD-L1单克隆抗体命名为131I-PD-L1分子探针。
本发明所提供的制备放射碘标记PD-L1单克隆抗体的方法，是基于氯胺-T法用131I标记PD-L1单克隆抗体，具体可包括如下步骤：向PD-L1单克隆抗体中加入磷酸盐缓冲液、Na131I溶液和氯胺-T(Ch-T)进行反应，以与氯胺-T(Ch-T)等质量的偏重硫酸钠终止反应。
其中，所述PD-L1单克隆抗体、所述Na131I溶液和所述氯胺-T(Ch-T)的用量配比为50μg：0.58-2.9mCi：10-60μg；所述Na131I溶液的量以131I的放射性活度计。
相应的，反应体系的总体积可为50-300μL，其中含有50μg的所述PD-L1单克隆抗体，131I活度为0.58-2.9mCi的所述Na131I溶液，10-60μg的所述氯胺-T，余量为磷酸盐缓冲液。
进一步，所述PD-L1单克隆抗体、所述Na131I溶液和所述氯胺-T(Ch-T)的用量配比具体可为50μg：0.58mCi：30μg。
相应的，用PBS将所述反应体系的总体积补充至150μL，含有50μg的所述PD-L1单克隆抗体，20μL Na131I溶液(活度为0.58mCi)，30μg的所述氯胺-T，余量为磷酸盐缓冲液。
在所述方法中，进行所述反应的条件可为室温(22-28℃)震荡1-20min。
在本发明的一个实施例中，进行所述反应的条件具体为室温25℃震荡3min。
在所述方法中，进行所述反应后，还可包括对反应产物进行PD10柱脱盐层析和HPLC分离纯化的步骤。
其中，所述PD10柱具体为美国GE公司产品，CAS号为55965-84-9。
对所述反应产物进行所述PD10柱脱盐层析后收集放射性活度及蛋白浓度均为最高峰的洗脱液(即为含有131I-PD-L1分子探针产物的所在管)，进行所述HPLC鉴定，收集紫外峰和放射峰相符处的产物即获得所述放射碘标记PD-L1单克隆抗体(即131I-PD-L1分子探针)。
进一步，进行所述PD10柱脱盐层析具体可包括如下步骤：常规重力流尽PD10柱内预装溶液，并以磷酸盐缓冲液平衡PD10柱，将所述反应产物上柱，以磷酸盐缓冲液洗脱，以500μl/EP管收集分离纯化产物，每管分别测放射性活度及紫外蛋白质浓度，二者均为最高峰者中含有131I-PD-L1分子探针。
进行所述HPLC分离纯化的具体条件如下：流动相A为含有0.1％三氟乙酸的乙腈；流动相B为含有0.1％三氟乙酸的去离子水；％表示体积百分含量。洗脱程序为：自第0.01min起，用7％的所述流动相A和93％的所述流动相B进行洗脱；持续到第25min，改为用32％的所述流动相A和68％的所述流动相B进行洗脱；持续到第25.1min，改为用100％的所述流动相A和0％的所述流动相B进行洗脱，持续到40min停止洗脱；％表示体积百分含量。流速为1.0ml/min。波长为280nm。
在本发明中，以上所述的磷酸盐缓冲液的pH为7.2±0.2，为Hyclone公司产品，CatNO.:SH30256.01，Lot NO.：AC10209969。
利用所述方法制备得到的放射碘标记PD-L1单克隆抗体(即131I-PD-L1分子探针)也属于本发明的保护范围。
所述放射碘标记PD-L1单克隆抗体(即131I-PD-L1分子探针)在如下任一中的应用也属于本发明的保护范围：
(A)肿瘤显像或制备用于肿瘤显像的产品；
(B)治疗肿瘤或制备用于治疗肿瘤的产品；
(C)制备靶向肿瘤细胞PDL1靶点的产品。
在本发明的实施例中，所述肿瘤具体为乳腺癌细胞所致肿瘤。所述肿瘤细胞具体为乳腺癌细胞(如4T1细胞)。
在本发明的一个实施例中，所述PD-L1单克隆抗体具体为欣博盛公司产品，Clone:10F.9G2，Catalog:BE0101，Lot:615416D1。
本发明实现用放射性核素[131]碘对PD-L1单抗进行标记。相关实验研究表明标记后的探针具有十分优越的性质。该探针能够明显地靶向肿瘤组织，所得图像清晰，对比度高，并且标记方法简单，标记率高，放射化学纯度较高，体外稳定性好。本发明对于肿瘤显像及肿瘤治疗具有重要意义。
附图说明
图1为HPLC鉴定色谱图，A为经PD10柱纯化前色谱图，B为经PD10柱纯化后色谱图，C为将该探针按1:9比例置于生理盐水4℃环境中，5h之后的色谱图。说明经PD10柱纯化后，成功获得高放化纯的131I-PD-L1分子探针，并且在生理盐水环境中能够保持稳定。其中A通道1是紫外峰，AD2是放射峰。
图2为131I-PD-L1分子探针在人新鲜血清中的稳定性测定结果。
图3为131I-PD-L1分子探针细胞摄取实验测定结果。A为实验组结果；B为对照组结果。
图4为131I-PD-L1分子探针肿瘤显像实验荷瘤小鼠注射后72h显像结果，箭头所示为肿瘤显像。
图5为预饱和阻断显像，72h未见肿瘤显影，说明阻断成功。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
PD-L1单克隆抗体：欣博盛公司产品，Clone:10F.9G2，Catalog:BE0101，Lot:615416D1。
磷酸盐缓冲液：磷酸盐缓冲液的pH为7.2±0.2，为Hyclone公司产品，CatNO.:SH30256.01，Lot NO.：AC10209969。
Na131I溶液：购买于原子高科公司，溶剂为去离子水，溶质浓度约0.9mg/100mlNaCl+29uci/μL Na131I。
实施例1、131I-PD-L1分子探针的制备及鉴定
一、131I-PD-L1分子探针的制备方法
1、基于氯胺-T法用131I标记PD-L1单克隆抗体
配制反应体系(150μL)如下：PD-L1单克隆抗体50μg/8.53μL、20μL Na131I溶液(其中131I的活度约为0.58mCi)、30μg/6μL Ch-T，余量为磷酸盐缓冲液。
将配制好的反应体系于25℃震荡反应3min。标记完成后立即以等量偏重硫酸钠溶液，即6μL，5μg/μL的偏重硫酸钠溶液(溶剂为磷酸盐缓冲液)终止反应。
2、PD10柱分离纯化
对反应产物进行PD10柱分离纯化，具体步骤为：自然重力流尽PD10柱(GE公司产品，CAS号为55965-84-9)预装溶液后，以PBS缓冲液平衡PD10柱，备用。将步骤1中的反应产物加于PD10柱后，先以少量PBS缓冲液，约0.2-0.5ml洗脱2-3次后逐渐增加PBS用量，以500μL/EP管收集分离纯化产物，共收集24管。每管分别测放射性活度及蛋白质浓度，二者均为最高峰者含有131I-PD-L1分子探针，即经131I成功标记PD-L1单克隆抗体，所得的131I-PD-L1分子探针。
3、HPLC鉴定
将经步骤2纯化前后的反应物分别进行HPLC分离纯化，具体条件如下：
流动相A：0.1％三氟乙酸in 100％乙腈。
流动相B：0.1％三氟乙酸in 100％去离子水。
其中，％表示体积百分含量。
梯度洗脱，程序如下(％表示体积百分含量)：
流速：1.0ml/min。
波长：280nm。
结果如图1所示，其中A为经PD10柱纯化前色谱图，B为经PD10柱纯化后色谱图。B中紫外峰和放射峰相符处的产物(即保留时间为31.425min处的放射峰，注因先过紫外探测器，后过放射探测器，所以紫外峰略先于放射峰)即为纯化后131I-PD-L1分子探针，由A和B的比较可见纯化后成功获得高放化纯的131I-PD-L1分子探针。
二、标记率的测定
以纸层析方法检测标记率：在展开剂(正丁醇5V：乙醇1V：氨水2V)中，标记产物滞留于原点。标记率＝原点计数/总计数×100％，注此处原点计数及总计数均已减去本底计数。
实验重复测定三次以上，结果取均值。
结果显示：步骤一制得131I-PD-L1分子探针的标记率为61.34％-81.2％。该结果表明，放射性碘131可以成功标记PDL1单克隆抗体，制备131I-PD-L1分子探针，且标记率较高。
实施例2、131I-PD-L1分子探针在生理盐水和人新鲜血清中的稳定性测定
1、生理盐水
将131I-PD-L1分子探针按1:9(体积比)比例置于生理盐水4℃环境中放置5h。按照实施例1步骤一3的方法于实验处理前后分别进行HPLC检测。
结果如图1中C所示，可见131I-PD-L1分子探针在生理盐水环境中能够保持稳定。
2、人新鲜血清
血清中131I-PD-L1分子探针所占比例为10％(体积百分含量)即10μl的131I-PD-L1分子探针置于90μl的血清中。采用纸层析法获得放化纯，具体操作：常规点样于新华一号纸层析试纸，展开剂为正丁醇(5V)：无水乙醇(1V)：氨水(2V)，分别于血清与131I-PD-L1分子探针混合后的第1、3、6、12、24、36、48和72小时点样纸层析法测放化纯，评估稳定性。
结果如图2所示。由图可见：该分子探针的血清稳定性始终大于90％，说明该分子探针在血清中十分稳定。
实施例3、131I-PD-L1分子探针细胞摄取实验
实验组：提前一天向24孔板均匀铺入乳腺癌细胞(4T1细胞系)。摄取实验开始前4h将所有孔内培养液吸净并PBS漂洗后加入无血清低糖培养基。向各孔中均加入37kBq 131I-PD-L1分子探针，分别于15min、1h、2h、4h、12h、24h、36h、48h将各孔培养液分别移入相应放免管中，并用PBS清洗三遍，记为细胞外液；加入NaOH溶液(浓度为1N)50μl移入另外相应放免管中，并用PBS清洗三遍，记为细胞内液。即时利用伽马计数器，分别测定各放免管放射性计数。摄取率百分比＝细胞内液计数/(细胞外液计数+细胞内液计数)×100％，注：此处细胞内液计数及细胞外液计数均已减去本底计数。
对照组：与实验组相比，仅将37kBq 131I-PD-L1分子探针替换为37kBq 131I，其余所有操作同前。
结果如图3所示。由图可见：对照组未见细胞摄取131I，而实验组细胞明显摄取131I-PD-L1分子探针。
实施例4、131I-PD-L1分子探针肿瘤显像实验
一、荷瘤小鼠的制备
常规培养乳腺癌细胞(4T1细胞)并接种于BABL/C小鼠腋下，约三周后成瘤。
二、131I-PD-L1分子探针肿瘤显像
经鼠尾静脉向荷瘤小鼠注射200μCi/150μL131I-PD-L1分子探针后分别于1、6、12、24、36、48、72小时对小鼠连续显像至72h。
注射后72h显像结果如图4所示，肿瘤显像十分明显，如箭头所示。该结果表明，说明该探针具有优异的肿瘤靶向性，在体PDL1靶向性显像可行，进一步推测该分子探针也将具备优良的肿瘤治疗效果。
实施例5、预饱和阻断后131I-PD-L1分子探针肿瘤显像实验
测得标记完成131I-PD-L1分子探针中的蛋白浓度，由BABL/C尾静脉注射100倍的PD-L1单克隆抗体，1小时后，由小鼠尾静脉注射131I-PD-L1分子探针(注射量为PD-L1单克隆抗体的1/100，以分子探针中PD-L1单克隆抗体的量计)，在麻醉状态下，分别于1、6、12、24、36、48、72小时对小鼠显像。
图5所示为72小时显像结果。未见小鼠腋下肿瘤显像，达到预饱和阻断显像目的，说明过量PDL1单抗能够阻断131I-PD-L1分子探针靶向肿瘤，表明该探针具有良好的靶向性。

Claims (10)

1.一种制备放射碘标记PD-L1单克隆抗体的方法，包括如下步骤：向PD-L1单克隆抗体中加入磷酸盐缓冲液、Na131I溶液和氯胺-T进行反应，以与氯胺-T等质量的偏重硫酸钠终止反应；
其中，所述PD-L1单克隆抗体、所述Na131I溶液和所述氯胺-T的用量配比为50μg：0.58-2.9mCi：10-60μg；所述Na131I溶液的量以131I的放射性活度计。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述PD-L1单克隆抗体、所述Na131I溶液和所述氯胺-T的用量配比为50μg：0.58mCi：30μg。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：进行所述反应的条件为22-28℃震荡1-20min。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：进行所述反应的条件为25℃震荡3min。
5.根据权利要求1-4中任一所述的方法，其特征在于：进行所述反应后，还包括对反应产物进行PD10柱脱盐层析分离纯化和HPLC鉴定的步骤。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：对所述反应产物进行所述PD10柱脱盐层析后收集放射性活度及蛋白浓度均为最高峰的洗脱液，进行所述HPLC分离纯化，收集紫外峰和放射峰相符处的产物即获得所述放射碘标记PD-L1单克隆抗体。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：进行所述PD10柱脱盐层析包括如下步骤：活化PD10柱，以磷酸盐缓冲液平衡PD10柱，将所述反应产物上柱，以磷酸盐缓冲液洗脱，收集放射性活度及蛋白浓度均为最高峰的洗脱液。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于：进行所述HPLC分离纯化的条件如下：
流动相A为含有0.1％三氟乙酸的乙腈；流动相B为含有0.1％三氟乙酸的水；％表示体积百分含量；
洗脱程序为：自第0.01min起，用7％的所述流动相A和93％的所述流动相B进行洗脱；持续到第25min，改为用32％的所述流动相A和68％的所述流动相B进行洗脱；持续到第25.1min，改为用100％的所述流动相A和0％的所述流动相B进行洗脱，持续到40min停止洗脱；％表示体积百分含量；
流速为1.0ml/min；
波长为280nm。
9.利用权利要求1-8任一所述方法制备得到的放射碘标记PD-L1单克隆抗体。
10.权利要求9所述的放射碘标记PD-L1单克隆抗体在如下任一中的应用：
(A)肿瘤显像或制备用于肿瘤显像的产品；
(B)治疗肿瘤或制备用于治疗肿瘤的产品；
(C)制备靶向肿瘤细胞的产品。
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