CN107208161A - 用于诊断慢性瓣膜病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于诊断动物慢性瓣膜病的方法。所述方法包括从动物获得样本；分析样本与慢性瓣膜病相关联的微RNA(miRNA)的量；比较样本中鉴定的miRNA的量和来自一个或多个未患有慢性瓣膜病的相当对照动物样本中存在的对应的miRNA的量；以及诊断患有慢性瓣膜病的动物的动物样本中存在的miRNA的量是否在对照动物的样本中差异性表达。

Description

用于诊断慢性瓣膜病的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2015年2月17日的美国临时申请No.62/117189的优先权，该美国临时申请的公开内容以引用方式并入本文。
背景技术
技术领域
本发明整体涉及用于诊断和预测慢性瓣膜病的方法，并且特别涉及通过测量与慢性瓣膜病相关联的微RNA(miRNA)来诊断和预测慢性瓣膜病的方法。
相关领域的描述
心脏病是犬中最常见的疾病之一。慢性瓣膜病(CVD)(也称为退行性尖瓣病(DMVD))侵袭约9％的所有犬，且随着年龄而增加，使得总累计发病率大于40％。CVD的特征在于房室瓣(最常见地为二尖瓣)的进行性退化和畸变，从而导致早期二尖瓣关闭不全。这继而因二尖瓣反流而导致出现收缩期心杂音，其中二尖瓣闭合不充分致使血液流回左心房。受患的犬最终发展成左房室口容量超负荷、肺水肿、心房扩大和心室上心律不整。
虽然外科手术处理或药物治疗受患瓣膜是可能的，但是宠物主人优选营养干预。早期检测和治疗是必要的，然而检测却可能因为缺乏症状而很困难。专利申请(PCT/US201344011)描述了利用差异性表达的基因和代谢物诊断CVD的方法。然而，基因表达方法需要收集心脏组织，这被视为是侵入性的。此外，mRNA不是非常稳定并且可能难以经由实验处理。此外，从血清测量代谢物可能是困难的，这取决于化合物的生物化学性质和稳定性。
因此，仍然需要诊断和预测动物CVD的方法，以提供最适当和有效的治疗水平。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供诊断和预测动物慢性瓣膜病的方法。
该目的和其它目的利用诊断和预测动物慢性瓣膜病的方法来实现，该方法包括：从动物获得样本；分析样本与慢性瓣膜病相关联的miRNA的量；比较样本中鉴定的miRNA的量和来自一个或多个未患有慢性瓣膜病的相当对照动物样本中存在的对应的miRNA的量；以及诊断患有慢性瓣膜病的动物的动物样本中存在的miRNA是否在对照动物的样本中差异性表达。
本发明另外的和更多目的、特征和优点对于本领域的技术人员将是显而易见的。
具体实施方式
定义
术语“动物”是指易患有或患有慢性瓣膜病的任何动物，包括人类、鸟类动物、牛科动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、山羊类动物、狼类动物、鼠科动物、绵羊类动物或猪类动物。
术语“miRNA”或“生物标志物”是指小单链非编码RNA分子，包括约21-25个核苷酸的那些，其水平或强度在生物样本中测量，其可用作标志物以诊断疾病状态。
术语“差异表达”或“差异性表达”是指增加或上调的miRNA表达或指减少或下调的miRNA表达，如由样本中miRNA量的存在与否或变化所检测的那样。
术语“相当对照动物”是指相同物种和类型的动物或在两个不同时间评估的个体动物。
术语“对应的量”是指得自相当对照动物的miRNA的量，对应于诊断患有慢性瓣膜病的动物的miRNA，其中miRNA与慢性瓣膜病相关联。
术语“伴侣动物”是指家养动物(例如狗、猫、鸟、兔子、豚鼠、雪貂、仓鼠、小鼠、沙鼠、消遣用马、奶牛、山羊、绵羊、驴、猪)以及为了陪伴、消遣、心理支持、性格外向展现和人类需要与其它物种的动物分享的所有其它功能而由人类饲养的更奇特的物种。在一个方面，伴侣动物可指狗或猫。在一个具体方面，伴侣动物可指狗。
术语“诊断”意指确定动物是否易患慢性瓣膜病或者预测动物是否易于发展慢性瓣膜病。
术语“早期”意指基于American College of Veterinary Internal Medicine(ACVIM)诊断HF的指南，具有轻度到中度心脏扩大但无心力衰竭(HF)临床征象的B期心力衰竭(HF)。
术语“末期”意指基于ACVIM指南具有中度HF临床征象的C期HF。
如本文使用，本文使用的范围都是缩略范围，以免必须列出和描述范围内的每个数值。可选择范围内的任何适当的值，适当时，可选择上限值、下限值或该范围的端值。
如本文所用，词语的单数形式包括复数，反之亦然，除非上下文明确另外规定。因此，提及“一个”、“一种”和“该”通常包括相应术语的复数形式。例如，提及“一种方法”包括提及多种此类“方法”。与此类似，词语“包括”、“包含”和“含有”都作包含性而非排他性地解释。同样地，术语“包括”、“包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。
在此公开的方法、组合物和其它进展不限于本文所述的具体方法、方案及试剂，因为正如本领域的技术人员将认识到的，这些具体方法、方案及试剂可改变。此外，本文所用的术语只出于描述具体实施方案的目的，并非旨在限制、也不会限制本文公开或受权利要求书保护的范围。
除非另外定义，否则本文使用的全部科技术语、专门术语及首字母缩略词都具有本发明所属领域或使用这些术语的领域的普通技术人员所通常理解的含义。
本文中引述或提及的所有专利、专利申请、出版物、技术和/或学术论文以及其它参考文献都在法律允许的范围内全文以引用方式并入本文。对这些参考文献的论述仅旨在总结其中作出的论断。我们并不承认任何这些专利、专利申请、出版物或参考文献或它们的任何一部分是相关的、实质性的或为现有技术。特别保留质疑这些专利、专利申请、出版物及其它参考文献是相关的、实质性的或为现有技术的任何断言的准确性和相关性的权利。
本发明
本发明人发现，本文所述的miRNA可存在于动物的生物样本中，并且可通过指示或预测慢性瓣膜病的阈值而将样本中miRNA的量用作诊断慢性瓣膜病的生化指标。这样，本发现允许兽医和其它临床医生对样本中的这些“生物标志物”进行测试，并且确定动物是否易患或患有慢性瓣膜病以及是否需要进一步诊断或治疗。在已确定需要进一步诊断或治疗的情况下，此类进一步诊断或治疗的成本和风险可为合理的。
根据上文，本发明提供用于诊断动物慢性瓣膜病的方法。所述方法包括：从动物获得样本；分析样本与慢性瓣膜病相关联的微RNA(miRNA)的量；比较样本中鉴定的miRNA的量和来自一个或多个未患有慢性瓣膜病的相当对照动物样本中存在的对应的miRNA的量；以及诊断患有慢性瓣膜病的动物的动物样本中存在的miRNA的量是否在对照动物的样本中差异性表达。
在一个实施方案中，用于诊断动物慢性瓣膜病的方法可包括：从动物获得样本；分析样本与慢性瓣膜病相关联的miRNA的量；比较样本中鉴定的miRNA的量和来自一个或多个未患有慢性瓣膜病的相当对照动物样本中存在的对应的miRNA的量；以及诊断患有慢性瓣膜病的动物的动物样本中存在的miRNA的量是否大于对照动物样本中存在的miRNA的量。
在另一个实施方案中，用于诊断动物慢性瓣膜病的方法可包括：从动物获得样本；分析样本与慢性瓣膜病相关联的miRNA的量；比较样本中鉴定的miRNA的量和来自一个或多个未患有慢性瓣膜病的相当对照动物样本中存在的对应的miRNA的量；以及诊断患有慢性瓣膜病的动物的动物样本中存在的miRNA的量是否小于对照动物样本中存在的miRNA的量。
在各种实施方案中，可对一个或多个相当对照动物的miRNA进行评估，所述动物不为针对慢性瓣膜病而评估的动物并且为已确定未患有慢性瓣膜病的动物，并且将此类评估的结果用作基线值以与对miRNA作评估的动物的结果进行比较。在一些实施方案中，miRNA的基线值可通过评估多个相当对照动物来测定。
在另一个实施方案中，可在整个动物生命的各个时段测定动物miRNA的量，并且结果可用于确定动物是否易患或患有慢性瓣膜病，例如如果miRNA的量随动物年龄而增加或减少，则动物可被诊断为易患或患有慢性瓣膜病。在一些实施方案中，可对动物进行周期性评估并且可记录miRNA的结果。因此，如果后续评估示出miRNA的量自上次评估以来增加或减少，则动物可被诊断为易患或患有慢性瓣膜病。在一些方面，miRNA的具体变化可与慢性瓣膜病的早期或末期相关。
生物来源的任何样本均可用于本发明。示例包括但不限于血液(血清/血浆)、脑脊髓液(CSF)、尿液、粪便、呼吸物、唾液、或任何组织活检切片。在一个实施方案中，样本可为血清样本。当在本文使用术语“血清”时，本领域的技术人员将认识到也可使用血浆或全血或全血的亚级分。
可例如使用本领域公知的任何方法在miRNA水平上测定表达的减少或增加以对多核苷酸进行定量，所述方法诸如PCR(包括但不限于RT-PCR和qPCR)、测序、Northern印迹法、微阵列、或其它杂交方法。
虽然使用一种miRNA足以诊断慢性瓣膜病，但使用一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、或四种或更多种此类miRNA也涵盖在本发明之内。可对miRNA进行评估并用于以任何组合进行诊断。这样，本发明方法可包括基于上调的miRNA和下调的miRNA来诊断CVD。
在一个实施方案中，诊断可基于确定存在于动物样本中的miRNA的量是否大于所比较的对照动物样本中存在的miRNA的量。在一个方面，miRNA可包括miR-103、miR-98、let-7c、或let-7b。
在一个实施方案中，诊断可基于确定存在于动物样本中的miRNA的量是否小于所比较的对照动物样本中存在的miRNA的量。在一个方面，miRNA可包括miR-302d、miR-380、miR-874、miR-582、miR-490、miR-329b、或miR-487b。
差异表达的miRNA可有统计意义上的显著性，如本文所例示的那样。在一些方面，统计显著性可包括p<0.05、p<0.01、或甚至p<0.001。
在各种实施方案中，动物可为人或伴侣动物。在一个方面，伴侣动物可为犬科动物例如狗，或猫科动物例如猫。在一个具体方面，动物可为犬科动物。
实施例
本发明可通过以下实施例进一步阐释，但应当理解，这些实施例仅出于阐释目的而包含在本文中，并不打算限制本发明的范围，除非另有特别说明。
实施例1
通过表达谱差异分析(differential expression profiling)研究来鉴定miRNA，从而比较患病样本和正常血清样本。通过委员会认证的兽医心脏病专家所实施或评估的超声波心动描记术，心脏的病理检查，或者这两者，将犬分类为具有健康心脏或CVD。利用American College of Veterinary Internal Medicine(ACVIM)/European College ofVeterinary Internal Medicine(ECVIM)分期方案基于其心力衰竭(HF)的阶段将犬划分到下列三组之一：A组(A期，处于风险但未被侵袭，6只犬)、B组(B期，具有轻度到中度心脏扩大但无心力衰竭的临床征象，6只犬)、或C组(C期，具有中度心力衰竭的临床征象，6只犬)(表1)。这三组犬通过年龄、体型和性别进行匹配。从各个组的犬中收集血清并保存于-80℃直至使用。
表1：用于miRNA研究的血清样本
组别 数量 疾病阶段分类
A 6 ACVIM A期：处于风险但未被侵袭
B 6 ACVIM B期：轻度到中度心脏扩大，但无HF的临床征象
C 6 ACVIM C期：中度HF的临床征象。
将样本送至Qiagen以使用Qiagen’s miRNA PCR阵列系统进行miRNA提取和PCR定量。分析总共277种已知犬科动物的miRNA。使用ANOVA(方差分析)进行数据分析。ANOVA P值被调节用于多个测试，并使用Benjamini and Hochberg方法计算假发现率(FDR)。计算B组与A组之间(FC_BvA)，以及C组与A组之间(FC_CvA)的表达倍数变化。使用FDR<0.05的阈值选择差异表达的miRNA。选定总共11种miRNA(表2)。
表2：差异表达的miRNA
aANOVA标称P值；b假发现率；c正倍数变化数指示由对照样本上调；负数指示由对照样本下调。
本说明书已公开了本发明的通常优选的实施方案。虽然采用了特定术语，但这些术语仅以一般性和描述性意义使用，而非出于限制目的。本发明的范围在权利要求书中陈述。显然，按照以上教导内容，本发明的许多修改形式和变型形式皆是可能的。因此，应当理解，在所附权利要求书的范围内可以不同于具体描述的其它形式实施本发明。

Claims (16)

1.一种用于诊断动物慢性瓣膜病的方法，包括：
a.从所述动物获得生物样本；
b.分析所述生物样本与慢性瓣膜病相关联的微RNA(miRNA)的量；
c.比较所述样本中鉴定的所述miRNA的量和来自一个或多个未患有慢性瓣膜病的相当对照动物样本中存在的对应的所述miRNA的量；以及
d.诊断患有慢性瓣膜病的动物的动物样本中存在的所述miRNA的量是否大于所述对照动物样本中存在的所述miRNA的量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述样本是血清样本。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述诊断基于测定两种或更多种与慢性瓣膜病相关联的miRNA的量。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述诊断基于测定三种或更多种与慢性瓣膜病相关联的miRNA的量。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述诊断基于下调的第二miRNA的量。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述miRNA选自miR-103、miR-98、let-7c、let-7b、以及它们的组合。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述动物是伴侣动物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述伴侣动物是犬科动物。
9.一种用于诊断动物慢性瓣膜病的方法，包括：
a.从所述动物获得生物样本；
b.分析所述生物样本与慢性瓣膜病相关联的微RNA(miRNA)的量；
c.比较所述样本中鉴定的所述miRNA的量和来自一个或多个未患有慢性瓣膜病的相当的对照动物样本中存在的对应的所述miRNA的量；以及
d.诊断患有慢性瓣膜病的动物的动物样本中存在的所述miRNA的量是否小于所述对照动物样本中存在的所述miRNA的量。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述样本是血清样本。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述诊断基于测定两种或更多种与慢性瓣膜病相关联的miRNA的量。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述诊断基于测定三种或更多种与慢性瓣膜病相关联的miRNA的量。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述诊断基于上调的第二miRNA的量。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述miRNA选自miR-302d、miR-380、miR-874、miR-582、miR-490、miR-329b、miR-487b、以及它们的组合。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述动物是伴侣动物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述伴侣动物是犬科动物。
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