CN107209115A - 具有转盘式流体样品装置的激光散射测量仪器 - Google Patents

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西奥多·S·姆切米恩
丹·瓦丹·雷格曼
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Abstract

本发明公开了一种用于确定多个流体样品中的细菌浓度的仪器，其包括：壳体、可旋转平台、多个流体容器、光源、传感器和电机。所述可旋转平台在所述壳体内。所述流体容器位于所述可旋转平台上。每个流体容器保持所述多个流体样品中的相应一个，并且具有输入窗口和输出窗口。所述光源提供传输到所述流体容器的输入窗口并通过相应的流体样品的输入光束。所述输入光束产生与细菌浓度相关联的前向散射信号。所述电机使所述可旋转平台旋转，使得所述输入光束顺次地通过每个流体样品。在所述壳体内的传感器检测与接收所述输入光束的流体样品相关联的从所述输出窗口发出的前向散射信号。

Description

具有转盘式流体样品装置的激光散射测量仪器
相关申请
本申请要求于2015年1月26日提交的题为“Multi-Sample Laser-ScatterMeasurement Instrument with Incubation Feature(具有孵育特征的多样品激光散射测量仪器)”的美国临时申请No.62/107,931的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
版权
本专利文献所披露的一部分可能包含受版权保护的材料。版权所有者不反对由于任何专利公开产生的传真复制，如在专利和商标局的专利文件或记录中所出现的，但是保留所有版权。
技术领域
本发明总体上涉及生物液体样品的测量领域。具体地，本发明涉及用于确定细菌是否存在于液体样品中并且如果存在则用于确定化学效应子对液体样品内细菌的影响的系统和方法。
背景技术
分析研究和临床检测领域的许多应用使用分析液体样品的方法。其中，这些方法是测量吸光度、浊度、荧光/发光和光学散射测量的光学测量。光学激光散射是最敏感的方法之一，但是其实施可能非常具有挑战性，特别是当分析悬浮颗粒在介质中相对透明的生物样品时。
通常在液体中需要进行评估的一种颗粒是细菌。常常利用诸如尿液、羊膜液、胸膜液、腹膜液和脊髓液等生物液体来检查细菌的存在。在常见的分析方法中，培养细菌可能是耗时的，并且涉及使用置于培养箱内的细菌生长板。通常，实验室结果可能需要一天或几天才能确定受试液体是否感染细菌和细菌类型。
流体中的细菌、酵母和其他生物体的定量可以用于医学诊断、药物研发、工业卫生、食品安全和许多其他领域。样品中光散射和吸收的测量是近似生物体浓度的已知方法。例如，用于检测和计数细菌的技术一般地记载在美国专利No.7,961,311和8,339,601中，这两个专利由本申请人共同拥有，并且其全部内容通过引用并入本文。
因此，需要一种快速地确定细菌是否存在于流体样品中并且确定化学效应子对流体样品的影响的改进的系统和方法。还需要一种在确定细菌存在之后更快速地确定细菌类型的改进的系统和方法。
发明内容
本发明涉及一种作为微生物学用生产工具的用于测量多个流体样品或单个流体样品中的生物体浓度仪器。所述仪器可以保持多个分别装载的独立流体样品并经由前向散射信号确定每个样品的细菌浓度。或者，所述仪器可以在多个池中保持单一流体样品，所述池含有一种或多种不同的化学效应子以作用于单一流体上。因此，化学效应子(或化学效应子的浓度)对每个流体样品中的细菌浓度的影响可以在一段时间内基于所述流体样品的前向散射信号。
在一个方面，所述仪器确定多个流体样品中的细菌浓度，其包括：壳体、可旋转平台、多个流体容器、光源、传感器和电机。所述可旋转平台在所述壳体内。所述多个流体容器中的每一个连接到所述可旋转平台。每个流体容器保持所述多个流体样品中的相应一个。每个流体容器具有输入窗口和输出窗口。所述光源在所述壳体内，并且提供传输到所述流体容器的输入窗口并通过相应的流体样品的输入光束。所述输入光束产生与细菌浓度相关联的前向散射信号。所述电机使所述可旋转平台旋转，使得所述输入光束顺次地通过所述多个流体样品中的每一个。在所述壳体内的至少一个传感器检测与接收所述输入光束的流体样品相关联的从所述输出窗口发出的前向散射信号。
在另一个方面，本发明是一种确定多个流体样品中的细菌浓度的方法。所述方法包括将每个流体样品放置在位于试管内的多个流体室中的相应一个中。每个流体室具有用于接收输入光束的第一窗口和用于传输由所述输入光束引起的前向散射信号的第二窗口。所述方法还包括将所述试管在与光学测量仪器相关联的可旋转平台上对准；逐渐旋转所述可旋转平台，以使所述输入光束顺次地通过每个流体样品；和响应于所述输入光束通过每个流体样品，测量每个流体样品的第一前向散射信号。
可选择地，本发明是一种用于确定流体样品中的细菌浓度的光学测量仪器。所述仪器包括壳体、门、光源和可旋转平台。所述门连接到所述壳体。所述门包括当所述门定位在关闭状态时向内延伸到所述壳体中的门平台。所述光源和传感器用于测量所述流体样品中的光学信号。所述光学散射信号与细菌的浓度相关联。所述可旋转平台连接到所述门平台。所述可旋转平台接收保持所述流体样品的一个或多个试管。所述可旋转平台将每个流体样品顺次地移动到通过使用所述光源和所述传感器进行测量的测试位置。
在另一个方面，本发明是一种用于确定多个流体样品中的细菌浓度的光学测量仪器。所述仪器包括试管、第一光源、第一传感器、第二光源和第二传感器。所述试管具有多个光学室，所述多个光学室用于接收多个流体样品中的相应一个。每个光学室至少部分地由允许输入光束透过相应的流体样品的进入窗口和使由相应的流体样品内的细菌引起的光学信号通过的离开窗口形成。第一组光学室容纳第一组流体样品，第二组光学室容纳第二组流体样品。第一组光学室位于具有第一半径的第一轨迹上，第二组光学室位于具有第二半径的第二轨迹上。第一半径不同于第二半径。第一光源产生第一输入光束。第一传感器接收响应于所述流体样品中的细菌浓度和第一输入光束的第一光学信号。第一光源和第一传感器展现出被用来确定第一组流体样品的每个流体样品内的细菌浓度的第一系列光学信号。第二光源产生第二输入光束。第二传感器接收响应于所述流体样品中的细菌浓度和第二输入光束的第二光学信号。第二光源和第二传感器展现出被用来确定第二组流体样品的每个流体样品内的细菌浓度的第二系列光学信号。
在另一个方面，本发明是一种用在用于确定多个流体样品的特性的光学测量仪器中的试管。所述试管包括多个光学室，所述多个光学室用于接收多个流体样品中的相应一个。每个光学室包括允许输入光束透过相应的流体样品的进入窗口和使由相应的流体样品引起的光学信号通过的离开窗口。第一组光学室位于具有第一半径的第一轨迹上，第二组光学室位于具有第二半径的第二轨迹上。第一半径不同于第二半径。
经阅读参照附图进行的各种实施方案的详细说明，本发明的另外方面对于本领域普通技术人员将是显而易见的，下面将简要说明附图。
附图说明
图1示意地示出了能够测试旋转平台上的流体样品的光学测量仪器。
图2示出了使用旋转平台的图1的光学测量仪器的一个详细实施方案。
图3示出了图1的仪器的门平台的下侧立体图。
图4示出了图1的仪器的前立体图，其中壳体的一部分被移除并且门打开，使得旋转平台处于装载位置。
图5示出了图1的仪器的后立体图，其中壳体的一部分被移除并且门和旋转平台处于操作或关闭位置。
图6A示出了装配在图1～5的仪器的旋转平台上的试管组件的立体图。
图6B示出了图6A的试管组件的单个试管的分解立体图。
图6C是图6B的单个试管的主体的局部截面图。
图6D是穿过安装在图1～5的仪器的旋转平台上的替代试管组件的主体的截面图。
图6E是与图6D的替代试管一起使用的散装流体装载歧管的截面图。
图7示出了图1～5的仪器的系统控制图。
图8是穿过安装在图1～5的仪器的旋转平台上的替代试管组件的主体和两个相对的流体室的截面图。
虽然本发明易于进行各种修改和替代形式，但是具体实施方案将在附图中以示例的方式示出，并且将在此详细描述。然而，应当理解，本发明并不旨在限于所公开的特定形式。相反，本发明将覆盖落入由所附权利要求书限定的本发明的精神和范围内的所有修改、等同物和替代物。
具体实施方式
这里将详细描述附图，其理解是将本公开视为本发明的原理的示例，而不是将本发明的广泛方面限制于所示的实施方案。为了本详细说明的目的，单数包括复数形式，反之亦然(除非特别说明)；措辞“和”和“或”应该起到连接和转折作用；措辞“全部”是指“任何和所有的”；措辞“任何”是指“任何和所有的”；以及措辞“包括”是指“包括但不限于”。
图1示出了具有固定在适当位置的一个或多个输入光束的光学测量仪器10的一般功能图示。多个样品室12(例如，试管)由将每个样品移动到光学测量仪器10内的输入光束的路径中的可旋转平台13保持。光由诸如激光器20等光源发光，并且可以由转向反射镜21反射，然后在试管12中的样品内透过流体样品。传感器22接收光学信号(例如，前向散射信号)，然后对其进行处理/分析以确定一段时间内细菌的存在和/或生长。光学测量仪器10可以包括传导加热和冷却或者来自光学或红外光源的辐射加热，用于控制流体样品的温度，从而提供适当的孵育。这些特征在下面参照图2～7进行详细描述。
图2示出了仪器10，其包括壳体25，门27在壳体25的一端打开和关闭。门27包括显示关于仪器10的各条信息的显示装置28。显示装置28可以提供关于测试状态(例如，仪器10内的当前温度或测试剩余的剩余时间)、流体样品和/或用于流体样品的测试方案(例如，时间和温度)的信息。优选地，显示装置28还包括允许使用者执行仪器10的一些基本功能的相关的触摸屏输入(或者可以提供不同组的输入按钮)，如电源开/关功能、门开/关功能、升温/降温功能等。
门27包括门平台29，其支撑用于接收多个单独的试管12或由多个试管组成的试管组件(例如，图6A～6C所示的试管组件90)的可旋转平台13。因此，可旋转平台13是用于通过涉及来自激光器20的输入光束的重复传输的测试协议来传输单独的离散的流体样品的转盘状结构，用于测量在一段时间内的前向散射信号，以监测细菌浓度的变化。为了将流体样品保持在固定的方向，可旋转平台13包括多个对准柱32，其将试管对准在可旋转平台13上。此外，可旋转平台13包括与试管对齐并且允许传输与测试相关的输入光束的多个开口。转盘式位置传感器33位于门平台29上或其内，用于感测可旋转平台13的周向位置。门27在其周围具有密封件和/或垫圈，使得仪器10提供不透光封闭以确保由传感器22进行正确的信号检测。
图3示出了门平台29的下视图。用于使可旋转平台13旋转的步进电机31位于门平台29的下方并附接到门平台29。步进电机31经由延伸穿过门平台29的轴而向可旋转平台13提供转盘状运动。门平台29还包括用于不同目的的多个开口35。例如，开口35b、35c和35e中的一些用于接收热能以将可旋转平台13保持在期望的温度并促进细菌孵育。如下面参照图4所讨论的，热能从位于壳体25内的仪器10下部的多个灯44传递到可旋转平台13。另一个开口35d用于将红外辐射从可旋转平台13传递到位于仪器10下部的温度传感器。两个开口35a和35f用于向传感器22传输响应于输入光束激光器20被传输到流体样品而由流体样品内的细菌浓度引起的前向散射信号。门平台29可以包括更多或更少的开口35，这取决于从门平台29的底侧是否需要或多或少的功能。
图4和图5示出了仪器10的内部部件的布置。第一激光器20a被设计成为第一组流体样品提供输入能量，第二激光器20b被设计成为第二组流体样品提供输入能量。来自第一激光器20a的输入能量从第一反射镜21a反射并向下朝向第一传感器22a传输。来自第二激光器20b的输入能量从第二反射镜21b反射并向下朝向第二传感器22b传输。下面更详细地描述能量穿过流体样品的细节。
激光器20和传感器22经由反射镜21以固定取向光学连接。在一个实施方案中，激光器20是可见光波长准直激光二极管。在另一个实施方案中，激光器20从光纤传输激光束。在另一个实施方案中，激光器20包括来自准直激光二极管的多个波长源，其通过几种可能的光束组合方法之一组合成单个共视距光束。在又一个例子中，可以使用具有非相干的窄波长源的光源，如通过一个或多个针孔传输以提供方向性光束的氩气白炽灯。每个传感器22可以包括一个或多个以下装置-相机、成像器、量热计、热电堆或固态检测器阵列。
图4和图5还示出了提供孵育功能的仪器10的热控制系统。红外传感器42位于门平台29的下侧，并穿过门平台29上的开口35d测量可旋转平台13的温度。一个或多个灯加热器44位于仪器10的基座结构上。加热器44产生向上传递的能量，以加热可旋转平台13的下侧，从而促进试管中的细菌生长。能量穿过门平台29内的开口35b、35c和35e传输，并且可以被具有用于吸收能量的暗的下表面的可旋转平台13吸收。
处理器50用于控制仪器10的各个方面，如将在下面参照图7更详细地描述的。仪器10包括允许仪器10连接到外部系统的外部系统接口70。与外部系统接口70相关联的端口80允许直接连接到用于控制仪器10并且从流体样品的测试接收信息/数据的专用计算机。除了位于仪器10上的显示器28(并且优选地，仪器10上的输入按钮和/或触摸屏)之外，仪器10还与外部设备通信，如将连接到以表格或图形形式显示测试的输出的较大显示器的通用计算机。仪器10可以接收来自控制仪器10的操作的外部设备的指令。仪器10还可以从端口30传输数据(例如，前向散射信号数据、测试协议数据、从如图5所示的代码62获得的试管组装数据、诊断数据等)。仪器10还包括输入电源端口(例如，A/C电源)，然后将其转换成用于电机、激光器、传感器和显示器等的DC电源。
图4和图5还示出了与可旋转平台13相邻的读取器60，用于从各个试管或从试管组件90读取信息。由于试管组件90可以用于不同的应用，所述试管组件90可以包括代码62(例如，经由QR码或条形码)或RFID标签，以识别由特定试管组件90支持的测试类型以及待采集的其他测量数据。仪器10优选地读取RFID或条形码，并且选择存储在存储装置55(图7)中的软件程序，以对试管组件90执行适当的光学测量测试。因此，试管组件90优选地包括识别标签，其具有提供用于试管组件90的必要编码信息的一个或多个条形码和/或QR码。也可以使用其他代码。
当细菌是在液体样品内检查的颗粒时，代码62中的一种可以提供用于测试的协议(例如，测试持续时间内的温度分布、光学测量的频率、测试的持续时间等)，并且处理器50执行对应于测试协议的来自存储器55(图7)的指令。代码中的另一种可以与液体样本被采集的患者的信息相关联，其可以包括某种程度的加密以确保患者数据被保密。另一种代码可以提供用于试管组件90的零件号或序列号的质量保证检查，以确保试管组件90是真正和真实的零件，使得不适当的试管未被测试。用于质量保证检查的代码也可以防止试管组件90第二次被测试(可能在某种类型的清洁之后)，如果旨在仅单次使用的话。同样，仪器10包括用于读取组件90上的代码62的设备60(如图像传感器、条形码读取器/传感器或QR代码读取器/传感器)。可选择地，可以随着组件90被放置在可旋转平台13(图5)上而扫描标签上的代码60，使得在门27关闭之前获得必要的信息。
图5还示出了当门27打开时装载到可旋转平台13之后处于其操作位置的试管组件90。图6A、图6B和图6C示出了试管组件90的细节。试管组件90包括布置成两个圆形(或弧形)构造的多个流体/光学室。外圆形构造包括位于大致圆形轨迹上的内部流体室92。试管组件90包括位于大致圆形轨迹上的外部流体室94，其具有比内部流体室92的大致圆形轨迹更大的半径。如图所示，试管组件90由7个单独的试管91组成(图6A中仅示出了6个)，其优选为一次性的且仅使用一次。可选择地，试管组件90可以由单一的环形结构或两个180度的试管组成。
每个单独的试管91在其角落处包括凹部95，其允许通过凹部95与对准柱32的配合将单独的试管91及由此的试管组件90对准在可旋转平台13上的适当位置(参照图5)。可以使用其他类型的物理对准特征或者可能的磁性元件将试管组件90对准在可旋转平台13上。试管组件90在可旋转平台13上的对准确保了内部流体室92和外部流体室94与对准平台13中的开口对齐。因此，随着对准平台13在电机31的动力下经历其转盘状运动时，对准平台13和内部流体室92中的内部径向开口顺次地定位在门平台29中的开口35f上，并且对准平台13和外部流体室94中的外部径向开口顺次地定位在门平台29中的开口35a上。开口35a和35f(以及反射镜21和传感器22)几何地配置以确保每次电机31停止将一个外部流体室94对齐在开口35a上时，大致相对的内部流体室92对齐在开口35f上。然而，因为外部流体室94比内部流体室92更多，所以测试试管组件90周围的流体室92,94的一个360度循环需要的内部流体室92的测试比外部流体室94更少(即，来自激光器20a的更少顺次输入)。换句话说，在所示实施方案中，在可旋转平台13的360度旋转期间，可操作激光器20b用于42个外部流体室94的42次测试，而在可旋转平台13的相同的360度旋转期间，可操作激光器20a仅用于35个内部流体室92的35次测试。
如图6B和图6C所示，每个流体室92和94在其上端和下端分别由上窗口93a和下窗口93b限制。上窗口93a形成在顶盖96上，该顶盖卡在试管91的主体97上。上窗口93a向下延伸到流体室中，使得其与流体室内的流体样品接触。下窗口93b是附接到主体97的下部的薄层(优选由光学级塑料制成)。下窗口93b形成流体室的底部。
每个流体室92和94包括多个部分。较小部分98连接到较大部分99中。在使用中，在附接顶盖96之前，每个流体室92和94都填充有流体样品。每个流体室92和94接收已知量的流体，使得当顶盖96附接到主体97时，上窗口93a向下延伸到流体室中、接触流体并使流体移动以允许流体沿着限定较小部分98的表面向上移动。因此，每个流体室的较小部分98提供空间容积以适应当顶盖96向下移动并且上窗口93a与流体配合时发生的流体位移。在操作期间，输入光束进入用作光学室的较大部分99，并且所得到的前向散射信号从下窗口93b离开。可以在试管组件90(未示出)内和/或试管组件90外部对各流体样品进行某种类型的过滤，从而基本上将不想要的颗粒过滤掉，仅(或仅主要地)留下细菌。
为了在操作模式下将试管组件90顺次地移动到可旋转平台13上，电机31以转盘状的方式递增地前进，以使一个外部流体室94对齐在反射镜21b下方和传感器22b上方，从而接收来自激光器20b的产生前向散射信号的输入能量。此外，当外部流体室94中的一个如此对齐时，试管90的大致相对侧上的相应的一个内部流体室92对齐在反射镜21a下方和传感器22a上方，从而接收来自其他激光器20a的输入能量。如此，试管组件90上的两个相对的流体样品可以被同时测试或顺次地测试(在激光器20a和20b的顺次点火之间只有很少时间或没有时间)，并经由相应的前向散射信号进行监测。相邻的外部流体室94和内部流体室92之间的周向间隔被选择为对应于电机31的预定量的旋转增量的已知周向距离。换句话说，作为例子，如果已知电机31的旋转运动的四个增量在从电机31的轴到外部流体室94的中心点测量到的半径处产生2cm的弧距，则在试管90的设计中，两个相邻的外部流体室94的中心点可以设定为2cm，因为电机31运行的四个增量需要在相邻的外部流体室94之间转变。
位于门平台29内的转盘式位置传感器33(图3)用于感测可旋转平台13及由此的试管组件90的位置。转盘式位置传感器33可以包括编码器，其用于对准每个内部和外部流体室92,94相对于激光器20的输入光束的位置。可选择地，如果可旋转平台13内的一些开口保持打开(即，未被试管覆盖)并且被定制为提供特定信号供传感器22接收，则激光器20和传感器22可以用于试管取向的目的。随着可旋转平台13经历转盘状运动以开启操作模式并对需要测试的第一流体室进行对准，激光器20和相应的传感器22可以通过识别当可旋转平台13旋转时其内的这些未使用和不同尺寸的开口来识别第一流体室的周向位置。在接收到从传感器22输出的信号之后，处理器50根据从反射镜21a或21b反射的输入光束之一选择性地控制电机31，以将待测试的第一流体室放置在适宜的周向位置。
图6D示出了试管130的替代实施方案，其可以像试管组件90一样呈环形，或像图6A～6C中的单独的试管91一样呈弧形。试管130在一个内部流体室132和一个外部流体室134的区域中示出为贯穿主体131的断面，但是试管130将具有许多内部流体室132和外部流体室134(例如，42个外部流体室134和35个内部流体室132)。上窗口133a在外部流体室134的区域中附接到主体131，而上窗口133b在内部流体室132的区域中附接到主体131。每个上部进入窗口133a和133b都可以是环形(或弧形)的，使得其完全(或部分地)装配在试管130周围(例如，窗口133a是覆盖所有外部流体室134的整件式光学级塑料，窗口133b是覆盖所有内部流体室132的具有略小半径的单独的整件式光学级塑料)。下部离开窗口135也附接到主体131并且是覆盖所有内部流体室132和外部流体室134的底部的整件式光学级塑料(如图所示)。也可以使用单独的进入窗口133和离开窗口135。试管130示出为搁置在可旋转平台13上，其具有与所有内部流体室132和外部流体室134对齐的开口，如上面参照图6A～6C所述的。
每个内部流体室132和外部流体室134都包括用于在来自激光器20的输入光束从反射镜21反射、透过流体样品并且产生由传感器22接收的前向散射信号的测试期间保持流体样品的主容积136。直接邻近主容积136的是在主容积136的整个高度方向上延伸的流体输入端口137，以确保接收在每个流体室内的样品流体会配合上窗口133的下表面。因此，通过使流体输入端口137位于上窗口133上方(相对于重力梯度)，流体样品应该在重力下完全填充主容积136而没有气泡，气泡对于操作来说可能是有问题的。在操作期间，输入光束进入用作光学室的主容积136，并且所得到的与细菌浓度(或流体中的其他颗粒)相关联的前向散射信号从下窗口135离开并穿过可旋转平台13中的开口。试管130还可以包括具有弹性的下凸部的盖140，该凸部装配在内部流体室132和外部流体室134的每个流体输入端口137内，从而在它们的室被填充之后密封试管130。盖140可以是环形的或弧形的，取决于试管130的整体形状。
图6E示出了流体输入歧管150的一个例子，其可以用于利用单一类型的流体样品来同时填充所有内部流体室132和外部流体室134。流体输入歧管150包括一系列的内部流体通道152和一系列的外部流体通道154。内部流体通道152设计成装配在内部流体室132的流体输入端口137内。外部流体通道154设计成装配在与外部流体室134相关联的流体输入端口137内。在流体输入歧管150已经安装到试管130上之后，需要共同地填充试管130中的所有内部流体室132和外部流体室134的已知量的液体可以填充到歧管150的上部，使得样品流体同时填充试管130内的每个内部流体室132和外部流体室134。为了确保流体量不会升高到每个流体输入端口137的顶部，可以调整用于形成每个内部流体通道152和154(其延伸到流体输入端口137中)的材料的量，以便在各流体输入端口137内产生已知的非流体容积。在填充过程完成而将歧管150从试管130中移除之后，在各流体输入端口137内产生了额外的容积以接收样品流体，导致各流体输入端口137内的样品流体的上表面落在主体131的上表面之下。然后，盖140可以放置在每个流体输入端口137上方，如上面参照图6D所述的。歧管150可以包括具有用于接收已知体积流体的无针式可拭抹端口阀(swabable portvalve)的封闭顶部。在这种配置中，可以单独地装载试管130的内部流体室132和外部流体室134(例如，当测试许多不同的流体样品时)，或者它们可以通过使用歧管150来“散装地”装载单个流体样品。
图7示出了位于仪器10内的控制系统的一个实施方案。仪器10包括一个或多个印刷电路板，其包括至少一个处理器50(以及可能的几个处理器)和至少一个存储装置55。处理器50与存储装置55通信，该存储装置包括用于操作电机、激光器、传感器、加热系统的各种程序以及基本操作功能和诊断等。处理器50与仪器10的以下功能部件通信，如：(1)感测前向散射信号(或其他光学信号，如荧光信号)的光学传感器22a和22b；(2)产生传输到试管中的光束的激光器20或其他光源；(3)确定可旋转平台13或壳体25内(或与试管的表面相关联)的温度的温度传感器；(4)包括加热灯和/或其他加热元件的加热系统44；(5)用于使平台13旋转的电机31；(6)仪器10的门27前面的显示装置28；(7)任何使用者输入设备66(机械按钮或触摸屏)；(8)音频报警器68，用于向仪器10的操作员发出特定状况或事件的警示(例如，用于指示一个或多个样品已经达到特定测试条件(如高细菌浓度)，已经实现了细菌生长曲线中的特定斜率，或者某一前向散射信号超过某种值)；(9)门平台29上的转盘式位置传感器33；和(10)用于读取提供关于试管、测试协议等信息的代码的试管读取器60。
处理器50还和与仪器10上的输出端口80相关联的外部系统接口70(如接口模块)通信。仪器10内的处理器50的主要功能是：(i)通过使用温度传感器42和加热系统44将仪器10内的附件维持在适宜的温度分布(温度vs.时间)；(ii)顺次地致动激光器20a和20b，以便将必要的输入光束供给到试管组件90内的样品中；(iii)经由电机31和转盘式位置传感器33可控地旋转平台13，以确保输入光束和容纳流体样品的各室的适当对齐；(iv)接收和存储/传输与来自传感器22a和22b的光学(例如，前向散射)信号相关联的存储装置55中的数据；以及(v)可能地，分析前向散射信号以确定细菌浓度。可选择地，控制仪器10的控制系统或计算机模块可以部分地位于仪器10的外部。例如，第一处理器可以位于仪器10内，以操作激光器、电机和加热系统，而位于仪器10外部的第二处理器可以对由传感器22a和22b接收的前向散射信号进行数据处理/分析以确定细菌浓度。来自仪器10的测试结果(例如，细菌浓度指示)和数据可以在仪器显示装置28上报告和/或通过USB、以太网、WiFi、蓝牙或其他通信链路从仪器10内的外部系统接口70传输到外部系统，该外部系统执行进一步分析、报告、归档或与网络中的其他数据汇总。在一个优选的实施方案中，中央数据库接收来自多个远程位置的仪器10的测试结果和数据，从而测试数据和结果(匿名数据/结果)可以用于利用分析来确定趋势，然后可以用于导出仪器10的更好和更稳健的操作程序(例如，减少每次测试的时间，或通过使用较低的孵育温度来降低测试的能量)。
图1～7中的仪器10使用激光散射技术来量化小于0.5ml、优选约0.1ml的流体样品尺寸中的细菌生长。每个流体室132,134提供足够的垂直高度(例如，约10mm～12mm)，以引起激光束与细菌的期望的相互作用，从而产生前向散射信号。上部进入窗口优选超过输入光束的直径(其通常小于1mm，优选在约0.5mm～0.75mm之间)的两倍。因此，上窗口的直径在约2mm～2.5mm的范围内。随着输入光束穿过流体样品，其发散度在从中心轴线测量的约8°内，使得离开窗口的直径通常在约4mm～5mm的范围内。流体室的容积和形状也被构造成使气泡最小化。特别地，优选通过前向散射测量技术，仪器10传输来自各激光器20a,20b的穿过流体样品的光束，并在传感器22a,22b处测量由流体样品中的细菌引起的散射信号。通过加热系统44和温度传感器42的板上孵育提供从室温直到42℃(或更高)的流体样品温度。仪器10允许在一段时间(例如，1～6小时)内的一系列光学测量间隔，以确定在孵育期间液体样品内的细菌的生长和浓度。光学测量仪器10可以通过一般地记载在美国专利No.7,961,311和No.8,339,601(这两个专利由本申请人共同拥有，并且其全部内容通过引用并入本文)中的各种技术来对细菌进行检测和计数。
由于仪器10内的孵育特征，所以可以控制试管组件90周围的必要环境以促进细菌的生长，使得由激光器20a和20b与传感器22a和22b的组合进行的后续光学测量产生指示细菌浓度增大的更强的前向散射信号。仪器10包括内部编程，其(i)控制流体样品周围的环境，以及(ii)规定光学测量之间的时间和/或时间间隔，以确定细菌是否已经生长，并且如果是，则确定细菌的浓度增大了多少。可以在与端口80连接的单独显示装置上看到来自仪器10的实时输出。
在仪器10的一种操作模式中，试管组件90(或各单独的试管91)中的流体样品来自单个样品(例如，来自单个患者)。每个流体室92和94可以预先装载有包括药物、抗微生物剂、营养物质、化学标记或着色剂的特定化学效应子(不同类型和各种类型的不同量)。然后，各光学室用一个或多个光束线路或者通过将流体样品移动通过反射镜22下方的输入光束线路来顺次地测量。如果各单独的光学室包括不同的化学效应子(例如，不同剂量的抗生素)，则对于单个流体样品，可以随时间监测单独的化学效应子的影响。因此，如果试管组件90(或单独的试管91)装载有来自单个患者的样品，则仪器10可以用于确定化学效应子(药物、抗微生物剂、营养物质、化学标记或着色剂)对单个样品的影响，但是各室包含不同的化学效应子。在这种情况下，仪器10可以针对多个化学效应子测试单个患者的样品。如此，如果试管(如试管组件90或单独的试管91)装载有单个样品(例如，来自单个患者)，则与试管组件90结合的测量仪器10可以用于确定化学效应子(例如，药物、抗微生物剂、营养物质、化学标记或着色剂)对单个样品的影响，但是各光学室包含不同的化学效应子(或者，试管组件90中的每7个试管91被设计成经由11流体室92,94来测试单个化学效应子11次以获得准确度/重复性)。组件90的试管91的标签上的代码62可以识别在各个试管91内正在测试的是哪种化学效应子。
图8示出了用于仪器10的不同的可旋转试管组件190，其中单个样品由组合和混合的一种或多种液体和/或干燥材料构成。试管组件190包括用于添加这些材料的端口196和用于混合这些材料的中央室194。过滤器197可以用于使转移到中央混合室194中的颗粒最小化。可旋转的试管组件190包括多个测量室192(例如，试管)的配置，该测量室围绕中央室194配置有由壁198限定的用于将液体从中央混合室194连通到外围测量室192的通道或管道195。试管190可以具有围绕中央室194配置的多个外围测量室192(例如，30或40个)，以允许使用激光器20a和20b以及传感器22a和22b。通道195可以配置在中央混合室194的预期填充水平的上方并且可以是倾斜的，使得组件190的旋转将迫使液体离心地流向通道195，然后进入外围测量室192。可选择地或另外，通道195内的阀门或密封件可以配置成阻止流向测量室，直到完成满意的混合。端口196可以与无针式可拭抹输入阀199连接，以消除或阻止当正在装载试管组件190时样品流体的滴落。
中央混合室194和外围测量室192可以由一次性塑料材料制成，使得它们仅用于单个样品。类似地，限定通道195的壁198可以由类似的塑料材料制成。在一个实施方案中，单个一次性单元包括具有中央室、通道/管道和外围测量室的蜘蛛状构造，所有这些都被卡入(或装配)到提供旋转运动和光学感测的仪器10的可旋转平台13的相应结构(例如，对准柱32)中。
在另外的实施方案中，每个外围测量室192可以预先装载有包括药物、抗微生物剂、营养物质、化学标记或着色剂的化学效应子。单个流体样品可以装入中央室194中，通过室的旋转(可能由中央室中的叶片或桨叶辅助)混合，然后通过组件190的旋转离心地分配到外围测量室192中。然后，通过组件190的旋转来顺次地测量各外围测量室192，以使各测量室192移动到由在激光器20(或反射镜21)和传感器22之间限定的一个或多个光束线路内的位置。可选择地，不同的仪器可以围绕样品组件190移动光束线路。如果各单独的测量室包括不同的化学效应子(例如，不同剂量的抗生素)，则可以随时间监测单独的化学效应子的影响。
在流体样品需要混合或搅拌的情况下，可旋转平台13可以配备有振动产生机构，以帮助搅拌试管组件90中的样品。例如，电机31可以在该模式下操作，由此反复地使试管组件90来回移动以提供必要的混合。
在仪器10的又一个实施方案中，光源20和传感器22是固定的，并且多个样品室也是固定的。然而，机电致动器上的光学元件(如反射镜或棱镜)用于将来自测量室的光束移动到各样品内的测量室。因此，机电致动器和可能的电机用于移动光束，而光源、传感器和多个样品室是固定的。单个光束源也可以分成与反射镜21a和21b一起使用的多个输入光束。
关于细菌的测量，仪器10优选测量一般在0.1～10微米范围内的细菌和其他生物体，并且测量重复性为10％。仪器10可以测量1×104CFU/mL的低浓度(基于过滤的盐水中的大肠杆菌)，并且提供连续测量，显示出超过1×109CFU/mL的生长。仪器10可以装载有出厂设置的校准因子，用于普通生物体的近似定量。此外，使用者可以装载具有特定测试协议的定制校准因子，以用于较不常见的生物体或过程。
考虑到流体中的颗粒(特别是细菌)可能不能运动，可能的是，大簇可能会影响任何给定测试样品上的前向散射信号。因此，在一个优选的实施方案中，对各流体样品的多个连续测试数据点进行平均以避免使得对应于大簇颗粒的单个前向散射信号或仅对应于少数颗粒的单个前向散射信号影响整个测试结果。在一个例子中，以滚动平均法对五个连续的前向散射信号测试数据点进行平均，以形成单个平均信号。因此，由于针对各样品采集新数据点，所以其与先前的四个数据点一起使用以形成新的平均值。多于五个或少于五个的数据点都可以用于这种滚动平均。此外，计算方法可以使用各种算法，以在取平均值之前移除高和低信号(或某些超高或超低信号)。或者，计算方法可以像选择数据集的数学中值一样简单。最终，来自仪器10的前向散射信号将在适宜的孵育温度下在一段时间内产生具有一定斜率的细菌生长曲线。
通常，对生长曲线进行数值过滤和分析以测定初始浓度、预定时间段内的生长百分比以及生长速率的变化。高于预定阈值的细菌不存在或细菌存在的测定基于具有阈值的那些参数(其是细菌生长和盐结晶/溶解动力学的特征)的组合。在一个基本例子中，如果斜率高于预定值，则患者的样品被感染。可选择地，可能的是，指示存在感染的斜率在不同时间段内可能是不同的(例如，T＝0～30分钟内的斜率感染(Slopeinfection)>X；T＝30～60分钟内的斜率感染(Slopeinfection)>1.5X；等等)。
具有不同于周围介质的折射率的颗粒会对光进行散射，并且所得到的散射强度/角分布取决于粒径、折射率和形状。在其中输入光离开样品之前被散射多于一次(称为多重散射)的情况下，散射也取决于颗粒的浓度。通常，细菌具有接近于水的折射率，表明它们相对透明并且主要在向前方向上散射入射光束的一小部分。利用仪器10内的光学设计，可以着眼于将散射角度降至约2°，而不会有入射的输入光束或其他噪声信号(例如，来自试管窗口的散射)干扰由细菌散射的光。通过同时测量前向散射和光密度，测量可以延长到10-5，从而允许准确地测量低至103CFU/mL的浓度。
光密度测量旨在测定不准确的样品浓度，因为散射颗粒的尺寸极大地影响所得到的光密度。与更大浓度的小尺寸细菌样品相比，具有较大尺寸细菌的样品获得了类似的光密度。此外，由于在细菌生长过程中尺寸会发生变化，所以光密度对浓度的额外校准不会产生更准确的结果。
也可以使用仪器10来测量流体样品内的细菌的数量。利用用于球形颗粒的米氏散射模型(Mie scattering model)和光散射的T矩阵法(T-matrix method)，结合考虑到多重散射的蒙特卡罗射线追踪计算(Monte-Carlo ray tracing calculation)，可以从光密度和散射光角分布的测量评估细菌数量及其尺寸。
结果几乎与特定的颗粒形状无关，并且松散地依赖于细菌的尺寸分散度，从而导致平均尺寸的较小的恒定移动。因此，通过由第一原理模型测量到的参数来评估细菌浓度和尺寸，而无需任何自由参数，除了通过针对每个细菌物种的校准而测量到的细菌折射率之外。简言之，仪器10可以用于检测对应于散射强度的前向散射信号和角分布(例如，对于小于5°的角度，如低至约2°的角度)以及流体样品的光密度，然后可以对其进行评估以测定细菌数量及其尺寸(和在一段时间内细菌数量及其尺寸的变化)。
与图1～8相关联的系统和方法具有各种用途和应用。例如，在研究领域，其可以用于(i)微生物浓度和生长分析；(ii)抗菌剂、抗生素的定量和环境影响；以及(iii)抗生素药物研发和临床试验注册。在卫生和安全领域，其可以用于(iv)抗菌剂和抗生素的质量保证测试；(v)过程和饮用水测试；以及(vi)表面、擦拭和拭抹微生物测试。在人类和动物的临床微生物学领域，其可以用于(vii)感染的快速检测和定量；(viii)快速的抗生素敏感性测试(AST)；(ix)药物测试和测量；以及(x)质量控制用的抗生素敏感性测试。
与图1～8相关联的本发明还考虑了存在于流体样品中的细菌类型的识别(或部分识别)。例如，如果已知某种类型的流体具有有限数量的细菌类型，则可以知道一种类型的细菌，其相对于其他细菌在某一孵育温度下以较快的速率生长，从而在生长曲线上产生较高的斜率。可以知道一种类型的细菌，其相对于其他细菌在某一孵育温度下以较慢的速率生长，从而在生长曲线上产生较低的斜率。或者，可以知道一组细菌，其具有特定生长曲线，从而通过消除可能存在于流体样品中的其他类型的细菌来进行部分识别。使用具有相同组的流体样品但在不同孵育温度下的多个仪器10(例如，在38℃、40℃和42℃下的三个仪器10中的相同的样品)可以产生不同的细菌生长曲线，其中相对另一种(或至少一种细菌)识别一种类型的细菌。此外，如果已知一个细菌(或一种细菌)死于某一温度以上，则在测试样品之后，仪器10可以升高温度以观察是否有任何样品的生长曲线变得平坦，如果有，则表明样品可能被已知死于操作温度以上的细菌感染。
在另一个例子中，已知人类中复杂的UTI病例具有革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。结晶紫是一种染色剂，其附着在革兰氏阳性菌的粗糙表面上，并且在此过程中，使表面上的孔隙变得“堵塞”，从而杀死革兰氏阳性菌。因此，使试管组件90的一个或多个流体室92,94包含结晶紫，而试管组件90中的其他室缺乏结晶紫，允许识别UTI感染型。如果细菌生长曲线在两种室中持续相似，则患者的样品很有可能仅被革兰氏阴性菌感染。另一方面，如果具有结晶紫的室中的细菌生长曲线具有基本上更小的斜率，则感染很有可能包括革兰氏阳性菌。如此，实现了细菌的至少部分识别。在这种情况下，化学效应子是影响生物体的生长行为的惰性化学物质(结晶紫)，并且与对照相比，可以获得细菌的一些识别信息。
这些实施方案中的每一个及其明显的变化预期落在所附权利要求中阐述的要求保护的发明的精神和范围内。此外，本构思明确地包括前述各要素和方面的任何和所有组合以及子组合。

Claims (33)

1.一种用于确定多个流体样品中的细菌浓度的光学测量仪器，包括：
壳体；
在所述壳体内的可旋转平台；
连接到所述可旋转平台的多个流体容器，每个流体容器保持所述多个流体样品中的相应一个，每个流体容器具有输入窗口和输出窗口；
在所述壳体内的光源，用于提供传输到所述流体容器的输入窗口并通过相应的流体样品的输入光束，所述输入光束产生与细菌浓度相关联的前向散射信号；
用于旋转所述可旋转平台的电机，使得所述输入光束顺次地通过所述多个流体样品中的每一个；和
在所述壳体内的至少一个传感器，用于检测与接收所述输入光束的流体样品相关联的从所述输出窗口发出的前向散射信号。
2.根据权利要求1所述的光学测量仪器，还包括在所述壳体内的加热系统，以将所述流体样品保持在期望温度，从而在一段时间内促进所述流体样品中的细菌生长。
3.根据权利要求2所述的光学测量仪器，其中所述加热系统包括向所述可旋转平台的底表面提供能量的多个加热灯，所述可旋转平台的顶表面接收所述多个流体容器。
4.根据权利要求1所述的光学测量仪器，其中所述反多个流体容器是试管的一部分，所述试管具有弧形并且在所述可旋转平台上对准。
5.根据权利要求4所述的光学测量仪器，其中所述输入窗口和所述输出窗口与位于其间的所述流体样品垂直布置，所述传感器位于所述可旋转平台的下方。
6.根据权利要求5所述的光学测量仪器，其中所述可旋转平台具有与所述试管的输出窗口对齐的多个开口。
7.根据权利要求1所述的光学测量仪器，其中所述多个流体容器包括以下中的至少一个：(i)不同浓度的单一化学效应子，和(ii)不同的化学效应子，所述多个流体样品衍生自相同的流体样品源以确定所述化学效应子对相应的流体样品的细菌浓度的影响。
8.根据权利要求1所述的光学测量仪器，还包括在所述壳体内的第二光源，用于提供传输到所述流体容器的输入窗口并通过相应的流体样品的第二输入光束，第二输入光束产生与细菌浓度相关联的前向散射信号，所述光源用于测量第一组流体样品和第二光源用于测量第二组流体样品。
9.根据权利要求8所述的光学测量仪器，其中所述多个流体容器容纳在试管中，第一组流体样品位于在具有第一半径的第一轨迹上的试管中，第二组流体样品位于在具有第二半径的第二轨迹上的试管中，第一半径不同于第二半径。
10.一种确定多个流体样品中的细菌浓度的方法，包括：
将每个流体样品放置在位于试管内的多个流体室中的相应一个中，每个流体室具有用于接收输入光束的第一窗口和用于传输由所述输入光束引起的前向散射信号的第二窗口；
将所述试管在与光学测量仪器相关联的可旋转平台上对准；
逐渐旋转所述可旋转平台，以使所述输入光束顺次地通过每个流体样品；和
响应于所述输入光束通过每个流体样品，测量每个流体样品的第一前向散射信号。
11.根据权利要求10所述的方法，还包括：
在测量第一前向散射信号之前和之后孵育所述光学测量仪器中的流体样品；和
在一段时间之后，顺次地将所述输入光束通过每个流体样品并测量每个流体样品的第二前向散射信号，对于每个流体样品，第一前向散射信号和第二前向散射信号之间的差异指示细菌浓度的变化。
12.根据权利要求11所述的方法，还包括响应于第一前向散射信号和第二前向散射信号之间的差异，确定至少一个流体样品包含特定浓度的细菌。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述多个流体容器包括以下中的至少一个：(i)不同浓度的单一化学效应子和(ii)不同的化学效应子，所述多个流体样品衍生自相同的流体样品源，所述方法还包括部分地基于第一前向散射信号的测量来确定不同浓度的化学效应子或不同的化学效应子的影响。
14.一种用于确定流体样品中的细菌浓度的光学测量仪器，包括：
壳体；
连接到所述壳体的门，所述门包括当所述门定位在关闭状态时向内延伸到所述壳体中的门平台；
用于测量所述流体样品中的光学信号的光源和传感器，所述光学散射信号与细菌的浓度相关联；和
连接到所述门平台的可旋转平台，所述可旋转平台用于接收保持所述流体样品的一个或多个试管，所述可旋转平台用于将每个流体样品顺次地移动到通过使用所述光源和所述传感器进行测量的测试位置。
15.根据权利要求14所述的光学测量仪器，还包括用于旋转所述可旋转平台的电机，所述电机连接到所述门平台。
16.根据权利要求14所述的光学测量仪器，还包括加热系统，其允许所述流体样品的受控孵育以促进细菌生长。
17.根据权利要求16所述的光学测量仪器，其中所述加热系统包括用于加热所述可旋转平台的多个加热灯。
18.根据权利要求16所述的光学测量仪器，其中所述试管包括用于接收单个流体样品的中心室和从所述中心室接收单个流体样品的多个外围测量室，所述外围测量室中的至少一个具有位于其中的用于与单个流体样品混合的化学效应子。
19.一种用于确定多个流体样品中的细菌浓度的光学测量仪器，包括：
具有多个光学室的试管，所述多个光学室用于接收多个流体样品中的相应一个，每个光学室至少部分地由允许输入光束透过相应的流体样品的进入窗口和使由相应的流体样品内的细菌引起的光学信号通过的离开窗口形成，第一组光学室容纳第一组流体样品，第二组光学室容纳第二组流体样品，第一组光学室位于具有第一半径的第一轨迹上，第二组光学室位于具有第二半径的第二轨迹上，第一半径不同于第二半径；
第一光源和第一传感器，第一光源用于产生第一输入光束，第一传感器用于接收响应于所述流体样品中的细菌浓度和第一输入光束的第一光学信号，第一光源和第一传感器用于展现出被用来确定第一组流体样品的每个流体样品内的细菌浓度的第一系列光学信号；和
第二光源和第二传感器，第二光源用于产生第二输入光束，第二传感器用于接收响应于所述流体样品中的细菌浓度和第二输入光束的第二光学信号，第二光源和第二传感器用于展现出被用来确定第二组流体样品的每个流体样品内的细菌浓度的第二系列光学信号。
20.根据权利要求19所述的光学测量仪器，还包括用于接收所述试管的可旋转平台，所述可旋转平台具有与所述进入窗口和离开窗口中的至少一个对齐的开口。
21.根据权利要求20所述的光学测量仪器，还包括用于将第一输入光束转向第一光学室的第一反射镜和用于将第二输入光束转向第二光学室的第二反射镜。
22.根据权利要求19所述的光学测量仪器，其中所述试管包括用于填充所述多个光学室的多个流体输入端口，每个流体输入端口具有相对于重力在相应光学室的进入窗口和离开窗口上方定位的开口。
23.根据权利要求19所述的光学测量仪器，其中第一光源和第二光源由被分成第一光源和第二光源的产生输出光束的共用光源形成。
24.一种用在用于确定多个流体样品的特性的光学测量仪器中的试管，包括：
多个光学室，所述多个光学室用于接收多个流体样品中的相应一个，每个光学室包括允许输入光束透过相应的流体样品的进入窗口和使由相应的流体样品引起的光学信号通过的离开窗口，第一组光学室位于具有第一半径的第一轨迹上，第二组光学室位于具有第二半径的第二轨迹上，第一半径不同于第二半径。
25.根据权利要求24所述的试管，还包括用于填充所述多个光学室的多个流体输入端口，每个流体输入端口具有相对于重力在相应光学室的进入窗口和离开窗口上方定位的开口。
26.根据权利要求24所述的试管，其中所述试管包括主体和顶盖，所述多个光学室中的每一个的进入窗口位于所述顶盖上，所述光学室位于所述主体中，所述顶盖最初从主体移除以允许用所述多个流体样品填充所述光学室，在所述多个流体样品被填充在相应的光学室内之后，所述顶盖可附接到所述主体上。
27.根据前述权利要求中任一项所述的装置/方法，其中用于接收所述流体样品的每个室保持小于0.5ml的流体。
28.根据权利要求27所述的装置/方法，其中用于接收所述流体样品的每个室保持小于0.1ml的流体。
29.根据前述权利要求中任一项所述的装置/方法，其中用于接收所述流体样品的室在窗口之间具有约10mm～12mm的高度距离。
30.根据前述权利要求中任一项所述的装置/方法，其中所述流体室的上输入窗口具有约2mm～2.5mm的直径。
31.根据前述权利要求中任一项所述的装置/方法，其中所述流体室的上输入窗口具有约4mm～5mm的直径。
32.根据前述权利要求中任一项所述的装置/方法，其中所述仪器还包括用于读取代码的光学读取器，所述代码提供关于装载在所述仪器中的流体样品和/或所述试管的信息。
33.根据前述权利要求中任一项所述的装置/方法，其中所述仪器还包括用于确定所述流体室相对于输入光束的角位置的平台位置读取器。
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