CN107206067A - 使用抗‑ang2抗体的方法 - Google Patents

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D.海曼
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Abstract

本申请提供了单独地用抗‑Ang2抗体或其功能部分、或者将抗‑Ang2抗体与至少一种另外的治疗剂联合来治疗癌症和/或抑制血管生成的方法。

Description

使用抗-ANG2抗体的方法
领域
本申请涉及生物技术和医药领域。
背景
MEDI1/5是人类IgG1κ抗体，该抗体优先结合至血管生成素2(Ang2)，并且以更低的程度，结合至Ang1。Ang2是促血管生成细胞因子，其在重建人类肿瘤的脉管系统中呈现出广泛的表达，但在正常组织中呈现有限的表达，这使其成为用于抗血管生成癌症疗法的有吸引力的候选靶标。越来越多的证据支持如下假设，阻断Ang2-Tie2受体相互作用将是用于实体瘤治疗的有效的抗血管生成疗法。
Ang2几乎仅通过内皮细胞进行表达。在应对压力(如缺氧，以及由组胺、VEGF、和FGF产生的细胞因子和血管生成刺激)时，已观察到Ang2上调。在正常成人组织中，在卵巢、胎盘和子宫(主要的血管重塑位点)中Ang2是可检测的。在肿瘤环境中，增加的Ang2表达在空间上与血管生成的区域相关联(例如，乳腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、以及卵巢癌)。增加的Ang2表达将血管生长的平衡改变为更具可塑性的状态，该状态响应于另外的促血管生成细胞因子诸如VEGF，并且募集表达Tie2的单核细胞(TEM)到肿瘤上。很像VEGF，升高的Ang2表达已经在肾癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌癌、胃癌、卵巢癌和黑色素瘤皮肤癌，以及神经胶质瘤中被识别。此外，增加的Ang2表达已经与更差的组织学分级、更晚期的肿瘤分期和在结直肠癌、胃癌、乳腺癌和膀胱癌、以及多形性成胶质细胞瘤(GBM)中的不良预后相关联。在非小细胞性肺癌(NSCLC)中，更高的Ang2表达也已经与更差的总体存活相关联。肿瘤中血管重塑位点上的升高的Ang2表达加上其在正常组织中的限制性作用使其成为用于抗血管生成癌症疗法的优异的靶标。
虽然几种抗血管生成药物作为单一疗法已显示出显著临床活性，但是临床经验表明，当与其他治疗性干预共给予时，抗血管生成疗法有可能是更有效的。贝伐单抗于2004年首次获得批准，其与静脉内注射5-氟尿嘧啶为基础的化疗联合作为一线用药，用于患有转移性结肠或直肠癌的患者。它后来被批准与结肠直肠癌(CRC)以及其他实体瘤的二线用药结合使用，这些实体瘤包括非鳞状非小细胞性肺癌(NSCLC)(与卡铂和紫杉醇一起，一线治疗)、成胶质细胞瘤(用于复发性疾病的单一药剂)和转移性肾细胞癌(mRCC)(与干扰素α一起)。
因此，对研发适当的治疗方案以用于抗-Ang2抗体疗法(单独地或与其他试剂联合)存在需求。
概述
根据描述，披露的是在患者中治疗癌症或抑制血管生成的方法，该方法包括
a.提供抗-Ang2抗体或其功能部分，
b.向该患者给予抗-Ang2抗体或其功能部分，
其中该抗-Ang2抗体或其功能部分按以下剂量给予：从约200mg至约1500mg。
在另一方面，该抗体或其功能部分包含相同的重链和轻链CDR，如MEDI1/5。
在一个实施例中，该抗体或其功能部分是MEDI1/5或其功能部分。
在一种模式中，该抗-Ang2抗体或其功能部分按以下剂量给予：从约200mg至约1000mg。
在另一方面，该抗-Ang2抗体或其功能部分按以下剂量给予：从约300mg至约1500mg。
在仍另一实施例中，该抗-Ang2抗体或其功能部分按以下剂量给予：从约1000mg至约1500mg。
在进一步迭代中，该抗-Ang2抗体或其功能部分以约1000mg的剂量被给予。
在一个实施例中，该抗-Ang2抗体或其功能部分以约1500mg的剂量被给予。
在另一种模式中，该抗-Ang2抗体或其功能部分经从约60至约90分钟、通过静脉内输注给予。
在一方面，该患者接受多个剂量。
在另一方面，该剂量周期是每个约14天。
在一个实施例中，该剂量周期是每个约21天。
在另一个实施例中，该抗-Ang2是与至少一种另外的治疗剂共给予的。
在另一个模式中，至少一种另外的治疗剂是选自以下项中的至少一种：卡铂、卡培他滨、吉西他滨、或紫杉醇。
在另外的方面，至少一种另外的治疗剂是卡铂和紫杉醇。
在另一个模式中，至少一种另外的治疗剂是西地尼布。
在另一个实施例中，至少一种另外的治疗剂是抗-VEGF抗体或其功能部分。
在另一种模式中，该抗体是贝伐单抗。
在另外的方面，该患者患有卵巢癌。
在另一种模式中，该患者患有多形性成胶质细胞瘤。
另外的目的和优点将在随后的描述中部分阐述，并且部分目的和优点在描述中将是显而易见的，或可通过实践来领会。这些目的和优点将通过附加权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。
应了解，上文的一般说明与下文的详细说明均仅是例示性和解释性的，而并非为权利要求的限制。
附图结合在本说明书中并构成本说明书的一部分，其阐明一个(若干)实施例并且与说明一起用于解释在此所述的原则。
附图简要说明
图1提供了总体临床研究设计。
图2A示出了平均血清MEDI1/5浓度-时间曲线，该曲线针对MEDI1/5以5、10、20、100、300、1000、和1500mg被给予。平均血清浓度随着MEDI1/5剂量水平的增加而增加。
图2B示出了平均血清MEDI1/5浓度-时间曲线，该曲线针对MEDI1/5以60mg Q2W、200mg Q2W、600mg Q23W、以及1000mg Q2W被给予。平均血清浓度随着MEDI1/5剂量水平的增加而增加。
图3展示了总Ang2水平浓度-时间曲线，该曲线针对MEDI1/5以5、10、20、100、300、1000、和1500mg被给予。
图4提供诊断患有成胶质细胞瘤的患者的脑扫描结果。
图5提供诊断患有多形性成胶质细胞瘤的患者的脑扫描结果。
图6提供了来自诊断有来自图5的多形性成胶质细胞瘤的患者的另外的扫描。
图7提供了来自诊断有来自图5和图6的多形性成胶质细胞瘤的患者的另外的扫描。
序列的说明
表1提供当前实施例中提及的某些序列的列表。这些CDR以粗体被提供。
实施例说明
I.治疗方法
A.治疗癌症的方法
一个实施例涵盖在患者中治疗癌症的方法，该方法包括
a.提供抗-Ang2抗体或其功能部分，
b.向该患者给予抗-Ang2抗体或其功能部分，
其中该抗-Ang2抗体或其功能部分按以下剂量给予：从约300mg至约1500mg。
已显示出，与那些用单独的VEGF或Ang2升高的肿瘤类型相比，高水平的、存在于乳腺癌、NSCLC、卵巢癌、以及急性髓细胞性白血病中的血管内皮生长因子(VEGF)和Ang2与较差的预后相关。据猜测，靶向Ang2(已经报告出不仅涉及血管生成，还涉及转移和炎症)可以增强抗-VEGF治疗的功效。Ang2在血管生成中的一个作用似乎是与VEGF-A功能协作的。在促血管生成因子诸如VEGF的存在下或在VEGF-A不存在下，Ang2去稳定化脉管系统并引发血管生成。Ang2还诱导内皮细胞的凋亡和血管退化。因此，在一个实施例中，抗-Ang2抗体或其功能部分(如MEDI1/5)可以与贝伐单抗(抗-VEGF抗体)组合，以提高对在实体瘤中对血管生成的控制。在另一个实施例中，抗-Ang2抗体或其功能部分(如MEDI1/5)可以被单独提供或与其他活性成分联合提供。
虽然不受理论的约束，据信，Ang2上由MEDI1/5结合的表位映射到纤连蛋白结构域上，该纤连蛋白结构域是Ang2结合到Tie2受体上所必需的，并且因此用MEDI1/5进行治疗能防止Ang2-Tie2相互作用。通过以下发现这一点得到进一步支持：实质上，比起人类Ang1，MEDI1/5对人类Ang2具有更高的亲和力。同样，用MEDI1/5离体治疗癌症患者血清已经证明内源性Ang2以及还有内源性Ang1的抑制，虽然需要更高浓度的MEDI1/5来抑制Ang1。在体内，已经在临床前模型中证明MEDI1/5的抗血管生成的和抗肿瘤的活性。这一证据以及在此文中提供的示例性证据支持了所披露的治疗方法。
B.抑制血管生成的方法
另一个实施例涵盖在患者中抑制血管生成的方法，该方法包括
a.提供抗-Ang2抗体或其功能部分，
b.向该患者给予抗-Ang2抗体或其功能部分，
其中该抗-Ang2抗体或其功能部分按以下剂量给予：从约300mg至约1500mg。
在一个抑制血管生成的方法的实施例中，该患者患有癌症。
C.用于在治疗方法中使用的抗体
本发明的这些方法可以使用任何抗-Ang2抗体或其功能部分。在一个实施例中，该抗-Ang2抗体或其功能部分具有相同重链可变区和轻链可变区，如MEDI1/5(SEQ ID NO:1和2)。在另一个实施例中，该抗-Ang2抗体或其功能部分具有相同重链和轻链CDR，如MEDI1/5(以粗体示于SEQ ID NO:1和2中的CDR)。在另一种模式中，该抗体或其功能部分结合到相同的表位(如MEDI1/5)上。在另一方面，该抗体功能部分是抗体MEDI1/5的功能部分。
在另一个实施例中，该抗-Ang2抗体或其功能部分披露于美国专利号8,507,656中，例如第11栏第56行至第20栏，针对抗-Ang2抗体和其功能部分的描述，该文献通过引用以其全文结合在此。在一个方面，抗体或功能部分能够结合Ang-2、治疗癌症、抑制血管生成、拮抗Ang-2和/或拮抗Tie-2。
在一个实施例中，该抗体或其功能部分包含可变轻链，该轻链包含选自以下各项的序列：3.19.3轻链、MEDI1、MEDI2、MEDI3、MEDI4、和MEDI6，如从美国专利号8,507,656中通过引用进行结合。在一个方面，该抗体或其功能部分是IgG1或IgG2同种型抗体或其功能部分。在另一个实施例中，该抗体或其功能部分进一步包含可变重链区，该可变重链区包含选自以下各项的序列：3.19.3重链和MEDI5，如从美国专利号8,507,656中通过引用进行结合。
在一个实施例中，该抗体或其功能部分结合至相同的表位作为完全人类单克隆抗体中的任何一种，这些完全人类单克隆抗体选自以下各项：3.19.3、MEDI1/5、MEDI2/5、MEDI3/5、MEDI6/5、以及MEDI4/5，如从美国专利号8,507,656中通过引用进行结合。在另一个实施例中，该抗体是完全人类单克隆抗体，该完全人类单克隆抗体选自以下各项：3.19.3、MEDI1/5、MEDI2/5、MEDI3/5、MEDI6/5、以及MEDI4/5，如从美国专利号8,507,656中通过引用进行结合。在另一个实施例中，该抗体功能部分是完全人类单克隆抗体的功能部分，该完全人类单克隆抗体选自以下各项：3.19.3、MEDI1/5、MEDI2/5、MEDI3/5、MEDI6/5、以及MEDI4/5，如从美国专利号8,507,656中通过引用进行结合。
D.给药
在治疗癌症的方法或抑制血管生成的方法中，不同的剂量方法可以被用于抗-Ang2抗体或其功能部分。
在一个实施例中，该抗Ang2-抗体或其功能部分可以按以下剂量给予：从约200mg至约1500mg、从约1000mg至约1500mg、从约750mg至约1250mg、或从约900mg至约1100mg。在一个实施例中，其功能部分可以按以下剂量给予：约200mg、约300mg、约600mg、约750mg、约1000mg、约1250mg、或约1500mg。
在一个实施例中，该抗-Ang2抗体或其功能部分经从约60至约90分钟、通过静脉内输注给予。在一个方面，静脉内输注可经约60分钟并且该剂量可小于约1000mg。在另一个方面，静脉内输注可经约90分钟并且该剂量可大于或等于约1000mg。
在一种模式中，该患者接受一个剂量。在另一种模式中，该患者接受多个剂量。在一个实施例中，该剂量周期是一周、两周、三周、四周、五周、或六周。在一个实施例中，该剂量周期是每个约7天、每个约14天、每个约21或每个约28天。通过21天的剂量周期，例如，我们是指在第1天接受该剂量并且然后在另外的20天不接受剂量，随后在第22天接受下一个剂量并以此类推。
在一个实施例中，每隔21天提供1500mg的剂量。在另一个实施例中，每隔14天提供1000mg的剂量。
在一个实施例中，每隔21天提供从约300mg至约1500mg的剂量。在另一个实施例中，每隔14天提供从约200mg至约1000mg的剂量。
在一个实施例中，至少有2个剂量周期(即，该患者接受两个剂量)。在另一个实施例中，至少有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或多于12个剂量周期。在一个实施例中，有从12至18个剂量周期。在另一个实施例中，有从12至31个剂量周期。
E.与至少一种另外的治疗剂共给予
该抗-Ang2抗体或其功能部分可以被单独给予。在另一个实施例中，该抗-Ang2抗体或其功能部分可以与至少一种另外的治疗剂共给予。在一种模式中，该抗-Ang2抗体或其功能部分可以与两种或更多种另外的治疗剂共给予。该共给予可以是同时给予或顺序给予。该顺序给予可以发生在同一天或不同天。如果该顺序给予发生在不同天，它可能发生在相同的剂量周期或不同剂量周期。
在一个实施例中，至少一种另外的治疗剂是至少一种化疗剂。在某些方面，该化疗剂可以选自以下各项中至少一种：卡铂、卡培他滨、吉西他滨、或紫杉醇。在一方面，该至少一种化疗剂是卡铂和紫杉醇。在一方面，该至少一种化疗剂是卡铂和吉西他滨。
在一个实施例中，对于另外的治疗剂来说，该剂量周期是三天、一周、两周、三周、四周、五周、或六周。在一个实施例中，对于另外的治疗剂来说，该剂量周期是约每3天、7天、14天、21天、或约每28天。
在一个实施例中，如果该化疗剂是紫杉醇，它能以约80mg/m2被给予。在一个实施例中，如果该化疗剂是紫杉醇，它能以约175mg/m2被给予。在一个实施例中，如果该化疗剂是吉西他滨，它能以约1000mg/m2被给予。在一个实施例中，如果该化疗剂是卡铂，它能以约AUC 4或5被给予。
可以使用美国国家癌症研究所资助的针对使用卡铂的方案的后续行为信件(日期为2010年10月14日)确定基于AUC的卡铂给药，针对卡铂给药指南，将方案通过引用以其全文进行结合。在一个实施例中，使用卡尔弗特(Calvert)公式，其中
总剂量(mg)＝(目标AUC)x(GFR+25)
并且其中GFR是肾小球滤过率。在一个实施例中，通过使用血清肌酐水平评估该GFR。在一方面，最大卡铂剂量不超过该目标AUC(mg min/mL)x150mL/min。例如，在一个实施例中，该最大卡铂剂量可以是约750mg(针对AUC 5)和约600mg(针对AUC 4)。可替代地，在另一个实施例中，如具有低肌肉质量的患者，可以直接测量GFR或可以使用0.6mg/dL的最低肌酐水平。
在另一个方面，至少一种另外的治疗剂是抗体或其功能部分。例如，该抗体或其功能部分可以选自抗-VEGF抗体或其功能部分。在一种模式中，该抗体或其功能部分可以选自贝伐单抗。在一种模式中，该贝伐单抗以约10mg/kg或以约15mg/kg被给予。在一种模式中，该贝伐单抗能以从约10mg/kg至约15mg/kg被给予。在一方面，可以每两周或每三周给予该贝伐单抗。
在另一个方面，可以选择另一种试剂，该试剂抑制VEGF或该VEGF通路。例如，至少一种另外的治疗剂可以是西地尼布，西地尼布是血管内皮生长因子受体的抑制剂。
F.用于治疗的候选者
在一种方法中，该患者患有癌症。在一个实施例中，该患者患有卵巢癌。在另一个实施例中，该患者患有多形性成胶质细胞瘤。
在一种方法中，该癌症是乳腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、皮肤癌、白血病、或脑癌。在另一个实施例中，该皮肤癌是黑色素瘤、该脑癌是神经胶质瘤、该脑癌是多形性成胶质细胞瘤、或该肺癌是非小细胞性肺癌。
在另一种方法中，该癌是胆道癌(胆管癌)、膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、胸部癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、表皮样癌、食管癌、眼癌、胃食管癌、成胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肾癌、喉癌、白血病、肝脏(例如肝细胞癌)、肺癌、淋巴结癌、淋巴瘤、黑素瘤、间皮瘤、口癌、骨髓瘤、非小细胞性肺癌、卵巢癌、胰腺癌、儿科恶性肿瘤、前列腺癌、直肠癌、唾液腺癌、肉瘤、小肠腺癌、小细胞性肺癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌、甲状腺癌、和/或子宫癌。
另外的癌症包括但不限于以下各项：白血病如但不限于急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性髓细胞性白血病如成髓细胞性、前髓细胞性、髓单核细胞性、单核细胞性和红白血病，以及脊髓增生异常综合征；慢性白血病如但不限于慢性髓细胞(粒细胞)性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病；真性红细胞增多症；淋巴瘤如但不限于霍奇金氏病、非霍奇金氏病；多发性骨髓瘤如但不限于郁积型多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化骨髓瘤、浆细胞性白血病、孤立性浆细胞瘤、以及髓外浆细胞瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；意义未明的单克隆丙种球蛋白病；良性单克隆丙种球蛋白病；重链病；骨癌以及结缔组织肉瘤如但不限于骨肉瘤、骨髓瘤骨病、多发性骨髓瘤、胆脂瘤诱导的骨骨肉瘤、佩吉特氏骨病、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性巨细胞肿瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(血管内皮瘤)、纤维肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、以及滑膜肉瘤；脑肿瘤如但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、寡树突神经胶细胞瘤、非神经胶质肿瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑脊髓膜瘤、松果体细胞瘤、成松果体细胞瘤、以及脑原发性淋巴瘤；乳腺癌包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、管内癌、乳房髓质癌、乳腺粘液癌、管状乳癌、乳头状乳癌、佩吉特氏病(包括青少年佩吉特氏病)以及发炎性乳癌；肾上腺癌如但不限于嗜铬细胞瘤以及肾上腺皮质癌；甲状腺癌如但不限于乳头状或滤泡性甲状腺癌、髓样甲状腺癌以及甲状腺未分化癌；胰腺癌如但不限于胰岛素瘤、胃泌素瘤、升糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素分泌型肿瘤、以及类癌瘤或胰岛细胞瘤；垂体癌症如但限于库兴氏病、催乳激素分泌型肿瘤、肢端肥大症、以及尿崩症；眼癌如但不限于眼部黑色素瘤如虹膜黑色素瘤、脉络膜黑色素瘤、以及睫状体黑色素瘤、以及视网膜母细胞瘤；阴道癌如鳞状细胞癌、腺癌、以及黑色素瘤；外阴癌如鳞状细胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤、以及佩吉特氏病；宫颈癌如但不限于鳞状细胞癌、以及腺癌；子宫癌如但不限于子宫内膜癌、以及子宫肉瘤；卵巢癌如但不限于卵巢上皮癌、边界肿瘤、生殖细胞肿瘤、以及基质肿瘤；食道癌如但不限于鳞癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑色素瘤、浆细胞瘤、疣状癌、以及燕麦细胞(小细胞)癌；胃癌如但不限于腺癌、蕈伞型(息肉)、溃疡型、浅表扩散型、弥散扩散型、恶性淋巴瘤、脂肉瘤、纤雏肉瘤以及癌肉瘤；结肠癌；直肠癌；肝癌如但不限于肝细胞癌以及肝母细胞瘤；胆囊癌如腺癌；胆管癌如但不限于乳头状、结节性以及弥漫性；肺癌如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(上皮癌)、腺癌、大细胞癌以及小细胞肺癌；睾丸癌如但不限于胚组织瘤、精原细胞瘤、退化发育、经典(典型)、精母细胞瘤、非精原细胞瘤、胚胎癌、畸胎瘤癌、绒毛膜癌(卵黄囊肿瘤)；前列腺癌如但不限于腺癌，平滑肌肉瘤以及横纹肌肉瘤；阴茎癌(penal cancer)；口癌如但不限于鳞状细胞癌；基底癌症；唾液腺癌症如但不限于腺癌，粘液表皮样癌、以及腺样囊性癌；咽癌如但不限于鳞状细胞癌以及疣型；皮肤癌如但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌以及黑色素瘤、浅表性扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、小痣恶性黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤；肾癌如但不限于肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、移行细胞癌(肾盂和/或输尿管)；韦尔姆斯氏肿瘤；膀胱癌如但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、癌肉瘤。此外，癌症包括粘液肉瘤、骨肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌以及乳头状腺癌。还考虑的是，由细胞凋亡中的畸变引起的癌症也可以通过本发明的这些方法和组合物进行治疗。这类癌症可以包括但不限于滤泡性淋巴瘤，伴有p53突变的癌，乳腺、前列腺和卵巢的激素依赖性肿瘤以及癌前病变如家族性腺瘤样息肉病和脊髓发育不良综合征。
该卡尔诺夫斯基(Karnofsky)行为状态指数允许就患者的功能性损伤对他们进行分类。卡尔诺夫斯基评分越低，最严重的疾病的存活越差。
在一个实施例中，该患者具有大于或等于约60的卡尔诺夫斯基行为状态。在另一个实施例中，该患者具有大于或等于约70的卡尔诺夫斯基行为状态。
II.编码抗体及其功能部分的核酸
A.编码抗体或功能部分的核酸的使用方法
在又另一个实施例中，可以给予编码抗体或功能部分的核酸。在给予这样的核酸后，抗体或功能部分通过宿主机器产生。在一个方面，产生的抗体或功能部分能够结合Ang-2、治疗癌症、抑制血管生成，拮抗Ang-2和/或拮抗Tie-2。
编码抗体的功能部分的核酸是指至少30个碱基对长的、至少50个碱基对长的或至少100个碱基对长的核酸，其包括作为编码抗体的核酸的至少一种表达特征(在种类上未必在量上)。在一个实施例中，编码抗体的功能部分的核酸至少编码氨基酸序列，该氨基酸序列包括在此描述的抗体的两种或任选地三种CDR。
III.制作抗体和功能部分的方法
还提供了分离的产抗体细胞，其能够产生抗体或功能部分。产生抗体或其功能部分的某些方法提供于美国专利号8,507,656中，例如第21栏第4行直至第25栏第27行，针对制作抗体及其功能部分的方法的描述，该文献通过引用以其全文结合在此。
在此描述的抗体或功能部分可以从分泌该抗体或其功能部分的杂交瘤中生产，或者从重组产生的细胞中生产，该细胞已经用编码抗体或功能部分的一种或多种基因进行转化或转染。
一个实施例包括通过在表达核酸以产生该抗体或其功能部分的条件下培养宿主细胞，随后回收该抗体或其功能部分来产生抗体或功能部分的方法。多种细胞系可以用来表达抗体或功能部分，包括但不限于哺乳动物细胞系。在一个实施例中，细胞系可以是人类的。在另一个实施例中，可以使用细菌或昆虫细胞系。在一个实施例中，细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、CHO细胞变体(例如DG44)、293细胞和NSO细胞。在另一个实施例中，细胞系包括VERY、BHK、Hela、COS、MDCK、293F、293T、3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT2O和T47D、CRL7O3O以及HsS78Bst细胞。
重组体表达利用包含多核苷酸的表达载体的构建，该多核苷酸编码抗体或功能部分。一旦获得了多核苷酸，便可以通过本领域中熟知的重组DNA技术生产用于产生该抗体或其功能部分的载体。表达载体可以包括适当的转录和翻译控制信号。这可以使用体外重组DNA技术、合成技术、以及体内基因重组来完成。在一个实施例中，一种复制载体包含可操作地连接至异源性启动子的核酸序列，该核酸序列编码一种抗体或功能部分。
多种宿主表达载体系统可被用以表达抗体或功能部分，如美国专利号5,807,715中所描述的。例如，哺乳动物细胞如中国仓鼠卵巢细胞(CHO)，与载体如来自人巨细胞病毒的主要立即早期基因启动子元件相结合是抗体的有效表达系统(福金(Foecking)等人，基因(Gene)，45:101(1986)；和科克特(Cockett)等人，生物技术(Bio/Technology)，8:2(1990))。另外，可以选择调节所插入序列的表达、或以所希望的特定方式来修饰并且加工基因产物的宿主细胞株。蛋白质产物的这类修饰(例如，糖基化)和加工(例如，裂解)对于蛋白质的功能来说可能是重要的。不同的宿主细胞具有针对蛋白质和基因产物的翻译后加工和修饰的特征性和特异性机制。可以选择适当细胞系或宿主系统以确保本发明蛋白质的正确修饰和加工。为此，可以使用具有用于初级转录物的适当加工、基因产物的糖基化、以及磷酸化的细胞机器(cellular machinery)的真核宿主细胞。
在细菌系统中，取决于所表达的抗体或功能部分的预定用途，可以选择许多表达载体。例如，在产生大量的这种抗体或功能部分以便产生包括抗体或功能部分的药物组合物时，引导容易纯化的融合蛋白产物的高水平表达的载体可以是令人希望的。此类载体包括但不限于大肠杆菌表达载体pUR278(罗塞(Ruther)等人，欧洲分子生物学学会杂志(EMBO)12:1791(1983))，其中编码序列可单独地与lacZ编码区同框连接至载体中以使得产生融合蛋白；pIN载体(井上(Inouye)&井上，1985，核酸研究(Nucleic Acids Res.)13:3101-3109(1985)；凡赫克(Van Heeke)&舒斯特(Schuster)，1989，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)24:5503-5509(1989))等。可以使用pGEX载体来将外来多肽表达为具有谷胱甘肽S转移酶(GST)的融合蛋白。总体来说，这类融合蛋白是可溶的并且可以通过吸附并且结合至谷胱甘肽-琼脂糖亲和基质，随后在存在游离谷胱甘肽下洗脱来容易地从溶解的细胞中纯化。pGEX载体被设计成将凝血酶和/或因子Xa蛋白酶裂解位点引入所表达的多肽中以使得克隆的靶标基因产物可以从GST部分上释放。
在昆虫系统中，苜蓿银纹夜蛾核型多角体病毒(Autographa californicanuclear polyhedrosis virus；AcNPV)被用作表达外源基因的载体。该病毒在草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞中生长。蛋白编码序列可单独地克隆进病毒的非必需区(例如，多角体蛋白基因)中并且置于AcNPV启动子(例如，多角体蛋白启动子)的控制下。
在哺乳动物宿主细胞中，可以利用许多基于病毒的表达系统。在腺病毒用作表达载体的情况下，所感兴趣的编码序列可以连接至腺病毒转录/翻译控制复合物，例如，晚期启动子和三联体前导序列。然后可以通过体外或体内重组将这种嵌合基因插入腺病毒基因组。插入病毒基因组的非必需区(例如，区E1或E3)中将产生重组病毒，该重组病毒是有生活力的并且能够在被感染宿主中表达抗体或功能部分(例如，参见，洛根(Logan)和山克(Shenk)，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，81:355-359(1984))。特定的起始信号也可能被要求用于插入的抗体或功能部分编码序列的有效翻译。这些信号包括ATG起始密码子和邻近序列。另外，起始密码子应当与所希望的编码序列的阅读框同框以便确保整个插入物的翻译。这些外源翻译控制信号和起始密码子可以具有多种来源，天然的和合成的。表达效率可以通过包括适当的转录增强子元件、转录终止子等来提高(参见例如，Bittner等人，《酶学方法》(Methods in Enzymol.)，153:51-544(1987))。
稳定表达可以用于重组蛋白的长期、高产量生产。例如，可以产生稳定表达蛋白分子的细胞系。可以用包含表达控制元件(例如，启动子、增强子、转录终止子、聚腺苷酸化位点等)和选择性标志基因的适当工程化的载体转化宿主细胞。在引入外源DNA后，可以允许细胞在富集培养基中生长1-2天，并且然后切换至选择性培养基。在重组质粒中的选择性标记赋予对选择的抗性，并且允许将质粒稳定整合进其染色体中的细胞生长并且形成病灶，进而可以将其克隆并且扩增成细胞系。编码抗体或功能部分的质粒可以用来将基因/cDNA引入适于在培养物中产生的任何细胞系中。
可以使用许多选择系统，包括但不限于单纯疱疹病毒的胸苷激酶(威格勒(Wigler)等人，《细胞》(Cell)，11:223(1977))、次黄嘌呤转磷酸核糖基酶(Szybalska&Szybalski，《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，48:202(1992))、以及腺嘌呤磷酸核糖转移酶(洛伊(Lowy)等人，《细胞》，22:8-17(1980))基因，可以分别用在tk-、hgprt-或aprT-细胞中。另外，抗代谢物抗性可以用作选择以下基因的基础：dhfr，其赋予甲氨蝶呤抗性(威格勒(Wigler)等人，《美国国家科学院院刊》(Natl.Acad.Sci.USA)，77:357(1980)；奥黑尔(O'Hare)等人，《美国国家科学院院刊》，78:1527(1981))；gpt，其赋予麦考酚酸抗性(马利根(Mulligan)&贝格(Berg)，《美国国家科学院院刊》，78:2072(1981))；neo，其赋予氨基糖甙G-418抗性(Wu和Wu，《生物疗法》(Biotherapy)3:87-95(1991)；Tolstoshev，《药理学和毒理学年鉴》(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.)32:573-596(1993)；马利根(Mulligan)，《科学》(Science)260:926-932(1993)；以及摩根(Morgan)和安德森(Anderson)，《生物化学年鉴》(Ann.Rev.Biochem.)62:191-217(1993)；梅(May)，TIB TECH11(5):155-215(1993))；以及hygro，其赋予潮霉素抗性(桑泰尔(Santerre)等人，《基因》，30:147(1984))。可以常规地应用在重组DNA技术领域中通常已知的方法来选择所希望的重组克隆，并且此类方法描述于例如奥苏贝尔(Ausubel)等人(编著)，当代分子生物学方案(Current Protocols in Molecular Biology)，约翰&威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约(1993)；克里格勒尔(Kriegler)，基因转移和表达：实验手册(Gene Transfer andExpression，A Laboratory Manual)，斯托克顿出版社(Stockton Press)，纽约(1990)；以及德拉柯波利(Dracopoli)等人(编著)，当前人类遗传学方案(Current Protocols inHuman Genetics)，约翰&威利父子公司，纽约(1994)的第12和13章；库尔柏利-加拉平(Colberre-Garapin)等人，1981，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)，150:1。
一旦抗体或功能部分已经通过重组表达产生，就可以通过本领域中已知的用于免疫球蛋白分子的纯化的任何方法将其纯化，例如，通过色谱法(例如，离子交换色谱、亲和色谱(特别是通过对于特定抗原蛋白A或蛋白G的亲和力)以及尺寸分级柱色谱)、离心、差别溶解度，或者通过用于蛋白质的纯化的任何其他标准技术。此外，本发明的蛋白质或其片段可以融合至在此所描述的或者本领域中另外已知的异源多肽序列，以便促进纯化。
现在将详细参考当前的示例性实施例，其实例示出在附图中。在一切可能之处，将贯穿整个附图使用相同的参考数字来指代相同或类似部分。通过考虑在此披露的说明和实践，其他实施例对于本领域技术人员也是显而易见的。在以下实例中进一步解释这些实施例。这些实例并非限制权利要求的范围，仅用来说明某些实施例。目的在于，说明书和实例仅被认为是示例性的，其中本发明的真正范围和精神将由以下权利要求指出。
实例
实例1.安全、耐受性、抗肿瘤活性、和药理学研究
这是MEDI1/5在人类中的第一次阶段1/1b、多中心、标签公开、单-组、剂量递增和剂量-扩展研究，以评估患有晚期实体瘤(这些实体瘤对于标准疗法是难治的或不存在用于这些实体瘤的标准疗法)的成人受试者中作为单试剂或联合疗法的MEDI1/5的安全性、耐受性、抗肿瘤活性和药理学。
大约5-15个位于美国的调查位点将参与该研究的剂量-递增和剂量-扩展组。基于每个位点的机构审查委员会(IRB)监管部门批准，位点可以招募受试者进入该研究的阶段1或阶段1b剂量-递增和剂量-扩展组，或者进入这两个阶段。
阶段1研究是患有晚期实体瘤的成人中的3+3剂量递增(单一疗法[mTx]和联合)，其中mTx扩展到铂-抗性卵巢癌(prOC)和多形性成胶质细胞瘤(GBM)(NCT01248949)中。以21或28天的周期，单独用MEDI1/55(M)或其与卡铂/紫杉醇(CT)、紫杉醇(T)、或贝伐单抗(B)联合，治疗具有卡尔诺夫斯基行为状态≥70(或对于患有恶性胶质瘤的患者，≥60)以及足够的器官功能的患者。目的包括安全性、药代动力学、药效动力学、以及抗肿瘤活性。
在该阶段1剂量递增组中，每隔14或21天(取决于该周期)，用MEDI1/5(5、10、20、100、300、1000、或1500mg)的七个剂量中的一个治疗受试者。在赞助商的判别下，可以选择中间剂量用于剂量递增。在每个治疗周期的第一天，对于小于1000mg的剂量，以60-分钟静脉内输注、或对于1000mg和更大的剂量，以90-分钟输注给予MEDI1/5(以降低在较高剂量下的输注反应势)，直到不可接受的毒性、疾病进展的文件、或受试者停药的其他原因。受试者内剂量-递增是不允许的，但允许针对毒性进行剂量修改。
该总体研究设计概述于图1中。
实例2.正在进行的研究的结果
如2014年4月25日的研究，招募104名患者(中值年龄61.5；57.7％女性)：41名在MmTx中(25名在剂量-递增中并且16名在prOC剂量扩展中)，并且63名在联合组中。表3提供了患者的人口统计学资料和基线特征，包括中值年龄、性别、KPS、原发性疾病位点、以及诊断阶段。
最大耐受剂量未被定义在mTx或联合组中。
在mTx组中，41名患者中的27名(66％)具有治疗相关的不良事件(trAE)。所有27名患者(66％)经历了至少一个等级≤2的事件并且4名患者(10％)经历了至少一个等级≥3的事件。在mTx组中非血液学等级≥3的trAE包括增加的体重(4.9％)、外周性水肿(3.1％)、淋巴水肿(2.4％)、胸膜积液(2.4％)、高血压(2.4％)、和可逆性后部脑病综合征(2.4％)。尽管停用M，发生在prOC扩展组中的2名患者中的等级3外周性水肿和淋巴水肿持续。
在联合组中，63名患者中的49名(78％)具有治疗相关的不良事件(trAE)。这包括45名具有至少一个等级≤2的事件的患者(71％)以及14名具有至少一个等级≥3的事件的患者(22％)。在联合组中非血液学等级≥3的trAE包括以下各项中每一者一名患者(1.6％)：恶心、急性胰腺炎、呕吐、疲劳、外周性水肿、输注相关反应、降低的射血分数、增加的肌钙蛋白、食欲减退、脱水、周围神经病变、肾病综合征、女性生殖道瘘、和阴囊水肿。此外，两名患者(3.2％)经历蛋白尿并且四名患者(6.3％)经历高血压。
通过患者总数将这些trAE事件(血红素和非血红素)总结于下表中：
针对mTx和联合治疗，非血液学等级≥3的事件通过事件总数总结于如下表中：
治疗相关的等级3或4不良事件的比率在单一疗法组中是22％并且总的来说在这些联合组中是38％。
由于trAE，在mTx组中的六名患者(14.6％)、在联合组中的23名患者(36.5％)和在总人数中的29名患者(27.9％)中断治疗。导致中止的一些不良事件包括嗜中性粒细胞减少、外周性水肿、体重增加、急性胰腺炎、全身性水肿、发热、蛋白尿、女性生殖道瘘、输注相关反应、降低的射血分数、降低肌钙蛋白、肾病综合征、和关节肿胀。
也将MEDI1/5的治疗相关的等级3或4不良事件与表6中的贝伐单抗历史数据相比较。
因为以1500mg Q3W的剂量的采用MEDI1/5的单一疗法在卵巢癌子集中产生等级3水肿相关的毒性，所以选择1000mg Q3W的剂量用于随后的卵巢癌患者。这种性质的水肿相关事件未在患有其他肿瘤类型的患者中观察到。该贝伐单抗联合具有可接受的安全性曲线。
用于mTx和联合组的患者暴露数据示于下表中：
剂量强度(％)＝(实际接受的总剂量/预期总计量)X100。
M的暴露接近超出100mg Q3W或60mg Q2W的线性范围。
基于2013年1月02日收集的PK数据，进行中期药物代谢动力学分析。使用经验证的免疫测定来定量不与其靶标相结合的MEDI1/5的血清浓度。针对阶段1中的单试剂疗法以及阶段1b中的联合疗法确定血清MEDI1/5PK。对于相同剂量方案(数据未显示)，在单试剂或联合疗法中，MEDI1/5PK通常是可比较的。因此，平均血清MEDI1/5浓度-时间曲线总结自通过剂量方案合并的所有受试者。在MEDI1/5以5、10、20、100、300、1000、和1500mg静脉内给予后，在第一次剂量(Q3W方案的第1天至第22天，Q2W方案的第1天至第15天)期间，平均血清MEDI1/5浓度-时间曲线示于图2A-B中。平均血清浓度随着MEDI1/5剂量水平的增加而增加。
使用非房室分析对来自第一次给药的血清浓度数据进行分析。第一次剂量后基于Cmax和AUC的MEDI1/5的暴露证明了不只是与剂量成比例的增加。也观察到了剂量-依赖性表观清除率和终末半衰期。MEDI1/5PK接近近似超出100mg Q3W或60mg Q2W的线性范围。预估的平均PK参数呈现于下表中。
使用合格的免疫测定，对总Ang2(游离的和药物结合的)的血浆浓度进行定量，作为药效动力学生物标志物。在MEDI1/5给予之后，观察到在总Ang2浓度中的剂量依赖性增加(图3)。总Ang2浓度快速增加并且在所有经测试的剂量下达到饱和水平。Ang2积累的持续时间是剂量依赖性的。在剂量为100mg Q3W或60mg Q2W(数据未显示)和以上，在整个给药间隔期间都维持高浓度的总Ang2。在第三次剂量后，总Ang2积累达到稳态。该Ang2曲线与MEDI1/5PK曲线一致。
出于本研究的目的，未经确认的部分应答(PRu)被定义为关于一个评估的部分应答，其中该部分应答在四周后的随后的评估中未被确认。在每个治疗组中实现的最佳总体应答在表9中示出。
虽然表9提供了关于被纳入该研究中的患者(患有不同类型的癌症)的数据，另外的疾病特异性信息如下。在铂-抗性卵巢癌患者(递增和扩展组)中，对于单一疗法的总体应答率是12％(n＝34)。一名卵巢癌患者患有稳定的疾病(持续≥52周)(MEDI1/5和贝伐单抗组)并且一名卵巢癌患者具有部分应答(持续≥52周)(MEDI1/5和紫杉醇组)。在该联合疗法组中在患有肺癌、宫颈癌、和肾细胞癌(每种一个应答)的患者中也观察到应答。
在mTx组(n＝41)中，在prOC患者中观察到1个部分应答并且7名患者具有持续>12周的稳定的疾病。
联合组(n＝63)中的客观应答包括六个经确认的部分应答(PR)。这些应答见于以下组类中：铂-难治性卵巢癌(在M/B、M/T、以及M/CT中各自1PR)、肾细胞癌(在M/B中1PR)、宫颈癌(在M/B中1PR)、肺癌(在M/T中1PR)。此外，在GBM(n＝3)中有1个未经确认的部分应答(PRu)和一个经确认的完全应答(CR)，其中在MEDI1/5和贝伐单抗联合两者中有一个未经确认的部分应答和经确认的完全应答，并且在MEDI1/5和化疗组中有一个未经确认的部分应答。
关于某些客观应答的进一步信息提供于表10中。
实例3.脑扫描结果
还提供来自呈现于实例2中的某些患者的脑扫描结果。所有患者均为贝伐单抗初试。
第一名患者被诊断为患有多形性成胶质细胞瘤(MGMT-)，此时被指定为第1个月，其中在第1月进行手术切除，并且在第2个月中进行adj替莫唑胺/RT(adj temodar/RT)。持续8周用MEDI1/5(1000mg q2w)和贝伐单抗(10mg/kg q2w)治疗该患者。在治疗过程中不使用类固醇。在基线(第3个月)和治疗后(第6个月)的脑扫描提供于图4中，该图显示完全应答(FLAIR显示部分应答)。
第二名患者被诊断为患有神经胶质肉瘤(MGMT+)，此时被指定为第1个月。她在第14-15个月接受RT/替莫唑胺，其中在第10个月结束维持性替莫唑胺。持续8周用MEDI1/5(1000mg q2w)和贝伐单抗(10mg/kg q2w)治疗该患者。在扫描上可以看见肿瘤缩小24％，如图5所示(T2FLAIR也得到了改进)，还可参见图6(C+轴向)和图7(轴向FLAIR)。
第三名患者被诊断为患有多形性成胶质细胞瘤(MGMT+)，此时被指定为第1个月，同时进行手术切除，并且从第2个月至第13个月进行adj替莫唑胺/RT。持续8周用MEDI1/5(1000mg q2w)和贝伐单抗(10mg/kg q2w)治疗该患者。在扫描期间该患者未显示出应答。
实例4.某些实施例
以下项目提供在此披露的某些实施例。
1.在患者中治疗癌症的方法，该方法包括
a.提供抗-Ang2抗体或其功能部分，
b.向该患者给予抗-Ang2抗体或其功能部分，
其中该抗-Ang2抗体或其功能部分按以下剂量给予：从约200mg至约1500mg。
2.抑制患者血管生成的方法，该方法包括
a.提供抗-Ang2抗体或其功能部分，
b.向该患者给予抗-Ang2抗体或其功能部分，
其中该抗-Ang2抗体或其功能部分按以下剂量给予：从约200mg至约1500mg。
3.根据项目2所述的方法，其中该患者患有癌症。
4.根据项目1-3中任一项所述的方法，其中该抗体或其功能部分包含相同的重链和轻链CDR，如MEDI1/5。
5.根据项目1-3中任一项所述的方法，其中该抗体或其功能部分包含可变轻链，该轻链包含MEDI1；MEDI2；MEDI3；MEDI4；和MEDI6。
6.根据项目1-5中任一项所述的方法，其中该抗体或其功能部分是IgG1或IgG2同种型抗体或者其功能部分。
7.根据项目1-6中任一项所述的方法，其中该抗体或其功能部分进一步包括含有MEDI5的重链可变区。
8.根据项目1-7中任一项所述的方法，其中该抗体或其功能部分结合至作为完全人类单克隆抗体中的任何一种的相同的表位上，这些完全人类单克隆抗体选自以下各项：3.19.3、MEDI1/5、MEDI2/5、MEDI3/5、MEDI6/5、以及MEDI4/5。
9.根据项目1-7中任一项所述的方法，其中该抗体是完全人类单克隆抗体，该完全人类单克隆抗体选自以下各项：3.19.3、MEDI1/5、MEDI2/5、MEDI3/5、MEDI6/5、以及MEDI4/5。
10.根据项目1-7中任一项所述的方法，其中其功能部分是完全人类单克隆抗体的功能部分，该完全人类单克隆抗体选自以下各项：3.19.3、MEDI1/5、MEDI2/5、MEDI3/5、MEDI6/5、以及MEDI4/5。
11.根据项目4所述的方法，其中该抗体或其功能部分结合到相同的表位(如MEDI1/5)上。
12.根据项目11所述的方法，其中该抗体是MEDI1/5。
13.根据项目11所述的方法，其中其功能部分是抗体MEDI1/5的功能部分。
14.根据项目1-13中任一项所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分按以下剂量给予：从约200mg至约1000mg。
15.根据项目1-13中任一项所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分按以下剂量给予：从约300mg至约1500mg。
16.根据项目15所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分按以下剂量给予：从约1000mg至约1500mg。
17.根据项目1-13中任一项所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分以约200mg的剂量给予。
18.根据项目1-13中任一项所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分以约300mg的剂量给予。
19.根据项目1-13中任一项所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分以约600mg的剂量给予。
20.根据项目1-13中任一项所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分以约750mg的剂量给予。
21.根据项目1-13中任一项所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分以约1000mg的剂量给予。
22.根据项目1-13中任一项所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分以约1250mg的剂量给予。
23.根据项目1-13中任一项所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分以约1500mg的剂量给予。
24.根据项目1-23中任一项所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分经从约60至约90分钟、通过静脉内输注给予。
25.根据项目24所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分经约60分钟、通过静脉内输注给予。
26.根据项目24所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分经约90分钟、通过静脉内输注给予。
27.根据项目25所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分经约60分钟、通过静脉内输注给予，并且剂量小于约1000mg。
28.根据项目26所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分经约90分钟、通过静脉内输注给予，并且剂量大于或等于约1000mg。
29.根据项目1-28中任一项所述的方法，其中该患者接受一个剂量。
30.根据项目1-28中任一项所述的方法，其中该患者接受多个剂量。
31.根据项目30所述的方法，其中该剂量周期是每个约14天。
32.根据项目30所述的方法，其中该剂量周期是每个约21天。
33.根据项目30所述的方法，其中该剂量周期是每个约28天。
34.根据项目30-33中任一项所述的方法，其中有至少2个剂量周期。
35.根据项目30-33中任一项所述的方法，其中有至少3个剂量周期。
36.根据项目30-33中任一项所述的方法，其中有至少4个剂量周期。
37.根据项目30-33中任一项所述的方法，其中有至少5个剂量周期。
38.根据项目30-33中任一项所述的方法，其中有至少6个剂量周期。
39.根据项目30-33中任一项所述的方法，其中有至少7个剂量周期。
40.根据项目30-33中任一项所述的方法，其中有至少8个剂量周期。
41.根据项目30-33中任一项所述的方法，其中有至少9个剂量周期。
42.根据项目30-33中任一项所述的方法，其中有至少10个剂量周期。
43.根据项目30-33中任一项所述的方法，其中有至少11个剂量周期。
44.根据项目30-33中任一项所述的方法，其中有至少12个剂量周期。
45.根据项目44所述的方法，其中有多于12个剂量周期。
46.根据项目44所述的方法，其中有从12至18个周期。
47.根据项目44所述的方法，其中有从12至31个周期。
48.根据项目1-47中任一项所述的方法，其中该抗-Ang2是与至少一种另外的治疗剂共给予的。
49.根据项目48所述的方法，其中该抗-Ang2是与两种或更多种另外的治疗剂共给予的。
50.根据项目48-49中任一项所述的方法，其中该共给予是同时给予或顺序给予。
51.根据项目50所述的方法，其中该顺序给予发生在同一天。
52.根据项目50所述的方法，其中该顺序给予发生在不同天。
53.根据项目52所述的方法，其中该顺序给予发生在不同的剂量周期。
54.根据项目52所述的方法，其中该顺序给予发生在相同给药周期。
55.根据项目48-54中任一项所述的方法，其中至少一种另外的治疗剂是至少一种化疗剂。
56.根据项目55所述的方法，其中该化疗剂选自以下项中的至少一种：卡铂、卡培他滨、吉西他滨、或紫杉醇。
57.根据项目54所述的方法，其中该化疗剂是卡铂和紫杉醇。
58.根据项目55-57中任一项所述的方法，其中该化疗剂是每周、每两周、每三周、或每月被给予。
59.根据项目56-57中任一项所述的方法，其中该紫杉醇以约175mg/m2被给予。
60.根据项目56所述的方法，其中该吉西他滨以约1000mg/m2被给予。
61.根据项目56-57中任一项所述的方法，其中该卡铂在约AUC 4或5下被给予，其中
总剂量(mg)＝(目标AUC)x(GFR+25)
并且其中通过使用血清肌酐水平评估该GFR。
62.根据项目61所述的方法，其中用于AUC 5的mg剂量是约750mg或更少。
63.根据项目61所述的方法，其中用于AUC 4的mg剂量是约600mg或更少。
64.根据项目48-54中任一项所述的方法，其中该至少一种另外的治疗剂是西地尼布。
65.根据项目48-54中任一项所述的方法，其中至少一种另外的治疗剂是至少一种抗体或其功能部分。
66.根据项目65所述的方法，其中该抗体或其功能部分是选自抗-VEGF抗体或其功能部分。
67.根据项目66所述的方法，其中该抗体是贝伐单抗。
68.根据项目67所述的方法，其中该贝伐单抗以约10mg/kg或以约15mg/kg被给予。
69.根据项目67-68中任一项所述的方法，其中该贝伐单抗每两周或每三周被给予。
70.根据项目1-69中任一项所述的方法，其中该患者具有大于或等于约60的卡尔诺夫斯基行为状态。
71.根据项目70所述的方法，其中该患者具有大于或等于约70的卡尔诺夫斯基行为状态。
72.根据项目1-71中任一项所述的方法，其中该患者患有乳腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、皮肤癌、白血病、或脑癌。
73.根据项目1-72中任一项所述的方法，其中该患者患有卵巢癌。
73.根据项目72所述的方法，其中该皮肤癌是黑色素瘤。
74.根据项目72所述的方法，其中该脑癌是神经胶质瘤。
75.根据项目72所述的方法，其中该脑癌是多形性成胶质细胞瘤。
76.根据项目72所述的方法，其中该肺癌是非小细胞性肺癌。
77.根据项目1-71中任一项所述的方法，其中该癌是黑色素瘤、结肠癌、结直肠癌、肺癌、小细胞性肺癌、非小细胞性肺癌、乳腺癌、直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌、睾丸癌(testes cancer)、甲状腺癌、血癌、肾癌、肾细胞癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、脑癌、颈癌、食管癌、胃食管癌、喉癌、成胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、睾丸癌(testicular cancer)、和中枢神经系统癌。
等效物
前述书面说明书被认为足以使本领域技术人员能够实践这些实施例。前述说明和实例详述了某些实施例，并且描述了诸位发明人所期望的最佳模式。然而，将了解到，无论前述内容以文本形式表现的如何详细，这些实施例仍能以许多方式实践，并且权利要求书包括其任何等效物。
如在此使用，术语约是指数值，包括例如整数、分数和百分比，无论是否明确指示。术语约通常是指本领域的普通技术人员将认为等效于所列举的值(例如，具有相同的功能或结果)的数值范围(例如，所列举值的+/-5％-10％)。在一些情况下，术语约可以包括四舍五入成最接近有效数字的数值。

Claims (20)

1.一种在患者中治疗癌症或抑制血管生成的方法，该方法包括
a.提供抗-Ang2抗体或其功能部分，
b.向该患者给予抗-Ang2抗体或其功能部分，
其中该抗-Ang2抗体或其功能部分按以下剂量给予：从约200mg至约1500mg。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该抗体或其功能部分包含相同的重链和轻链CDR，如MEDI1/5。
3.根据权利要求2所述的方法，其中该抗体或其功能部分是MEDI1/5或其功能部分。
4.根据权利要求3所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分是按以下剂量给予：从约200mg至约1000mg。
5.根据权利要求3所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分是按以下剂量给予：从约300mg至约1500mg。
6.根据权利要求5所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分是按以下剂量给予：从约1000mg至约1500mg。
7.根据权利要求6所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分以约1000mg的剂量被给予。
8.根据权利要求6所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分以约1500mg的剂量被给予。
9.根据权利要求3所述的方法，其中该抗-Ang2抗体或其功能部分经从约60至约90分钟、通过静脉内输注给予。
10.根据权利要求3所述的方法，其中该患者接受多个剂量。
11.根据权利要求10所述的方法，其中该剂量周期是每个约14天。
12.根据权利要求10所述的方法，其中该剂量周期是每个约21天。
13.根据权利要求3所述的方法，其中该抗-Ang2是与至少一种另外的治疗剂共给予的。
14.根据权利要求13所述的方法，其中至少一种另外的治疗剂是选自以下项中的至少一种：卡铂、卡培他滨、吉西他滨、或紫杉醇。
15.根据权利要求14所述的方法，其中至少一种另外的治疗剂是卡铂和紫杉醇。
16.根据权利要求13所述的方法，其中至少一种另外的治疗剂是西地尼布。
17.根据权利要求13所述的方法，其中至少一种另外的治疗剂是抗-VEGF抗体或其功能部分。
18.根据权利要求17所述的方法，其中该抗体是贝伐单抗。
19.根据权利要求3所述的方法，其中该患者患有卵巢癌。
20.根据权利要求3所述的方法，其中该患者患有多形性成胶质细胞瘤。
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