CN107261158A - 石榴鞣花酸和没食子酸包合物及其制备方法、药物制剂和应用 - Google Patents
石榴鞣花酸和没食子酸包合物及其制备方法、药物制剂和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种石榴鞣花酸和没食子酸包合物,所述包合物为石榴鞣花酸和没食子酸被环糊精包合的产物,并且按摩尔比计,所述包合物中鞣花酸:没食子酸:环糊精=1:1:1~5;还公开了采用超声处理与震荡搅拌相结合的方式制备的石榴鞣花酸和没食子酸包合物的方法。本发明的优点在于,本发明制备的石榴鞣花酸和没食子酸被环糊精包合水溶性好、稳定性强,并且对畜禽常见病原菌的抑菌效果比单独的鞣花酸包合物、石榴没食子酸包合物显著增强,并且比西药抗生素的抑菌效果也显著增强。
Description
技术领域
本发明涉及石榴鞣花酸和没食子酸作为治疗有效成分的药物制剂,更具体涉及石榴鞣花酸和没食子酸包合物及其制备方法、药物制剂和应用。
背景技术
石榴鞣花酸(Ellagic acid,PEA,C14H6O8)和没食子酸(Gallic acid,PGA,C7H16O5)是石榴中天然存在的多酚类化合物,主要存在于石榴皮中。石榴鞣花酸对多种细菌、病毒都有很好的抑制作用,能保护创伤面免受细菌的入侵,防止感染,此外还具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、皮肤增白等多种药理作用。没食子酸具有SOD活性,具有抗衰老、防治色斑、黑色素生成、抗过敏等功能,还具有抗菌作用。然而,由于石榴鞣花酸和石榴没食子酸的水溶性差、稳定性不好及生物利用度不高,从而限制其临床应用。
包合技术是利用包合材料主分子较大空穴将客分子难溶性药物包嵌形成分子胶囊化合物的技术,可提高难溶性药物溶解性和稳定性。环糊精由于其结构具有“外亲水,内疏水”的特殊性及无毒的优良性能,可与多种客体包结,因此,羟丙基-β-环糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin,HP-β-CD)作为常用的包合材料之一,有较好的水溶性和热稳定性,与难溶性药物形成包合物后,可极大地提高药物的溶解性能、理化稳定性能及生物利用度。
虽然目前已有对于鞣花酸包合物和没食子酸包合物以及其性质的报道,但是对于石榴鞣花酸和没食子酸包合物及其共同作用的性质的研究尚少。
发明内容
本发明提供一种石榴鞣花酸和没食子酸包合物(PEA-PGA-HP-β-CD包合物)及其制备方法和其在畜禽用饲料中的应用。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的:
一种石榴鞣花酸和没食子酸包合物,所述包合物为石榴鞣花酸和没食子酸被环糊精包合的产物,并且按摩尔比计,所述包合物中鞣花酸:没食子酸:环糊精=1:1:1~5。
优选地,按摩尔比计,包合物中鞣花酸:没食子酸:环糊精=1:1:2。
优选地,环糊精为羟丙基-β-环糊精。
上述石榴鞣花酸和没食子酸包合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)将石榴鞣花酸和没食子酸溶于乙醇中,微孔滤膜过滤后制成石榴鞣花酸和没食子酸醇溶液,将环糊精溶于水中制成环糊精水溶液;
(2)采用搅拌-超声波法使石榴鞣花酸和没食子酸醇溶液与环糊精水溶液进行包合反应获得包合母液;
(3)将包合母液进行浓缩、冷冻干燥后,制得石榴鞣花酸和没食子酸包合物。
优选地,在步骤(1)中,乙醇的浓度为40%~60%。
优选地,步骤(2)包括对环糊精水溶液进行超声处理,同时向其中逐滴缓慢添加石榴鞣花酸和没食子酸醇溶液,获得反应液;对反应液进行震荡搅拌,使石榴鞣花酸和没食子酸醇溶液与环糊精水溶液进行包合,获得包合母液;
其中,超声处理的条件为:温度10~30℃,功率200~700W,频率30~80Hz,时间20~40min;
震荡搅拌的条件为:温度10~30℃,频率100~400rpm,时间24~48h。
优选地,超声处理的条件为:温度20℃,功率300W,频率50Hz,时间30min;
震荡搅拌的条件为:温度20℃,频率150rpm,时间36h。
优选地,上述环糊精为羟丙基-β-环糊精。
一种含有石榴鞣花酸和没食子酸包合物的药物制剂,包含上述石榴鞣花酸和没食子酸包合物、维生素C以及药学上可接受的载体。
优选地,包合物的重量百分比为50%~60%,维生素C的重量百分比为10%~20%,药学上可接受的载体的重量百分比为20%~40%。
优选地,药物制剂为抗菌药物制剂。
优选地,药物制剂为粉剂和颗粒剂。
上述石榴鞣花酸和没食子酸包合物或药物制剂在制备畜禽用饲料中的应用。
本发明相比现有技术具有以下优点:本发明采用超声处理与震荡搅拌相结合的方式制备的石榴鞣花酸和没食子酸包合物,水溶性好、稳定性强,并且对畜禽常见病原菌的抑菌效果比单独的鞣花酸包合物、石榴没食子酸包合物显著增强,并且比西药抗生素的抑菌效果也显著增强。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
石榴鞣花酸(PEA)和没食子酸(PGA)的提取
(1)石榴鞣花酸(PEA)的提取
将取自安徽道地的蚌埠怀远的白石榴皮,常温烘干,用中药粉碎机快速粉碎经烘干的白石榴皮,再经80目筛得细粉,称取200g细粉,用80%(体积分数)的丙酮溶液2000ml浸渍细粉约24h,然后在超声波提取罐中超声(功率400W,频率40kHz)处理45min,过滤分离得到滤渣和滤液,用丙酮500ml洗涤滤渣获得滤渣洗涤液,混合滤渣洗涤液和过滤分离得到的滤液形成混合液,用多功能提取装置蒸发丙酮溶液,使混合液浓缩至约100ml浓缩液,再用旋转蒸发仪浓缩至干得石榴鞣花酸固体粉末待用。称取石榴鞣花酸固体粉末适量,再用甲醇溶解,定容于500ml量瓶中。精密吸取1ml于50ml量瓶中,用甲醇定容,通过0.45μm的微孔滤膜过滤,作为供试品溶液,用高效液相色谱法测得供试品溶液中石榴鞣花酸的含量为87.32%。
(2)石榴没食子酸(PGA)的提取
将取自安徽道地的蚌埠怀远的白石榴皮,常温烘干,用中药粉碎机快速粉碎经烘干的白石榴皮,再经80目筛得细粉,称取200g细粉,用超纯水2L浸渍细粉约45min,在煎药机上煎煮1~2次,优选2次最佳,第一次煎煮1h,第二次煎煮30min,待冷却后,将煎煮液在超声波提取罐中超声(功率200W,频率40kHz)处理30~60min,优选45min,过滤分离得到滤液,再用旋转蒸发仪浓缩至约100ml,经冷冻干燥机干燥得石榴没食子酸固体粉末待用。称取石榴没食子酸固体粉末适量,甲醇溶解,定容于500ml量瓶中。精密吸取1ml于50ml量瓶中,用甲醇定容,通过0.45μm的微孔滤膜过滤,作为供试品溶液,用高效液相色谱法测得供试品溶液中石榴没食子酸的含量为78.32%。
包合物的性质测定方法:
(1)包合率的计算:
将制备获得的包合物置于10ml量瓶中,加甲醇适量,超声30min,再用甲醇稀释至刻度,摇匀。用色谱进行分析,根据外标法计算PEA、PGA的总含量,代入下式计算包合率。
包合率/%=包合物中药物量/投入药物量×100;
(2)包合物溶解度的测定:
分别取过量PEA-HP-β-CD包合物、PGA-HP-β-CD包合物及PEA-PGA-HP-β-CD包合物加入到50ml容量瓶中,加水至刻度,室温下充分振摇溶解,离心后取上清液,经微孔滤膜(0.45μm)滤过,滤液以水稀释适当倍数后,于254nm处测定PEA吸收值,275nm处测定PGA吸收值,根据标准曲线方程计算PEA-HP-β-CD包合物、PGA-HP-β-CD包合物及PEA-PGA-HP-β-CD包合物的溶解度。
(3)稳定性的测定:
大多数多酚类物质具有紫外吸收特征光谱,其中,石榴鞣花酸在254nm有显著的吸收峰,石榴没食子酸在275nm有显著的吸收峰,当石榴鞣花酸与石榴没食子酸的结构发生改变时,其相应的特征紫外吸收带也一定发生改变,因此可以通过峰形和峰位的变化可以来推测其结构的变化。
实施例1石榴鞣花酸和没食子酸包合物(PEA-PGA-HP-β-CD包合物)的制备
称取0.604g(0.002mol)石榴鞣花酸、0.340g(0.002mol)石榴没食子酸溶解至100ml乙醇中,通过微孔滤膜(0.45μm)过滤得到石榴鞣花酸和没食子酸醇溶液;称取5.724g(0.004mol)羟丙基-β-环糊精溶于20ml水中,得到羟丙基-β-环糊精水溶液;将羟丙基-β-环糊精水溶液研磨成糊状物,再将石榴鞣花酸和没食子酸醇溶液加入至糊状物中,充分研磨1h,减压抽滤,滤饼在50℃真空干燥箱中干燥至恒重,得到PEA-PGA-HP-β-CD包合物。通过上述方法测量的包合率为60.13%,溶解度(45.368±0.03)mg/ml,稳定性表现为在80℃以下、酸性条件、包合物抗Fe3+离子氧化能力增强。
实施例2石榴鞣花酸和没食子酸包合物(PEA-PGA-HP-β-CD包合物)的制备
称取0.604g石榴鞣花酸,0.340g石榴没食子酸溶解至100ml乙醇中,通过微孔滤膜(0.45μm)过滤得到石榴鞣花酸和没食子酸醇溶液;称取5.724g羟丙基-β-环糊精溶于20ml水中,得到羟丙基-β-环糊精水溶液;在20℃下,对羟丙基-β-环糊精水溶液进行超声(功率300W,50Hz频率)处理30min,并在超声的同时,向羟丙基-β-环糊精水溶液中逐滴缓慢加入80ml石榴鞣花酸和没食子酸醇溶液,获得反应液;将反应液浓缩至10ml,-40℃下冷冻干燥48h,得到PEA-PGA-HP-β-CD包合物,通过上述方法测量的包合率为75.25%,溶解度(48.862±0.03)mg/ml,稳定性表现为在80℃以下、酸性条件、包合物抗Fe3+离子氧化能力增强。
实施例3石榴鞣花酸和没食子酸包合物(PEA-PGA-HP-β-CD包合物)的制备
称取0.604g石榴鞣花酸,0.340g石榴没食子酸溶解至100ml乙醇中,通过微孔滤膜(0.45μm)过滤得到石榴鞣花酸和没食子酸醇溶液;称取5.724g羟丙基-β-环糊精溶于20ml水中,得到羟丙基-β-环糊精水溶液;在20℃下,对羟丙基-β-环糊精水溶液进行超声(功率300W,50Hz频率)处理30min,并在超声的同时,向羟丙基-β-环糊精水溶液中逐滴缓慢加入80ml石榴鞣花酸和没食子酸醇溶液,获得反应液;在20℃、150rpm频率下将反应液震荡搅拌36h,使石榴鞣花酸和没食子酸的醇溶液与羟丙基-β-环糊精水溶液充分进行包合反应,得到包合母液;将包合母液浓缩至10ml,-40℃下冷冻干燥48h,得到PEA-PGA-HP-β-CD包合物,通过上述方法测量的包合率为90.12%,溶解度(55.318±0.04)mg/ml,稳定性表现为在80℃以下、酸性条件、包合物抗Fe3+离子氧化能力增强。
实施例4-10石榴鞣花酸包合物(PEA-HP-β-CD包合物)、石榴没食子酸包合物(PGA-HP-β-CD包合物)或石榴鞣花酸和没食子酸包合物(PEA-PGA-HP-β-CD包合物)的制备
以表1所示的原料配比,参见实施例3的制备工艺来制备实施例4的石榴没食子酸包合物(PGA-HP-β-CD包合物)、实施例5的石榴鞣花酸包合物(PEA-HP-β-CD包合物)和实施例6-10的PEA-PGA-HP-β-CD包合物。通过上述包合物性质测定方法测量上述包合物的包合率、溶解度、稳定性,结果见表2。
表1:包合物的原料配比
表2:实施例4-10的包合物的性质
通过实施例1-3可以看出:通过实施例3的超声处理和搅拌处理共同作用制备的包合物的包合率和溶解性比实施例1的研磨处理和实施例2的超声处理制备的包合物的包合率和溶解性显著提高,其中包合率提高近一倍,溶解度提高近10%。通过实施例3-10可以看出:用实施例3的超声处理和搅拌处理共同作用的方法采用不同原料配比制备的包合物中,其中石榴鞣花酸:没食子酸:羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1:1:1、1:1:2、1:1:5的包合物比摩尔比为1:2:5、2:1:5、1:1:6的包合物的包合率和溶解度都显著提高,并且石榴鞣花酸:没食子酸:羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1:1:2的包合物的包合率最高、溶解度最好。石榴没食子酸:羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1:2的包合物包合率较高,但溶解度较低,石榴鞣花酸:羟丙基-β-环糊精的摩尔比1:2的包合物的溶解度和包合率也较高。
实施例11:包含PEA-PGA-HP-β-CD包合物的粉剂的制备
称取石榴鞣花酸和没食子酸羟丙基-β-环糊精包合物5.0g,维生素C粉末2.0g,药用可溶性淀粉3.0g,适量水,经乳钵均匀混合,过筛(80目)制得粉剂。
实施例12:包含PEA-PGA-HP-β-CD包合物的颗粒剂的制备
制备方法:称取石榴鞣花酸和没食子酸羟丙基-β-环糊精包合物5.0g,维生素C粉末2.0g,微晶纤维素3.0g,利用湿法制粒法,经制软材、制粒、干燥、整粒,制得颗粒剂。
实施例13:石榴鞣花酸和没食子酸包合物对畜禽常见病原菌的抗菌作用
琼脂稀释法抑菌试验:在MH琼脂培养基中分别添加实施例3制备的石榴鞣花酸和没食子酸包合物、实施例4制备的石榴没食子酸包合物及实施例5制备的石榴鞣花酸包合物三种成分,每种成分在培养基中的比例均为5、10、20、40、80、160mg/ml,通过微孔滤膜过滤(滤膜0.45μm),115℃灭菌30分钟,待培养基温度降到50℃左右时将培养基倾倒入平板,每种浓度倾倒3个平板。待培养基凝固后在每个MH平板上划分9个等分区域分别标记为空白、鸡金黄色葡萄球菌、鸡白痢沙门杆菌、鸡伤寒沙门氏菌、禽大肠杆菌、禽巴氏杆菌、猪伤寒沙门氏菌、猪霍乱沙门氏菌和猪大肠杆菌,然后以多点点样器吸取2μl浓度为1×10-4的各种菌的菌悬液接种于对应的MH平板表面区域,待菌液充分吸干后,置37℃温箱中培养18~20h后,观察细菌生长情况,结果见表3。根据国际临床实验室标准化委员会制定的规则,以抑制微生物可见生长的最低浓度为最小抑菌浓度(MIC)。
表3:不同包合物对畜禽病原菌的抑菌结果
注:“-”表示无细菌生长,“+”表示有细菌生长。
结果表明,石榴鞣花酸和没食子包合物与石榴鞣花酸包合物或石榴没食子酸包合物单用相比对畜禽常见病原菌的抗菌效果显著提高,其中单独使用40mg/ml PEA时才可抑制鸡金黄色葡萄球菌的生长,单独使用40mg/ml PGA时才可抑制鸡金黄色葡萄球菌的生长,而使用PEA+PGA时10mg/ml就可抑制鸡金黄色葡萄球菌的生长;单独使用40mg/ml PEA时才可抑制猪霍乱沙门氏菌的生长,单独使用80mg/ml PGA时才可抑制猪霍乱沙门氏菌的生长,而使用PEA+PGA时10mg/ml就可抑制猪霍乱沙门氏菌的生长,所以,石榴鞣花酸和没食子包合物对禽畜病原菌的抑菌效果比单纯使用石榴鞣花酸包合物和石榴没食子包合物的抑菌效果显著提高。
管碟法抑菌试验:用微量移液器分别吸取100μl如下表4所示的6种菌种的细菌稀释液,浓度为0.5麦氏单位(1.5×108cfu/ml),滴加至12个琼脂培养基表面,每2个培养基中滴加相同菌种,立即用无菌玻璃涂布棒均匀涂布,然后用无菌镊子将钢管均匀摆放在各培养基上,静置10~15min,再在其中6个培养基中滴加青霉素,另外6个培养基中滴加由实施例3制备的PEA+PGA包合物至液面与钢管表面平行。将平板置于37℃下培养12~18h后,采用“十字交叉法”测定抑菌圈大小。
抑菌圈结果判定标准:参照《中药药理学》抑菌圈结果判定标准:抑菌圈直径≥20mm为高度敏感,10~19mm为中度敏感,<10mm为不敏感。其结果见表4。
表4:青霉素和包合物对畜禽病原菌的抑菌结果
注:“***”代表高敏抑菌作用;“**”代表中敏抑菌作用;“*”代表低敏抑菌作用;“-”代表无抑菌圈。
结果表明,与常用的西药青霉素相比,PEA+PGA包合物对畜禽病原菌的抗菌效果更好,特别是对畜禽耐药致病菌,青霉素无抗菌效果,而PEA+PGA包合物有抗菌效果,可以减少畜禽耐药菌的产生。
此外,由于石榴鞣花酸和没食子酸包合物水溶性好、稳定性强,所以可将石榴鞣花酸和没食子酸包合物或包含石榴鞣花酸和没食子酸包合物的药物制剂加入到畜禽饮用水中或添加到喂养畜禽的饲料中,这样增强了畜禽的抗病能力。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.一种石榴鞣花酸和没食子酸包合物,其特征在于,所述包合物为石榴鞣花酸和没食子酸被环糊精包合的产物,并且按摩尔比计,所述包合物中鞣花酸:没食子酸:环糊精=1:1:1~5。
2.根据权利要求1所述的石榴鞣花酸和没食子酸包合物,其特征在于,按摩尔比计,所述包合物中鞣花酸:没食子酸:环糊精=1:1:2。
3.根据权利要求1所述的石榴鞣花酸和没食子酸包合物,其特征在于,所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。
4.权利要求1-3中任一项所述的石榴鞣花酸和没食子酸包合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)将石榴鞣花酸和没食子酸溶于乙醇中,微孔滤膜过滤后制成石榴鞣花酸和没食子酸醇溶液,将环糊精溶于水中制成环糊精水溶液;
(2)采用搅拌-超声波法使所述石榴鞣花酸和没食子酸醇溶液与所述环糊精水溶液进行包合反应获得包合母液;
(3)将所述包合母液进行浓缩、冷冻干燥后,制得所述石榴鞣花酸和没食子酸包合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述乙醇的浓度为40%~60%。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)包括对所述环糊精水溶液进行超声处理,同时向其中逐滴缓慢添加所述石榴鞣花酸和没食子酸醇溶液,获得反应液;对所述反应液进行震荡搅拌,使所述石榴鞣花酸和没食子酸醇溶液与所述环糊精水溶液进行包合,获得包合母液;
其中,所述超声处理的条件为:温度10~30℃,功率200~700W,频率30~80Hz,时间20~40min;
所述震荡搅拌的条件为:温度10~30℃,频率100~400rpm,时间24~48h。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述超声处理的条件为:温度20℃,功率300W,频率50Hz,时间30min;
所述震荡搅拌的条件为:温度20℃,频率150rpm,时间36h。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。
9.一种含有石榴鞣花酸和没食子酸包合物的药物制剂,其特征在于,所述药物制剂包含权利要求1至3中任一项所述的石榴鞣花酸和没食子酸包合物、维生素C以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物制剂,其特征在于,所述包合物的重量百分比为50%~60%,所述维生素C的重量百分比为10%~20%,所述药学上可接受的载体的重量百分比为20%~40%。
11.根据权利要求9或10所述的药物制剂,其特征在于,所述药物制剂为抗菌药物制剂。
12.根据权利要求11所述的药物制剂,其特征在于,所述药物制剂为粉剂和颗粒剂。
13.权利要求1至3中任一项所述的石榴鞣花酸和没食子酸包合物或权利要求9至12中任一项所述的药物制剂在制备畜禽用饲料中的应用。
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