CN1072675C - 一种以糖的原酸酯为关键中间体的立体选择性合成1,1连接寡糖的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有生物活性的糖的制备技术领域,特别是涉及能用于药物筛选的、以糖的原酸酯为关键中间体的立体选择性合成1,1连接的寡糖的方法。以溴代酰基糖为糖基供体,以带有C-1游离羟基的糖为糖基受体,按等摩尔比溶于二氯甲烷中,再加入与糖的受或供体等摩尔比的2,4-二甲基吡啶及银盐存在下,室温、搅拌下反应,以常规方法后处理,硅胶柱层析法精制,得到糖的原酸酯。然后以二氯甲烷为溶剂,在催化剂量的三甲基硅三氟甲磺酸盐的作用下,进行糖的原酸酯的重排,能高产率,高立体选择性的合成1,1连接的寡糖。
Description
本发明属于有生物活性的糖的制备技术领域,特别是涉及能用于药物筛选的、以糖的原酸酯为关键中间体的立体选择性合成1,1连接的寡糖的方法。
寡糖,多糖及糖缀合物(糖蛋白,糖脂)是生物体内重要的信息物质,参与所有细胞的接触过程,细胞表面的寡糖在细胞之间的通讯,识别和相互作用,胚胎发生,转移,在信号传递,细胞运动与黏附,以及病原与宿主细胞的相互作用方面起着重要作用。最新的研究表明,寡糖不仅以它们的缀合物在起作用,很多寡糖本身就有重要的生理功能,1,1连接的寡糖是一类重要的有生物活性的、结构特殊的寡糖,有作为抗粘附类药物使用的前景,见美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)1997,119,11707;及1996,118,9265。
对1,1连接的寡糖的合成可采用多种方法,如经典的K-K法见“化学综述”(Chem.Rev.)1993,93,1503,以及改进的K-K法见“糖化学和生物化学进展”(Adv.Carbohydr.Chem.Biochem.)1994,50,21的方法,在这些方法中,得到的产物复杂、难分离。
北鸟等人于1992年发表了一个制备海藻糖(trehalose)、异海藻糖(isotrehalose)、类海藻糖(neotrehalose)的方法(公开特许公报,平4-134091),以溴代乙酰葡萄糖及1位为游离羟基的四乙酰葡萄糖(纯的2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖)为原料,用1,2-二氯乙烷为溶剂,在等摩尔比的三氟甲磺酸银及2,4,6-三甲基吡啶的存在下,首先得到1-β(32.7%)及1-α(46.7%)连接的糖的原酸酯的混合物,经硅胶柱分离后得到纯1-β连接的糖的原酸酯。然后以1,2-二氯乙烷为溶剂,在等摩尔比的三甲基硅三氟甲磺酸盐的作用下,使分离后得到的、纯的1-β连接的糖的原酸酯进行转位,再次得到1,1-αβ和1,1-ββ连接的产品的混合物,分离后前者收率为2.5%,后者的收率38.8%,总的转位收率41.3%,由溴代糖开始的总收率仅12.7%。而由纯的1-α连接的糖的原酸酯的转位得1.1-αβ连接的产品7.4%,1,1-ββ连接的产品6.2%,总的转位收率仅13.6%,由溴代糖开始的总收率仅3%。其制备糖的原酸酯得到混合物的原因在于反应中应用强极性的1,2-二氯乙烷溶剂及2,4,6-三甲基吡啶,致使纯的2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖受体在反应中发生端基异构;而其转位反应的低收率及得到混合物,则由于在强极性的1,2-二氯乙烷为溶剂中用等摩尔比的TMSOTf,致使端基异构及分解反应同时发生。综上所述,迄今为止尚未有能做到高收率的、合成产物单一的1,1连接的寡糖的方法。
本发明的目的在于克服以往方法在合成1,1连接的寡糖中所存在的低收率、产物复杂、难分离的弊端与缺陷,(1)提供一种步骤简单、直接得到纯的糖的原酸酯的方法;(2)提供一种由糖的原酸酯转位,得到高收率的、纯的1,1连接的寡糖的方法。
本发明的目的是这样实现的:以最简单的溴代酰基糖为糖基供体,使其与带C-1游离羟基的糖基受体反应,以二氯甲烷为溶剂,在等摩尔比的2,4-二甲基吡啶及银催化剂作用下,高产率的得到纯的糖的原酸酯,然后在催化量的TMSOTf的作用下重排,得到纯的1,1连接的寡糖。
本发明的合成方法在于:以溴代酰基单糖或双糖为糖基供体,以带有C-1游离羟基的单糖或寡糖为糖基受体,按等摩尔比溶于适量二氯甲烷中,加入与糖基供体或糖基受体等摩尔比的2,4-二甲基吡啶,在室温、搅拌下,再加入与糖基供体或糖基受体等摩尔比的催化剂银盐,反应2-8小时后结束。按常规方法后处理反应液,得到糖的原酸酯粗产物;用硅胶柱层析法精制,制备出纯的糖的原酸酯;
将糖的原酸酯溶于适量二氯甲烷中,加入催化剂量的三甲基硅三氟甲磺酸盐(TMSOTf),其用量与糖的原酸酯摩尔比为0.1-0.3,在室温、搅拌、并在氮气保护下,进行原酸酯的重排,反应2-8小时,加适量碱终止反应,将反应按常规方法后处理重排反应液,所得粗产物用硅胶柱层析法精制,得到用本发明方法制备出的1,1连接的寡糖。
所述的银盐为三氟甲磺酸银、高氯酸银、碳酸银、或氧化银。
所述的糖基供体为溴代酰基葡萄糖、溴代酰基半乳糖、溴代酰基甘露糖、溴代酰基木糖、溴代酰基阿拉伯糖、溴代酰基来苏糖、溴代酰基麦芽糖、溴代酰基乳糖、溴代酰基纤维双糖。
所述的酰基为乙酰基、苯甲酰基、氯代乙酰基。
所述的糖基受体为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、来苏糖、麦芽糖、乳糖以及三糖的化合物。以下面反应为例a-CH2Cl2,AgOTf,2,4-二甲基吡啶(2,4-lutidine),室温,2小时b-CH2Cl2,TMSOTf(催化量),室温,2小时1-溴代乙酰(图中为葡萄糖)糖,为糖基供体2-带有C-1游离羟基的糖基(图中为半乳糖)受体3-糖的原酸酯4-重排的产物1,1连接的寡糖(图中为ββ-葡萄-半乳糖)。
以葡萄糖,半乳糖,甘露糖,木糖,阿拉伯糖,来苏糖,麦芽糖,乳糖为原料,按(Methods in Carbohydrate ChemistryⅡ)的方法制备它们的溴代酰基糖,作为糖基供体。糖基受体则根据不同的要求,采用不同的方法制备,但糖基受体的C-1必须是游离羟基。
本发明能大大简化1,1连接的寡糖的合成,产物单一,产率高,易于制备。所得产物的C-1立体构型在糖基供体一方为1,2反式,而在糖基受体一方C-1立体构型则保持原糖基受体原料C-1的立体构型。
本发明可用于制备有生物活性的、有不同基团取代的1,1连接的寡糖。
下面结合实施例对本发明进行详细地说明。实施例1:1,1-ββ连接的葡萄双糖5(O-β-D-glucopyranosyl-β-D-glucopyranoside,Isotrehalose)制备
溴代乙酰葡萄糖(tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide)(1,411毫克,1毫摩尔)溶于10毫升二氯甲烷中,得到溶液A,将2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(5,278毫克,1毫摩尔)溶于在10毫升二氯甲烷中,得到溶液B,将B加入到A中,然后加入2,4-二甲基吡啶(0.115毫升,1毫摩尔),在搅拌下加入三氟甲磺酸银(256毫克,1毫摩尔),在室温反应二小时后,薄层色谱分析表明反应完成。将反应液以10毫升二氯甲烷稀释,用水洗溶液,弃去水相,有机相在减压下抽干,用硅胶柱层析法精制,用乙酸乙酯/石油醚(1/2)作为淋洗液淋洗,收集相应组分,得到纯的糖的原酸酯6(orthoester)。将6溶于10毫升二氯甲烷中,加入催化剂量的TMSOTf(38μL,0.2毫摩尔),反应在氮气保护、室温下进行,三小时后完成,反应液在加入三乙胺碱后,其后处理与6的后处理方法相同,粗产物用硅胶柱层析法精制,用乙酸乙酯/石油醚(1/2)作为淋洗液淋洗;收集相应组分,得到纯的全乙酰化的海藻糖7。将7溶于10毫升无水甲醇中,加入催化剂量(0.76毫克,0.02毫摩尔)的甲醇钠,反应在室温下进行,一小时后完成。用醋酸中和至中性,减压下抽干,即定量得到本发明的产物双糖8。对比例1
用北鸟等人的方法(公开特许公报,平4-134091),以溴代乙酰葡萄糖及1位为游离羟基的四乙酰葡萄糖(纯的2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖)为原料,用1,2-二氯乙烷为溶剂,在等摩尔比的三氟甲磺酸银及2,4,6-三甲基吡啶的存在下,首先得到1-β(32.7%)及1-α(46.7%)连接的糖的原酸酯的混合物,经硅胶柱分离后得到纯1-β连接的糖的原酸酯。然后以1,2-二氯乙烷为溶剂,在等摩尔比的三甲基硅三氟甲磺酸盐的作用下,使分离后得到的、纯的1-β连接的糖的原酸酯进行转位,再次得到1,1-αβ和1,1-ββ连接的产品的混合物,分离后前者收率为2.5%,后者的收率38.8%,总的转位收率41.3%,由溴代糖开始的总收率仅12.7%。而由纯的1-α连接的糖的原酸酯的转位得1.1-αβ连接的产品7.4%,1,1-ββ连接的产品6.2%,总的转位收率仅13.6%,由溴代糖开始的总收率仅3%。1-α连接的糖的原酸酯1,1βα连接的双糖实施例2:1,1-ββ-连接的半乳糖-半乳糖的双糖12(O-β-D-Galactopyranosyl-β-D-glucopyranoside)
按实施例1步骤制备,但用溴代乙酰半乳糖9为糖基供体,糖基受体为2,3,4,6四乙酰基β-D-半乳糖2,9与2反应首先得到糖的原酸酯10,10在0.1摩尔比的TMSOTf催化作用下重排,二小时完成,得到酰化的海藻糖11,在甲醇中用催化剂量的甲醇钠脱去11的乙酰基,即得到1,1ββ连接的半乳双糖12,如下所示。化合物11的性质:1H NMR:δ5.39(d,1H,J3,4=3.0Hz,H-4),5.16(dd,1H,J1,2=7.8Hz,J2,3=10.4Hz,H-2),5.03(dd,1H,J2,3=10.4Hz,J3,4=3.0Hz,H-3),4.73(d,1H,J1,2=7.8Hz,H-1),4.19-4.08(m,2H,H-6),3.92(m,1H,H-5),2.18,2.07,2.06,1.99(4s,12H,4CH3CO).实施例3:1,1-βα连接的葡萄糖-甘露糖海藻糖类似物O-β-D-glucopyranosyl-α-D-mannopyranoside)
步骤同实施例1,但所用的糖基供体为溴代乙酰葡萄糖1,而糖基受体为2-O-乙酰基-3,4,6-三-O-苄基-D-甘露糖13,在与实施例1相同的条件下得到糖的原酸酯14,14在0.3摩尔比的TMSOTf催化作用下重排得到15。15为纯的1,1-βα连接的取代的海藻糖类似物,将其催化脱乙酰、催化脱苄基得到1,1-βα连接的葡萄糖-甘露糖海藻糖类似物16,如下所示。化合物15 2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖-(1→1)-2-O-乙酰基-3,4,6-三-O-苄基-α-D-甘露吡喃糖的性质:[α]D 16+12°(c 0.4 CHCl3);1H NMR:δ7.33-7.15(m,15H,Bn-H),5.18(t,1H,J2’,3’=J3’,4’=9.5Hz,H-3’),5.15(dd,1H,J1,2=1.8Hz,J2,3=2.8Hz,H-2),5.05(t,1H,J3’,4’=J4’,5’=9.5Hz,H-4’),5.04(d,1H,J1,2=1.8Hz,H-1),4.98(dd,1H,J1’,2’=8.2Hz,J2’,3’=9.5Hz,H-2’),4.85,4.45(ABq,2H,2J=10.6Hz,PhCH2),4.66,4.47(ABq,2H,2J=11.8Hz,PhCH2),4.64,4.56(ABq,2H,2J=11.2Hz,PhCH2),4.66(d,1H,J1’2’=8.2Hz,H-1’),4.14(dd,1H,J5’,6’=4.4Hz,J6’,6’=12.4Hz,H-6’),4.04(dd,1H,J5’,6’=2.1Hz,J6’,6’=12.4Hz,H-6’),4.08-4.05(m,1H,H-5’),3.97(dd,1H,J2,3=2.8Hz,J3,4=9.6Hz,H-3),3.93(t,1H,J3,4=J4,5=9.6Hz,H-4),3.80(dd,1H,J5,6=3.8Hz,J6,6=10.7Hz,H-6),3.67-3.63(m,1H,H-5),3.64(dd,1H,J5,6=1.8Hz,J6,6=10.7Hz,H-6),2.15,2.08,2.03,2.01,2.01(5s,15H,5CH3CO).
实施例4:1,1-ββ连接的乳糖-半乳糖三糖的制备
步骤同实施例1,但所用的糖基供体为溴代乙酰乳糖17,而糖基受体为2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖2,在与实施例1相同的条件下得到糖的原酸酯18,18在0.15摩尔比的TMSOTf催化作用下,六小时重排得到19。将其催化脱乙酰得到1,1-ββ连接的乳糖-半乳糖三糖20,如下所示。化合物19的1H NMR:δ5.39(d,1H,J3,4=3.0Hz,H-4’),5.33(d,1H,J3,4=3.0Hz,H-4”),5.22(1,1H),5.14(t,1H),5.12(t,1H),5.03(dd,1H),4.97(dd,1H),4.89(t,1H),4.82(d,1H,J=7.3Hz),4.72(d,1H,J=7.8Hz),4.52-4.49(m,2H),4.16-4.09(m,5H),3.92(t,1H),3.88(t,1H),3.84(t,1H),3.68(m,1H),2.18,2.17,2.15,2.08,2.07,2.07,2.06,2.06,2.03,1.99,1.98(s,11H,11CH3CO).
Claims (5)
1.一种以糖的原酸酯为关键中间体的立体选择性合成1,1连接寡糖的方法,其特征在于:
(1)以溴代酰基单糖或双糖为糖基供体,以带有C-1游离羟基的单糖或寡糖为糖基受体,按等摩尔比溶于二氯甲烷中,加入与糖基供体或糖基受体等摩尔比的2,4-二甲基吡啶,在室温、搅拌下,再加入与糖基供体或糖基受体等摩尔比的催化剂银盐,反应2-8小时后结束;处理反应液,得到糖的原酸酯粗产物;用硅胶柱层析法精制,得到纯的糖的原酸酯;
(2)将糖的原酸酯溶于二氯甲烷中,加入催化剂量的三甲基硅三氟甲磺酸盐,其用量与糖的原酸酯摩尔比为0.1-0.3,在室温、搅拌、并在氮气保护下,进行原酸酯的重排,反应2-8小时,加碱终止反应,处理重排反应液,所得粗产物用硅胶柱层析法精制,得到用本发明方法制备出的1,1连接的寡糖。
2.如权利要求1所述的一种以糖的原酸酯为关键中间体的立体选择性合成1,1连接寡糖的方法,其特征在于所述的银盐为三氟甲磺酸银、高氯酸银、碳酸银或氧化银。
3.如权利要求1所述的一种以糖的原酸酯为关键中间体的立体选择性合成1,1连接寡糖的方法,其特征在于所述的糖基供体为溴代酰基葡萄糖,溴代酰基半乳糖,溴代酰基甘露糖,溴代酰基木糖,溴代酰基阿拉伯糖,溴代酰基来苏糖,溴代酰基麦芽糖,溴代酰基乳糖,溴代酰基纤维双糖。
4.如权利要求3所述的一种以糖的原酸酯为关键中间体的立体选择性合成1,1连接寡糖的方法,其特征在于所述的酰基为乙酰基、苯甲酰基,氯代乙酰基。
5.如权利要求1所述的一种以糖的原酸酯为关键中间体的立体选择性合成1,1连接寡糖的方法,其特征在于所述的糖基受体为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、来苏糖、麦芽糖、乳糖以及三糖的化合物。
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