CN107206057A - 用hcg处理和治疗慢性疼痛的方法 - Google Patents

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Abstract

为了治疗慢性疼痛或其它中枢致敏后遗症，在惊人的有效狭窄范围内给予促性腺激素。在一个方面中，向接受者提供人绒毛膜促性腺激素(uHCG和/或rHCG)、药学活性HCG类似物、以及HCG或类似物的药学活性代谢物中的至少一种，其剂量选择为提供与120IU/天‑170IU/天的HCG，更优选140IU/天‑160IU/天的HCG的人皮下剂量治疗生物等效的量。还描述了一种组合产品，其包含供应HCG相关药物，递送装置，以及用于治疗生物等效性的转化标准，其作为药物的指示鉴定用于慢性疼痛或中枢致敏的特定量和给药途径。

Description

用HCG处理和治疗慢性疼痛的方法
本申请要求2014年11月12日提交的美国申请第14/539,940号的优先权。本优先权申请是2014年3月18日提交的美国申请第14/218,448号的部分继续申请，其是2012年10月2日提交的美国申请第13/633,739号的继续，其是2011年12月5日提交的待审查的美国申请第13/311,250号的继续，其是2011年8月16日提交的美国专利申请第13/211,101号的部分继续申请，其要求2011年4月15日提交的美国临时申请第61/475,908号的优先权，上述各篇文献通过引用全文纳入本文。
发明领域
本发明的领域是慢性疼痛的处理，更具体来说是特定低剂量的人绒毛膜促性腺激素(HCG)的给予。
背景技术
医学界中一直普遍存在的问题是治疗患有慢性疼痛综合征的患者。如今，很好的认识到慢性疼痛与急性疼痛是根本上不同的，急性疼痛也称为伤害性疼痛，其疼痛是由机械、化学、代谢或炎症损伤引起的。
一些人已认识到，由于慢性和急性疼痛的机制和途径在生理上是不同的，因此他们需要不同的治疗方法。不幸的是，医学界的许多人继续用针对急性伤害性疼痛途径设计的制剂治疗患有慢性疼痛综合征的患者。这样的方法通常伴随着毒性和依赖性问题，并且最终在终止疼痛和/或提高生活质量上通常不能令人满意。因此，需要一种新的诊断范例和治疗方案，就其根本成因解决慢性疼痛。
中枢致敏是一种新发现的诊断目标实体，它是广泛的表型综合征的基础，包括各种慢性肌肉-骨骼疼痛，神经性疼痛，以及情绪和创伤后疾病。如本文所用，中枢致敏意味着中枢疼痛强度、感知和调节系统的神经元和回路功能的异常状态；由于突触、化学、功能和/或结构的变化，疼痛不再如急性伤害性疼痛那样联系到具体的外周刺激。相反，在缺乏外周刺激的情况下，中枢神经系统(CNS)启动、维持并促进疼痛超敏性和感知的产生，并最终表现在表型中枢致敏综合征(CSS)的临床表现。如本文所用，因此慢性疼痛和中枢致敏代表了一种重叠的诊断疾病和综合征群。
本发明人认为以下是与中枢致敏相关的(致病性或由此产生的)疾病的非穷尽列举，认为其中每一种可适用于人或其它脊椎动物。
1.蛛网膜炎
2.自主神经病变
3.慢性背部疼痛
4.与代谢神经病变相关的慢性关节疼痛
5.与炎症相关的慢性关节疼痛
6.复杂区域疼痛综合征
7.纤维肌痛
8.肠易激综合征
9.偏头痛
10.神经性疼痛
11.骨关节炎
12.疱疹后神经痛
13.术后疼痛综合征
14.创伤后应激障碍疼痛综合征
15.类风湿性，关节炎性，牛皮癣性和其它慢性关节病。
16.与肿瘤和/或椎间盘疝相关的脊髓神经压迫综合征
17.三叉神经痛
18.外阴疼痛综合征
目前认为中枢致敏是经由一种称为神经可塑性的、成熟表征的细胞变化的症群建立的。神经可塑性包括神经元和小胶质细胞结构的物理重塑；例如突触间隙连接，由于离子通道调节引起的膜兴奋位移，以及基因转录的变化。
神经可塑性改变可以是双向的。换句话说，适当运转的细胞可以经历重塑，这导致功能障碍性操作状态产生慢性疼痛和情绪障碍的“疾病状态”。相反，这些神经可塑性介导的功能障碍性改变可以被逆转，恢复“正常”运转，临床上这可对应于“疾病”状态的解决。
中枢致敏部分包括涉及伤害感受和疼痛调节的基因转录的改变。一般来说，疼痛代表与产生的动作电位增加相关的神经元组织的高度兴奋状态。动作电位的产生是电信号振幅和/或频率增加的结果。这通过细胞整合分子信号、离子梯度和基因表达的变化而产生，最终导致急性或慢性不适的感觉。
通过中枢神经系统神经元网络和支持胶质细胞(小胶质细胞和星形细胞)的疼痛传播和调节在很大程度上受到被称为G蛋白偶联受体(GPCR)的细胞受体大家族的控制。这些复杂跨膜受体的功能是将胞外刺激转换为包括基因转录的胞内信号。事实上，GPCR调节和/或介导真核生物内所有的生理过程，包括急性和慢性疼痛。估计所有已知的GPCR的90％都在中枢神经系统中表达。目前提出的GPCR家族的80％在疼痛调节中具有已知的作用。类似地，大多数鉴定的与疼痛调节相关的基因是GPCR相关基因。Stone LS，Molliver DC，镇痛探寻：GPCR在疼痛中出现的作用(In search of analgesia：Emerging role of GPCRs inpain)，Molecular Interventions，2009(9)：5，234-251。所述LH/HCG受体是GPCR，同上。
本文所描述的这个和所有其它外来的材料通过引用全文纳入本文。纳入的参考文献中术语的定义或用法与本文提供的术语的定义不一致或相反时，应用本文提供的术语的定义，而不应用参考文献中术语的定义
所述LH/HGC受体复合物具体表现为与Gαi/o组复合，导致神经传递的调节。Hu L，Wada k，Mores N，Krsmanovic LZ，Catt KJ，G蛋白门控向内调整钾通道在GnRH神经元发放的促性腺激素诱导的调节和脉动神经分泌中的重要作用(Essential role of G protein-gated inwardly rectifying potassium channels in gonadotropin-inducedregulation of GnRH neuronal firing and pulsatile neurosecretion)，JourBiolChem，2006：281(35)，25231-25240。Gαi/o蛋白介导许多神经递质的广泛抑制作用，并介导几乎所有镇痛GCPR激动剂的作用。Stone LS，Molliver DC，镇痛探寻：GPCR在疼痛中出现的作用(In search of analgesia：Emerging role of GPCRs in pain)，MolecularInterventions，2009(9)：5，234-251。
Huber等已清楚地显示在子宫内膜易位组织中以特定HCG浓度水平发生的这种现象(1)。本研究中鉴定的一些特定基因是编码G蛋白偶联受体(GPCR)功能的基因(2)。参见：
1.Huber A，Hudelist G，Knofler N，Saleh L，Huber JC，Singer CF，高度纯化的人绒毛膜促性腺激素制剂对源自子宫内膜易位病变的基质细胞的基因表达特征的影响：体内人绒毛膜促性腺激素治疗效果的潜在机制(Effect of highly purified humanchorionic gonadotropin preparations on the gene expression signature ofstromal cells derived from endometriotic lesions：potential mechanisms for thetherapeutic effect of human chorionic gonadotropin in vivo)，2007年10月，Fertility and Sterility，第88卷，第2增刊。
2.Foukes T，Wood JN，疼痛基因(Pain Genes)，PLoS Genetics，2008年7月，(4)7：e1000086。
由于建立中枢致敏中涉及的途径的多样性，慢性疼痛是一种复杂的现象，难以用单通道活性剂疗法治疗。参见Latremoliere A，Woolf CJ，中枢致敏：中枢神经可塑性产生的疼痛超敏性(Central sensitization：A generator of pain hypersensitivity bycentral neural plasticity)，J Pain，2009年9月，10(9)：895-926。
这可以解释为什么仍然严重缺乏有效的医疗干预来治疗慢性疼痛疾病。传统的药物方法通常涉及单个相关途径，其倾向于产生不理想的结果，并且通常与显著的毒性相关。例如，迄今为止，最常研究的治疗方案包含中枢活性药物。这些药物包括氯胺酮，右美沙芬，巴喷丁，普加巴林，度洛西汀，米那普仑，拉莫三嗪(lamotrigene)；并不是所有这些目前都已到达人体试验。每一种都已经在试验中显示欠佳的治疗指标。
因此，仍然需要用于治疗慢性疼痛，以及更通常地，用于治疗中枢致敏的，以多效方式处理这一现象的装置，系统和方法。
发明内容
本发明的主题提供装置、系统和方法，其中为了以多效方式治疗慢性疼痛和其它中枢致敏后遗症，在惊人的有效的狭窄范围内给予促性腺激素。
在一个方面中，预期的方法包括与对象、人、非人动物或其它接受者沟通，以确定该接受者是否患有慢性疼痛，然后促使接受者服用以下至少一种：人绒毛膜促性腺激素(HCG)，药学活性HCG类似物，以及HCG或类似物的药学活性代谢物。优选地，为治疗慢性疼痛和中枢致敏后遗症，其剂量选择为提供，或者治疗生物等效于120IU/天-170IU/天的HCG的人皮下剂量。更优选地，其剂量选择为提供，或者治疗生物等效于140IU/天-160IU/天的HCG的人皮下剂量。
预期的沟通方式包括取得书面和/或口头的症状史，进行身体检查，参考实验室检测和其它研究，以及特别关注接受者是否有以下一种或多种：纤维肌痛，肠易激综合征，慢性背部疼痛，慢性关节病，炎性疼痛，疱疹后神经痛，三叉神经痛，神经性疼痛，外阴疼痛和偏头痛。这样的沟通可以在保健专业人员和接受者之间同步执行，例如在医生办公室中或通过电话，和/或异步地，例如使用物理邮件，电子邮件等。还预期进行至少一种有助于区分接受者可能具有的伤害性疼痛和中枢致敏的身体测试。
促进接受者服用药物的预期方式包括将药物作为药物产品或组合产品给予，为组合产品中的药物发布处方，如书中和文章中的建议药物的使用，和/或向接受者(直接或间接地)提供作为药物产品的药物供应的联系信息。预期一种或多种药物可以作为具有治疗生物等效安全性和功效的组合产品，由接受者自己给予。
所述药物优选用作中枢致敏的单一疗法，但可以和其它药物和/或非药物治疗组合，包括例如生活方式的改变，例如排除饮食(elimination diet)和抗炎饮食。优选地，在不存在同期的阿片类药物疼痛治疗的情况下，并且在不与另一种促性腺激素物质协作治疗的情况下，服用药物。然而，当药物产品伴随阿片类药物服用时，接受者能够逐渐降低和/或停止阿片类药物的日常需要，同时继续受益于药物产品的主要镇痛和情绪改善作用。
在一些实例中，临床医生或其它提供者可能已经为一些其它目的，或以一些其它剂量给予或推荐HCG，但没有意识到HCG可有效地改善慢性疼痛或中枢致敏后遗症，如本文所要求的。在这样的情况中，预期提供者接受信息，即作为皮下递送的药物产品的HCG在120IU/天-170IU/天之间(包括120IU/天和170IU/天)，对中枢致敏具有峰值治疗效果，然后可以给予或推荐本文要求权利的HCG、药学活性HCG类似物或HCG或类似物的药学活性代谢物作为具有治疗生物等效功效和安全性的药物产品或组合产品。
预期组合产品可以包括(a)选自HCG，药学活性HCG类似物，和HCG或类似物的药学活性代谢物中的至少一种的药物供应，(b)递送装置，以及(c)鉴定(或选择/匹配)HCG类型，给药途径和(与)待递送的药物量的治疗标准，以便作为药物指示，安全有效地治疗慢性疼痛和中枢致敏中的至少一种。
在优选实施方式的一些方面中，所述治疗标准参考120IU/天-170IU/天之间(包括120IU/天和170IU/天)的关于慢性疼痛的缓解和其它中枢致敏后遗症的缓解的人绒毛膜促性腺激素(HCG)的皮下剂量，确定了通过选择的给药途径递送的药物的日常剂量方案。在一些优选实施方式的其它方面中，所述治疗标准参考140IU/天-160IU/天之间(包括140IU/天和160IU/天)的关于慢性疼痛的缓解和其它中枢致敏后遗症的缓解的人绒毛膜促性腺激素(HCG)的皮下剂量，确定了通过选择的给药途径递送的药物的日常剂量方案。
在优选实施方式的其它方面中，组合产品可包括至少具有第一室的小瓶或筒，第一室具有当与包含在筒的第二室中的稀释剂混合时适合注射的药物的冻干制剂。或者，药物可以作为组合产品的一部分以稳定的液体形式提供。药物可被置于自动注射或配备有至少具有用于HCG制剂储存和递送的第一和第二室的筒的拨号型剂量笔(dial up dosingpen)中。可选地或此外，组合产品可包括以可经口给予的组合物形式储存药物的容器，例如口腔溶解片剂分配器，或气雾化鼻喷雾剂。组合产品还可以包括皮下(sub-dermal)颗粒，放置所述颗粒以用于HCG制剂定时释放的装置，和治疗标准(therapeutic scale)。
提供者不需要主动与接受者沟通，而是可以通过一些其它方式确定接受者可能患有中枢致敏疾病。例如，确定步骤可包括启动多种测试程序，其包括：(a)选自第一组中的至少一种测试，所述第一组包含动态触觉异常性疼痛，二点状/压力痛觉过敏，时间总和，以及效应后感觉，和(b)选自第二组的至少另一种测试，所述第二组包含SMAC 25，fMRI，神经内分泌概况(神经递质和激素)，CSF研究(物质P，谷氨酸，NGF，BDNF)，细胞因子概况，遗传多态性概况，食物变态反应图，以及重金属分析图。
在其它方面中，确定步骤包括(i)确定对象可能患有由于损伤引起的中枢致敏，以及(ii)使对象能在损伤期(peritraumatically)接触到药物。在一些优选实施方式的其它方面中，所述损伤是外科手术，并且所述药物在手术临近时段(perioperatively)给予。
本发明主题的各种目的，特性，方面和优势将从以下优选实施方式详述以及附图中变得更加明显，附图中相同的数字代表相同的组分。
附图简述
附图1是与个体交互的方法的一个优选实施方式的示意图。
附图2是包含药物提供、递送装置和治疗标准的组合产品的一个优选实施方式的透视图。
附图3是作为自动注射剂量笔的递送装置的透视图。
附图4是作为拨号剂量笔的递送装置的透视图。
附图5是治疗对象的方法的一个优选实施方式的示意图。
详细描述
附图1中显示了与个体交互的方法的示意图。所述方法包括以下步骤(i)以有助于确定该个体是否可能患有慢性疼痛的方式与该个体沟通；以及(ii)根据120IU/天-170IU/天之间(包括120IU/天和170IU/天)的关于慢性疼痛的缓解和中枢致敏疾病的缓解的人绒毛膜促性腺激素(HCG)的皮下剂量的治疗规模，帮助该个体间断服用药物，用于改善慢性疼痛或中枢致敏的明确目的，其中所述药物选自HCG，药学活性HCG类似物和HCG或类似物的药学活性代谢物中的至少一种。或者，一种用于口腔粘膜给药的治疗剂量可以500IU/天-2000IU/天(包括500IU/天和2000IU/天)的量给予，用于改善慢性疼痛或中枢致敏的明确目的。
如本文所用，术语人绒毛膜促性腺激素(HCG)指从以下来源中的至少一个获得的物质的药物组合物中的化合物：孕妇和/或绝经后妇女的纯化的尿液(uHCG)；利用重组DNA杂交技术纯化的细菌、酵母、植物和/或哺乳动物细胞培养物(rHCG)。
如本文所用，术语药学活性HCG类似物指，就改善慢性疼痛或其它中枢致敏的后遗症而言具有如下性质的化合物，其具有(i)至少HCG的部分生物活性(如，突变体，截短形式，化学修饰)，或(ii)可以结合HCG受体，激动剂或中性配体。如本文所用，术语“类似物”包括HCG前药。
如本文所用，“前药”指预期化合物的修饰物，其中所述修饰的化合物显示较少的药理活性(与预期的化合物相比)，并且其中所述修饰的化合物在靶细胞(如肝细胞)或靶器官/解剖结构(如脊髓)内转变回预期形式。例如，预期化合物转变为前药可能是有用的，其中活性药物对于安全的全身给药而言太毒，或者预期化合物不能很好的被消化道或口腔内膜或其它腔室或细胞吸收，或者在到达预期化合物的目标前，身体将其破坏。因此，应该认识到，根据本发明主题的化合物可以以多种方式修饰，并且特别优选的修饰包括那些改善一种或多种药代动力学和/或药效学参数的修饰。例如，可以添加或替换一种或多种取代基，以得到更高的血清中HCG的曲线下面积(AUC)。
如本文所用，术语药学活性代谢物指任何由HCG或HCG类似物的体内代谢产生的(例如，经由蛋白质水解消化，糖基化，唾液酸化，羟基化，磷酸化，硫化等)化合物，其中所述代谢物关于改善慢性疼痛或其它中枢致敏的后遗症是治疗有效和安全的。
除非上下文相反描述，本文中列出的所有范围应该被解释为包括其端点，而开放范围应解释为包括商业上实用的值。类似地，除非上下文显示相反，所有值列表应该被视为包含中间值。
沟通的步骤可以包括获得药物和诊断的数据，包括从个体人获得书面和口头的症状史的至少一种，进行身体检查；并参考测试和成像研究。所述症状史可用于帮助确定个人是否具有以下至少一种：中枢致敏疾病，纤维肌痛，肠易激综合征，慢性关节病，炎性疼痛，神经性疼痛，慢性背部疼痛，疱疹后神经痛，术后疼痛综合征，蛛网膜炎，三叉神经痛，外阴疼痛和偏头痛。具体说，优选地用临床工具获得对象的症状史，所述临床工具被认为可用于确定中枢致敏综合征(CSS)的存在，例如中枢致敏目录(CSI)和/或定量感觉测试(QST)。所述CSI是确认的自我报告的筛选工具，其可以帮助用CSS鉴定对象。Mayer TG，Neblett R，Cohen H，Howard KJ，Choi YH，Williams MJ，Perez Y，Gatchel RJ，中枢致敏目录(CSI)的发展和心理测试(The Development and Psychometric Validation of the CentralSensitization Inventory(CSI))，Pain Pract.，2012年4月，12(4)：276-285。
沟通步骤可以在保健专业人员和个体之间同步进行，或者，在保健专业人员和个体之间通过物理信件或电子通信异步进行。
促进的步骤可包括由个体发布使用组合产品的处方。此外，促进步骤可包括向个体提供联系信息，从信息中个体可获得作为组合产品的药物的供应。
每一种给药途径的剂量优选地参考140IU/天-160IU/天之间(包括140IU/天和160IU/天)的关于慢性疼痛的缓解的皮下剂量的治疗标准来选择。
附图1的方法还可以包括进行和/或参考有助于区分个体可能具有的伤害性疼痛和中枢致敏的物理测试程序的步骤。例如，定量感觉测试可以起到这个作用，如专利号US8,652,189 B2和公开号US 2011/0082384 A1中描述的。
所述方法还可以包括帮助为个体获得药物作为中枢致敏的单一疗法的步骤。此外，所述方法可以包括帮助个体获得辅助药物的组合物，促进和/或增强镇痛效果的步骤，所述药物促进与Gα，i/o，G蛋白偶联受体(GPCR)亚基偶联。
还预期，在收到皮下递送的HCG在120IU/天-170IU/天之间(包括120IU/天和170IU/天)对中枢致敏具有峰值作用的信息后，一个人可以进行“促进”的步骤。
HCG的皮下剂量的治疗标准可以包括所有合适的给药模式，例如肌内、皮下、口腔溶解片、舌下(sublingualasa)液体、透皮、直肠和经皮下缓释颗粒。US 6488649讲述了合适的皮下颗粒植入装置。
例如，对于口腔溶解片药物产品，治疗标准在约500IU/天-约2000IU/天的范围内确定HCG的口服日常剂量单位，以获得最佳镇痛效果和最小毒性迹象。在一些实施方式中，HCG的口服日常剂量单位为约1000IU/天-约2000IU/天，约1100IU/天-约1900IU/天，约1200IU/天-约1800IU/天，约1300IU/天-约1700IU/天，约1400IU/天-约1600IU/天，约500IU/天-约1500IU/天，约500IU/天-约1400IU/天，约500IU/天-约1300IU/天，约500IU/天-约1200IU/天，约500IU/天-约1100IU/天，约600IU/天-约1500IU/天，约700IU/天-约1500IU/天，约750IU/天-约1500IU/天，约800IU/天-约1500IU/天，约900IU/天-约1500IU/天，约1000IU/天-约1500IU/天，约600IU/天-约1400IU/天，约600IU/天-约1300IU/天，约600IU/天-约1200IU/天，约600IU/天-约1100IU/天，约700IU/天-约1700IU/天，约700IU/天-约1600IU/天，约700IU/天-约1400IU/天，约700IU/天-约1300IU/天，约700IU/天-约1200IU/天，约700IU/天-约1100IU/天，约800IU/天-约1400IU/天，约800IU/天-约1300IU/天，约800IU/天-约1200IU/天，约800IU/天-约1100IU/天，约800IU/天-约1000IU/天，约900IU/天-约1100IU/天，约1000IU/天-约1200IU/天，和/或约950IU/天-约1050IU/天。例如，HCG的口服日常剂量单位可以为约1000IU/天。在一些实施方式中，HCG的口服日常剂量单位为约1500IU/天。
附图1显示的方法可用于治疗大量与慢性疼痛和中枢致敏相关的疾病。例如：纤维肌痛，类风湿性关节炎，骨关节炎，慢性关节病，与肿瘤和/或椎间盘疝相关的脊髓神经压迫综合征，慢性背部疼痛，与炎症和/或结构性关节异常相关的任何病因的慢性关节疼痛，疱疹后神经痛，三叉神经痛，与慢性疼痛相关的慢性代谢神经病变，偏头痛，炎性疼痛，包括幻肢疼痛的术后疼痛综合征，创伤后应激障碍，肠易激综合征，自主神经病变，蛛网膜炎，慢性区域性疼痛综合征，外阴疼痛，以及与中枢致敏途径的激活相关的慢性疼痛综合征。
还预期，所述“个体”可以包括人，宠物和哺乳动物。
附图2组合产品200的一个优选的实施方式。组合产品200包括分配器205。分配器205是容纳药物210和外部/引导的慢性疼痛和中枢致敏缓解220的治疗标准的递送装置。药物210优选选自HCG(uHCG和/或rHCG)，药学活性HCG类似物和HCG或类似物的药学活性代谢物中的至少一种。药物210是舌下或口腔溶解片药物产品的一部分。还预期，药物210可包含其它药物产品制剂。
给药
如本领域已知的，根据待治疗的病症以及患者的年龄、情况和体重，可以以多种形式给予如本文所述制备的组合物。例如，在组合物经口给药时，它们可以被配制成片剂、胶囊剂、粒剂、粉末剂、或糖浆剂；或用于胃肠道外给药时，它们可被配制成注射剂(静脉内、肌内或皮下)、滴注剂或栓剂。对于通过眼部粘膜途径应用，它们可被配制成滴眼液或眼膏。这些制剂可通过常规的方法结合本文所述的方法制备，并且如果需要，人绒毛膜促性腺激素可与任何常规的添加剂或赋形剂混合，例如，除了环糊精和缓冲剂之外，粘合剂，崩解剂，润滑剂，矫味剂，增溶剂，悬浮助剂，乳化剂，或涂覆剂。尽管所述剂量会根据患者的症状、年龄和体重，待治疗或预防的疾病的性质和严重程度，给药途径和药物形式而改变，通常为成人患者推荐0.01-5000IU的人绒毛膜促性腺激素的日剂量，并且这可以以单一剂量或分散剂量给药。可以与载体材料结合以生产单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。一般来说，意欲肠胃外使用(如静脉内，皮下注射)的组合物包括取代的环糊精。经由其它途径给药的组合物，尤其是经口途径，包括取代的或未取代的环糊精。
所述组合物对给定患者给出在治疗效果方面最有效的结果的具体给药时间和/或含量将取决于特定化合物的活性、药代动力学和生物利用度，所述患者的生理状况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、总体身体状况、对给定剂量的响应度和药物类型)，和给药途径等。然而，上述指导可用作微调治疗的基础，例如，确定最优给药时间和/或量，这只需要包括监控患者和调节剂量和/或时间的常规实验。
本文使用短语“药学上可接受的”指合理医疗判断范围内适用于接触人和动物组织而不会产生过度毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症的配体、材料、组合物和/或剂型，与合理的效益/风险比相适应。
本文所用的短语“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或载剂，例如液体或固体的填充剂，稀释剂，赋形剂，溶剂或包封材料。各载体必须是“可接受”，这意味着它与制剂的其它成分相容，并且对患者无害。可用作药学上可接受载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和取代的或未取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油，棉籽油、红花油、麻油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏(Ringer's)溶液；(19)乙醇；(20)磷酸缓冲溶液；以及(21)其它用于药物制剂的无毒相容物质。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物是无热原的，即当给予患者时不诱导显著的体温升高。
术语“药学上可接受的盐”指人绒毛膜促性腺激素的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在人绒毛膜促性腺激素的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过将游离碱形式的人绒毛膜促性腺激素与合适的有机或无机酸分开反应，并分离由此形成的盐。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基磺酸盐与氨基酸盐等。(参见例如，Berge等，(1977)，“药物盐”(Pharmaceutical Salts)，J.Pharm.Sci.，66：1-19)。
在一些实施方式中，本文提供的人绒毛膜促性腺激素可含有一个或多个酸性官能团，因此能与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这种情况下，术语“药学上可接受的盐”指抑制剂的相对无毒的无机和有机碱加成盐。类似地，这些盐可以在所述抑制剂的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过将游离酸形式的纯化抑制剂与合适的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)，与氨，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺分开反应来制备。代表性的碱或碱土盐包括锂、钠、钾、钙、镁与铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见例如，Berge等，同上)。
所述组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂(如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、脱模剂、涂覆剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
适于经口给药的制剂可以采用胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、粉剂、颗粒剂、或作为水性或非水性液体中的溶液或混悬液、或作为酏剂或糖浆、或作为锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)、和/或作为漱口水等，其各自含有预定量的人绒毛膜促性腺激素作为活性成分。组合物也可以大丸剂、药糖剂或贴剂给药。
在用于经口给药的固体剂量形式(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣剂、粉剂、颗粒剂等)中，人绒毛膜促性腺激素与一种或多种药学上可接受的载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任一种混合：(1)填充剂或增补剂，例如淀粉、环糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸附剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述药物组合物也可含有缓冲剂。也可使用诸如乳糖和高分子量聚乙二醇等赋形剂，将类型相似的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
片剂可以通过与任选的一种或多种辅助成份压缩或模塑来制得。压片可使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠、或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性或分散剂制得。模塑片可通过在合适的机器中将惰性液体稀释剂湿润的粉状抑制剂的混合物模塑制得。
可任选用包衣和衣壳，例如药物配制领域熟知的肠衣和其它包衣来刻制或制备片剂和其他固体剂型如锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂。它们也可以配制成能够缓释或控释其中活性成分的形式，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素，以提供所需的释放曲线，其它聚合物基质，脂质体和/或微球。可通过除菌滤器过滤、或掺入可溶解于无菌水或临用前加入的某些其它无菌注射介质的无菌固体组合物形式的消毒剂，以使该组合物灭菌。这些组合物也可以任选含有遮光剂，并可以是只在或优先在胃肠道的某部分(任选)以延迟方式释放活性成份的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。所述活性成分也能是微囊密封形式，如果合适，可伴有一种或多种上述赋形剂。
口服制剂的实例包括那些在美国专利7,122,198和7,605,122中描述的制剂，它们均通过引用全文纳入本文。
经口给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯和它们的混合物。
除惰性稀释剂外，这些经口组合物也可包含辅助试剂，例如湿润剂、乳化及悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂等。
除活性人绒毛膜促性腺激素外，混悬剂可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶及它们的混合物。
应该意识到，所有制剂都被认为适用于本文，特别包括胃肠道外和口服制剂。例如，对于口服给药，预期组合物可以是诸如片剂(例如口腔溶解片)、胶囊、悬液或液体的形式。对于口腔溶解片，所述药物组合物优选地以包含定量活性成分的剂量单位的形式制成，例如250IU，500IU或1000IU的HCG，以及作为片剂分解促进剂的赋形剂，如羟基乙酸形式(淀粉钠)，纤维素形式(微晶、羧甲基钙或钠)；以及其它赋形剂，如香料(胡椒薄荷、香草)，填充剂(甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、预胶化淀粉)，表面活性剂(十二烷基硫酸钠、山梨糖醇脂肪酸酯)，粘合剂(PVP、PVA)，润滑剂(硬脂酸和硬脂酸盐、滑石粉、胶态二氧化硅)。对于胃肠道外制剂，所述活性成分可以作为冻干的或稳定的液体组合物通过注射给药，其中可以使用例如盐水、蔗糖、麦芽糖或水作为合适的载体。在一些实施方式中，预期所述制剂适合鞘内给药、皮下颗粒、经由气雾剂给药，以及局部给药。因此，当将化合物配制成鞘内给药(例如，在脊髓损伤的治疗中)时，优选地将所述化合物制备成可注射溶液、悬液或乳液。或者，在预期制剂中，预期化合物可以配制成气雾剂递送(例如，微粉化，涂覆于可分散的载体上，溶解在可雾化的溶剂中，等)以及用于皮下植入的缓释颗粒。此外，特别适合的制剂可以是用于局部喷雾或滴注给药的无菌水溶液，或作为酊剂应用。在一些实施方式中，适合的局部制剂可包括乳膏、软膏、泡沫、洗剂、乳液等。
应该理解，具体制剂和载体的选择将至少部分取决于化合物的特定用途和类型。本领域已知有大量配制药物的方式，并且所有这些被认为适用于本文(参见例如，MarkGibson，药物的预配制和配制：从候选药物选择到商业剂型的实用指南(PharmaceuticalPreformulation and Formulation：A Practical Guide from Candidate DrugSelection to Commercial Dosage Form)，Inform a HealthCare，ISBN：1574911201；或者Robert O.Williams，David R.Taft和Jason T.McConville，高级药物制剂设计以优化治疗效果(Advanced Drug Formulation Design to Optimize Therapeutic Outcomes)，Informa HealthCare，ISBN：1420043870)。
尽管目前的研究显示，HCG治疗慢性疼痛的接受者的年龄、性别和体重似乎不影响优选的治疗范围，但预期，给予的治疗活性化合物的量和用于用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病症状的剂量方案可以取决于以下一种或多种因素，包括对象的年龄、体重、性别和医疗条件，疾病的严重程度，给药的途径和频率，以及使用的具体化合物，因此可能变化很大。因此，参照缓解慢性疼痛和中枢致敏疾病的安全有效的皮下剂量，需要一种具有治疗生物等效性转化标准的组合产品。
所述治疗标准220确定至少一种用于慢性疼痛和中枢致敏的药物的给药途径作为该药物的指示。参考关于缓解慢性疼痛或中枢致敏后遗症的120IU/天-170IU/天(包括120IU/天和170IU/天)的人绒毛膜促性腺激素(HCG)的皮下剂量单位，治疗标准220还确定了日常剂量单位和方案。或者，参考关于缓解慢性疼痛或中枢致敏后遗症的140IU/天-160IU/天(包括140IU/天和160IU/天)的人绒毛膜促性腺激素(HCG)的皮下剂量单位，用于治疗生物等效性220的转化标准可以确定日常剂量方案。
组合产品220还可包括具有第一室的小瓶或筒，其含有当与筒的第二室中的稀释剂混合时适合注射的药物的冻干制剂。或者，所述组合产品可包含稳定的液体形式的药物。可以用任何合适的方式稳定所述药物，例如，使用US006706681B1中所列的方法。
附图3显示了组合产品300，其包含自动注射剂量笔305。笔305是一种具有药物310和治疗标准320的递送装置。药物310与药物210相似，不同之处在于药物310是稳定的液体或冻干形式。治疗标准320与治疗标准220相似，不同之处在于其涉及皮下给药，而不是口服给药。
附图4显示了组合产品400，其包含拨号剂量笔405。笔405是具有稳定的液体或冻干形式的药物410和外部治疗标准420的递送装置。药物410与药物310相似。治疗标准420与治疗标准220相似，不同之处在于其涉及皮下给药，而不是口服给药途径。
在附图5中，显示了治疗对象的方法的示意图。所述方法包括以下步骤(i)确定该对象可能患有中枢致敏疾病；以及(ii)为了改善中枢致敏的明确目的，向该对象提供组合产品作为主要治疗。所述药物是人绒毛膜促性腺激素(uHCG或rHCG)，药学活性HCG类似物，或HCG或类似物的药学活性代谢物。
确定该对象可能患有中枢致敏疾病的步骤可包括启动多个测试程序。这样的实验测试可包括：(i)选自第一组中的至少一种测试，所述第一组包含动态触觉异常性疼痛，激发的点状/压力痛觉过敏，时间总和，以及效应后感觉，和(b)选自第二组的至少另一种测试，所述第二组包含SMAC 25，fMRI，神经内分泌概况(神经递质和激素)，CSF研究(物质P，谷氨酸，NGF，BDNF)，细胞因子概况，遗传多态性概况，食物变态反应图，以及重金属分析图。
例如，对于第一组，可以选择定量感觉测试，如美国专利8,652,189和美国申请2011/0082384中所述。
此外，确定该对象可能患有中枢致敏疾病的步骤可包括：(i)确定对象可能患有由于损伤引起的中枢致敏，以及(ii)使对象能在损伤期接触到药物。所述损伤可包括手术，创伤性脑损伤(TBI)，中风，瞬时缺血性发作(TIA)，机动车辆事故，枪伤，工业事故，袭击，钝性创伤，重复创伤性运动损伤，多发性精神-心理创伤(强暴、战争、自然灾害，但不限于此列表)。
特别预期，损伤期的给药可包括手术期给药。例如，对于已知与术后显著的长期疼痛症状(即，胸廓切开术，乳房切除术和截肢)有关的外科手术；其中药物在手术期给药，以努力防止中枢致敏介导的术后慢性疼痛症状的发展；或者，所述药物可给予那些确立中枢致敏介导的术后疼痛的人用于镇痛。
向对象提供组合产品的步骤可包括建议和/或指示对象自我给予与关于缓解慢性疼痛的120IU/天-170IU/天(包括120IU/天和170IU/天)的人绒毛膜促性腺激素(HCG)的皮下剂量治疗生物等效的药量绒毛膜。
优选地，附图5中的方法不包括与阿片样疼痛治疗或其它促性腺激素物质同时治疗该对象。
病例研究
材料/方法
基于之前的疼痛控制实践经验和人类使用HCG的确立的安全性(参见，hCG在生殖医学中的作用(The role of hCG in reproductive medicine)，BJOG：an InternationalJournal of Obstetrics and Gynaecology，2004年11月，111卷，第1218-1228页)，本发明人旨在用标准化的方式在24位患者的代表性系列中确定临床应用的功效(患者的特征示于表1)。
表1-研究的每位患者的人口统计学、诊断和治疗组
列出的大多数患者参加了HCG减重项目，其需要六周时间的500卡/天的饮食，伴随着每天皮下注射150IU/天的HCG。将HCG以5000IU或10000IU的小瓶中冻干粉末的形式提供给患者，以在使用前重建，并在混合后需要冷藏以维持效力(HCG 5000IU小瓶，KRS Global，佛罗里达州伯克莱屯(Boca Raton，FL)；HCG 10,000IU小瓶，商品名AbraxisTM；HCG 10,000IU小瓶，商品名PregnylTM)。所有的HCG来源于中国的主要供应商，通过FDA批准和CGMP(动态药品生产管理规范)合规工厂进入美国。来自这些工厂的HCG来源于孕妇的尿(u-HCG)或来源于重组DNA(r-HCG)生产方案。
允许患者在饮食间继续服用所有处方药，并且全部置于特定的营养支持方案中，其中包括多种维生素、消化酶、益生菌、氨基酸、钾、镁、钙和l-肉碱的日常混合物。
除了两个之外的所有参考的病例需要在完成减重项目和每日HCG给药后的疼痛复发后重新进行每日皮下注射150IU的HCG以控制疼痛。大多数患者在完成减重项目后的几周回到诊所以报告疼痛的反复并且想要重新开始治疗。普遍地，只要治疗持续，重新进行HCG治疗导致所有患者中存在相同的临床反应。至今，没有患者产生快速抗药反应或需要额外的疼痛控制方法。
仔细监测患者的任何治疗毒性，包括暂时脱发和卵巢超刺激综合征(OHS)的迹象或症状。然而，积累的临床经验(例如，在生殖医学中hCG的作用(The role of hCG inreproductive medicine)，BJOG：国际妇产科杂志，2004年11月，第111卷，第1218-1228页)表明，这种预期的毒性通常与高于1500IU/天的较高剂量的HCG相关。目前发明人没有在任何持续治疗的患者中发现毒性证据。
利用DoloTestTM定量患者反应，用于疼痛患者的经过验证的健康相关生活质量(HRQoL)工具不仅评估疼痛，而且评估慢性疼痛通常严重影响的其它生活质量领域。(参见，Kristiansen K，Lyhgholm-Kjaerby P，Moe C，Dolo Test的介绍和验证：一种用于疼痛患者的健康相关生活质量工具(Introduction and Validation of DoloTest：A HealthRelated Quality of Life Tool Used in Pain Patients)，Pain Practice 20109月-10月；10(5)：396-403)
患者回答调查人员提出的关于HCG接触前和进行HCG治疗后的功能水平的问题。因为回答没有随着时间以任何方式分级，所以只有两个终点被评估：(1)开始，以及(2)停止HCG治疗。
在所有情况下，已经显著地或完全地消除了任何额外的疼痛控制干预的需要。消除了为了药物、介入性疼痛处理或脊椎治疗而持续拜访医生诊所的需要。最重要的是，列出的所有患者的DoloTestTM指标都得到了显著的改善。所有的患者都回答了全部问题。
结果
将SPSS v15.0用于所有描述性和推论性分析。(见表2)
对于相同的数据共进行了10次多重分析。为了调整I型错误的增加的机会，进行Bonferroni校正以调整显著性水平，用于排除零假设。使用该方法，当p值小于或等于0.005时，确定所有分析排除零假设(见表2)。
对数据进行了一系列八次2×2混合ANOVA分析。对于所有分析的组间变量是如上所述的两个类别的患者组，并且组内独立变量是时间；所述两个类别是(a)治疗前DoloTest分数，以及(b)治疗后DoloTest分数。
对于为两组中所有患者分析的八个DoloTestTM域中的每一个，HCG治疗后分数显著降低或改善，对于每个分析的域，p值＜.0005(见表2)。
疼痛和情绪：
最后，从DoloTestTM仪器中得到两种架构：(a)身体方面以及(b)精神、社会和睡眠方面。身体方面包括：轻体力活动的问题，剧烈体力活动的问题，做好该做的事情的问题，以及降低的精力和力量。社会、精神和睡眠方面包括：精神萎靡，减少的社会生活，以及睡眠问题。
对于每一组，每一类别的总分除以变量数，以获得HCG治疗前后的平均分数。然后对两个架构或组的平均不同分数进行皮尔逊相关性，以评估这两方面的慢性疼痛后果的联系。结果是统计学显著的(p＜.0005)，表明如我们所预料的两种架构或组之间存在强的直接相关性，即，当身体方面分数增加或减少时，精神/社会/睡眠架构以平行的方式移动。显然，在治疗前和治疗后的组中，都发现疼痛指数与其它DoloTestTM项目分数间存在直接相关性。如上所述，特别令人感兴趣的是，对于大多数这些患者(91.66％)，除了持续的HCG给药外，还消除了对疼痛的持续辅助治疗的需要。
对于列出的所有患者，看到阳性临床反应所需的时间为即时的并在1-2天的时间窗内。对于大多数治疗的患者，需要持续HCG给药以维持持续的反应。在这些患者中，在认为是治疗前水平的时候，中止HCG一直导致其疼痛综合征的恢复。以皮下注射150IU/天重新进行HCG治疗在1-2天内迅速缓解疼痛。
迄今为止，没有需要持续HCG给药来控制疼痛的患者报告任何反应的减少或需要额外的疼痛治疗。该系列中最长期的具有这样始终如一的反应的患者是第9号患者，现在处于24个月。
第11号和第13号患者在最初的HCG减重周期中都表现出疼痛缓解反应，其继续完全维持而不需要持续的HCG给药或进一步的临床疼痛干预。第11号患者具有严重的疱疹后神经痛，需要多次日常剂量的麻醉药物，其疱疹后神经痛仅在六周接触HCG下完全解决，而第13号喊着患有纤维肌痛和RA，需要每周EnbrelTM注射并且之后她在最初接触HCG之后超过一年还不需要治疗。
对于其余的患者，需要以140-170IU/天的HCG的每日剂量持续控制疼痛。
表2
对于所有样品的治疗前和治疗后DOLOTESTTM项目分数的集中趋势的测量(N＝24)
备注：M＝平均；SD＝标准偏差；Mdn＝中值。每一个DoloTestTM项目的可能范围是0-100。
讨论
本发明人的工作中最有趣的方面之一是以120IU/天-170IU/天皮下注射的HCG似乎在治疗慢性疼痛和其它中枢致敏后遗症中非常有效，更特别的是140IU/天-160IU/天皮下注射，但采用其它剂量时并非如此。因此，以200IU/天，300IU/天和500IU/天的皮下剂量都明显较不安全和较无效，且较低的剂量也明显较无效。这似乎是经验性地正确，无论年龄(至少对于成年人)、性别、体重和其它因素。
诊断患有与中枢致敏相关的慢性疼痛(包括神经性疼痛、蛛网膜炎、纤维肌痛、慢性背部疼痛、骨关节炎、术后疼痛综合征)的少数患者中，已经发现给予HCG口腔溶解片制剂接近HCG皮下给药的治疗效果。当施用每日剂量为500IU/天-2000IU/天间的HCG口腔溶解片制剂时，已经记录了在五位患者中治疗反应。这些患者中的三位在1500IU/天报告了疼痛缓解和其它健康益处，与150IU/天的皮下注射相当。这些个别情况表明，用于治疗与中枢致敏相关的慢性疼痛的HCG口腔溶解片制剂的优选范围为1000IU/天-1500IU/天。
虽然本说明书和所附权利要求不应受任何特定理论或作用机制的有效性限制，但是本发明人已经计划了在解释本文所讨论的令人惊讶的结果中可能具有重要效力的理论框架。
现在认为HCG在全身具有多效性作用，正如已证明的HCG受体存在于多细胞隔室(包括CNS)中所证明的。参见Rao CV，生殖生物学和医学中非生殖腺LH/hCG作用的过去、现在和未来概述(An overview of the past，present，and future of non-gonadal LH/hCGactions in reproductive biology and medicine)，SeminReprod Med，2001，19：7-17；以及Lei ZM，Rao CV，黄体生成素和人绒毛膜促性腺激素的神经作用(Neural actionsofluteinizing hormone and human chorionic gonadotropin)，SeminReprod Med，2001，9：103-109。这些受体的确切功能尚未完全阐明，但是关于它们假定功能的表征本发明人已描述并将在下文列举。
在成人的CNS中，已经确定HCG受体存在于海马结构、下丘脑、大脑皮层、脑干、小脑、脑垂体腺、神经视网膜、脊髓、室管膜区(Lei ZM，Rao CV，Kornyei JL，Licht P，HiattES，脑中人绒毛膜促性腺激素/黄体生成素受体基因的异常表达(Novel expression ofhuman chorionic gonadotropin/luteinizinghormone receptor gene in brain)，Endocrinology，1993，132：2262-2270)。神经元和神经胶质细胞都显示表达HCG受体(LeiZM，Rao CV，Kornyei JL，Licht P，Hiatt ES，脑中人绒毛膜促性腺激素/黄体生成素受体基因的异常表达(Novel expression of human chorionic gonadotropin/luteinizinghormone receptor gene in brain)，Endocrinology，1993，132：2262-2270)。此外，假设HCG可能在部分组织从胚泡期的生殖细胞分层(Gallego MJ，Porayette P，Kaltcheva MM，妊娠激素HCG和孕酮诱导人胚胎肝细胞增殖和分化成神经外胚层玫瑰花结(The PregnancyHormones HCG and Progesterone Induce Human Embryonic Stem Cell Proliferationand Diferentiation into Neuroectodermal Rosettes)，Stem Cell Research andTherapy 2010，1：28)到胎儿期的器官发育(Abdallah MA，Lei ZM，Li x，Greenwold N，(Human Fetal Non-Gonadal Tissues Contain HCG/LH Receptors)，J Clin EndoMetabol 2004，89：952-56)的分化和发育中起到重要的信号作用，并且可能在成年人中以更微妙但临床上显著的方式起作用。最近的证据证实了HCG受体存在于成人CNS中，并且另外的证据支持HCG作为组织的分化和生长的信号激素。也参见Rao CV，Lei ZM，生殖生物学和医学中非生殖腺LH/hCG作用的过去、现在和未来(The past，present and future ofnon-gonadal LH/hCG actions in reproductive biology and medicine)，Mol CellEndocrinol，2007年4月15日，269(1-2)：2-8。
各种模型指向神经可塑性的影响，适当剂量的HCG可作为本发明人在慢性疼痛患者中所见的临床益处的促进物提供。与本发明人目睹的疼痛控制现象相关的是Meng，Wennert和Chan的工作(Meng X，Rennert O，Chan，W，人绒毛膜促性腺激素通过激活稳定表达的促黄体素/绒毛膜促性腺激素受体有道PC12细胞的神经元分化(Human chorionicgonadotropin induces neuronal differentiation of PC12cells through activationof stably expressed lutropin/choriogonadotropin receptor)，Endocrinology 2007，148(12)5765-5873)，他们对源于大鼠嗜铬细胞瘤的PC12细胞系进行神经元分化的研究。这一调查平台是研究人类神经元分化和信号传导的已建立和接受的理论模型(Greene LA，Tischler AS，响应神经生长因子的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞的去甲肾上腺素的克隆系的建立(Establishment of a noradrenergic clonal line of rat adrenalpheochromocytoma cells which respond to nerve growth factor)，Proced NatAcadSci 1976，73：2424-2428)。
他们表明，这些细胞上存在的HCG受体的刺激导致明显增长的神经可塑性影响，包括神经突发生和神经突增生——扩大细胞尺寸，并建立新的更复杂且功能更强的网络连接。
术语神经可塑性表示神经元改变功能，并且在这种情况下形成新的连接或可能重新建立旧的连接的能力。在上述神经可塑性变化的上下文中，HCG也已显示刺激PC12细胞的神经元分化。在成人大脑中，尽管大多数神经元是有丝分裂后的，但是如上所述，存在多效能的神经干/祖细胞在整个生命中产生年轻的神经元(Colcci-D'Amato L，Bonavita V，diPorzio U，神经生物学中心法则的结束：成人CNS中的肝细胞和神经突发生(The end ofthe central dogma of neurobiology：stem cells and neurogenesis in adult CNS)，2006Neurol Sci，27：266-270)。支持这些概念的动物模型证明了HCG刺激神经可塑性和神经元再生的证据。具体说，一组报道HCG给予具有脊髓损伤的动物中可以显著改善运动功能的恢复(参见Patil AA，Nagaraj MP，人绒毛膜促性腺激素(HCG)对脊髓切片大鼠功能恢复的影响(The effect of human chorionic gonadotropin(HCG)on functional recoveryof spinal cord sectioned rats)，ActaNeurochir(Wien)，1983(69)：205-218)。
在Meng的研究中更令人感兴趣的是，HCG浓度维持在200-1000ng/mL的范围(window)内以显示这些效果。早期研究已经表明，上述HCG对主要神经元和神经胶质细胞的影响仅在HCG的环境浓度为100-250ng/mL时是显著的。我们相信，显示这些神经可塑性的作用需要HCG浓度在关键范围内，这可以解释观察到的临床活性。浓度过高可能会钝化这一影响。这与HCG作用的其它模式是一致的，其中浓度在一个狭窄的范围内对影响是必要的(Maymo JL，Perez AP，Sanchez-Margalet V，Duenas JL，通过人绒毛膜促性腺激素上调胎盘瘦素(Up-regulation of placental leptin by human chorionic gonadotropin)，Endocrinology 2009，150(1)：304-313)。这被假定为瞬时失去第二信使的产生(脱敏)和/或失去细胞表面受体的(下调)的继发，以响应较高剂量的配体。例如，并与这种现象一致，在以高剂量HCG(5000IU至7000IU/周)治疗性腺机能减退的男性中，本发明人没有发现这种疼痛控制现象。
完全可以想象，根据环境受体组织密度特征，不同浓度的药物激素在体内的不同阈值下具有不同预期和可能的效果。Decker R，Nygren A，Kristrom B，Nierop AFM，Gustafsson J，Albertsson-Wikland K，组织特异性剂量的不同阈值——对短暂青春期前儿童中的生长激素的响应(Different Thresholds of Tissue-Specific Dose-Responsesto Growth Hormone in Short Pre-Pubertal Children)，BMC Endocrine Disorders2012，12(26)。
在统一的概念中，在120IU/天-170IU/天的狭窄范围内HCG皮下给药将引发“神经可塑性作用”，包括离子通道活性、电信号转导、胞内分子信号转导和基因转录的变化，导致那些具有慢性中枢致敏介导的疼痛的患者得以镇痛。HCG特异性解决中枢致敏的镇痛作用以前没有被医学界确定。
考虑到我们的回顾性系列中观察到的反应的快速性，本发明人假设患者的初始和可能持续的反应将由即时神经可塑性介导的作用产生。
这种类型的即时神经可塑性作用的一个方面的实施例可包括：在慢性疼痛的“中枢致敏”理论的建议模型中，已经证明，在这种情况下，神经胶质细胞是炎症介质(一氧化氮、活性氧、前列腺素、促炎细胞因子、神经生长因子)的适应不良分泌的来源，其用于促进兴奋性神经递质(例如物质P和谷氨酸)的持续释放，其用于增强疼痛传播神经元(PTN)的突触后过度兴奋，其增加疼痛信号的传播，从而导致伴随中枢致敏现象和慢性疼痛发现痛觉过敏和异常性疼痛反应。我们的理论是，HCG可能对这些神经胶质细胞具有有益的神经可塑性作用，并将其功能从这些介质的释放转移到与衰减或消除慢性疼痛相关的更正常的生理功能状态。也参见Bradley LA，纤维肌痛的病理生理学(Pathophysiology offibromyalgia)，Am J Med，2009年12月，122(12增刊)S22。
这代表了本发明人理论化的一个实施例或部分，即HCG可能在CNS和外周神经系统(PNS)内的多个水平上运用的多效性协同模式，以恢复细胞功能和顺序，从而减轻疼痛。对PNS或CNS的神经损伤引起了伤害性途径中适应不良的神经可塑性反应，从而引发自发性疼痛和感觉扩张。这种适应不良的可塑性导致持续的变化，如前所述，这应该被认为是一种真正的疾病状态。在CNS中，基因异常调节、突触促进、脑脊髓中多水平疼痛抑制途径缺失都相互协调工作，导致疼痛信号传导的中枢扩增。参见Costgan M，Scholz J，Woolf CJ，神经性疼痛：神经系统对损伤的适应不良反应(Neuropathic pain：A maladaptive response ofthe nervous system to damage)，Annu Rev Neurosci，2009，32：1-32。
鉴于导致慢性神经性疼痛的众多相互交织和相互关联的遗传、细胞和分子的成分，靶向药物治疗通常会导致令人失望的结果，因为难以产生调节这种多面病理学的单一药剂，以获得预期效果。
在更广泛的层面上，本发明人认为，特定低剂量范围内的HCG给药具有以某些方式使我们恢复重新建立正常生理和功能的能力，在这种情况下，恢复更多导致慢性疼痛减少的功能性疼痛传递途径。本发明人从上述假设，HCG在重新设定不同水平的生理功能中发挥主要作用。当病理学在成年人中发展时，如果机械——或功能蓝图——仍然存在并可用，从哪里更好地寻找临床答案？它只需要适当的激活，本发明人认为他们可能会用这些报告病例来观察。HCG携带先天信息或信号传导能力，以允许这些细胞可塑性作用，即可促进恢复“正常的”内稳态或健康的神经元功能并伴随疼痛的减少或消除。
无论确切阐明时会证明哪种机制，本发明人假定，以120-170IU/天的剂量肠胃外HCG给药是一种对疼痛控制的无毒干预，相对于与在HCG治疗之前我们的患者所需要的疼痛控制干预相关的毒性和QOL负担。每日注射的顺应性为100％。
关于纤维肌痛，它具有的作为中枢组分的复杂且难以理解的疾病，慢性神经性疼痛，甚至FDA批准的用于治疗纤维肌痛疼痛的药物——其中两个实际上是抗抑郁药——对也与这种疾病相关的抑郁和焦虑没有影响。本发明人发现HCG通过其多效协同的神经可塑性作用导致我们系列中的那些患者的抑郁症状的显著改善。DoloTestTM精神/社会/睡眠架构的发现清楚地表明了这种临床效果，并得到以下信息的支持。这对于该患者组尤其显著的额外的益处。参见Recla J.，用于治疗纤维肌痛的新兴治疗药物：更新(New andemerging therapeuticagents for the treatment of fibromyalgia：an update)，JPain Res，2010，3：89-103。
已经注意到的是，重性抑郁症(MDD)和任何慢性疼痛综合征通常存在同时发病的情况(一篇报道中有30-60％的病例)(Bair MJ，Wu J，Damush TM，Sutherland JM，KroenkeK，初步护理的患者中，单独的抑郁与焦虑的联合以及与慢性肌肉骨骼疼痛相结合(Association of depression and anxiety alone and in combination with chronicmusculoskeletal pain in primary care patients)，Psychosom Med，2008：70(8)，890-7)。
目前的结果表明，HCG类似地作用于涉及MDD的神经通路，其受到非常相似的致敏或“激发(kindling)”现象的支配(意味着每次抑郁发作使得之后的抑郁发作更可能且更少的依赖于外部刺激(如应激或疾病))，其中通过许多相同的CNS突触、细胞信号传导和转录途径调节和修饰细胞结构和功能以影响抑郁。关于这个主题假定的一个很好的回顾是，可能确实存在MDD、FM、神经性疼痛和其它慢性疼痛综合征的共享神经生物学基础，这使得HCG治疗的选择成为一个更有趣的概念，因为它作为单一药剂，相较于目前可用的选择，可以真正附随地解决这些与CNS疾病相关和同时发生的疾病，并具有最小的毒性(Maletic V.，Raison CL，抑郁症、纤维肌痛和神经性疼痛的神经生物学(Neurobiology of depression，fibromyalgia and neuropathic pain)，Frontiers in Bioscience，2009年6月1日，(14)：5291-5338)。Robert Post首先提出“激发”和致敏可能具有类似的神经生物学基础，例如神经可塑性变化以及基因表达变化(Post RM，激发和致敏作为情感爆发的复发、循环和容忍现象的模型(Kindling and sensitization as models for affective episoderecurrence，cyclicity，and tolerance phenomenon)，NeurosciBiobehav Rev.，2007，31(6)：858-73，电子公开于2007年4月24日)。
其他人已经报道了皮下HCG用于所谓的疼痛控制，但其主张施用更高的剂量，远高于本发明人所使用和推荐的。Tennant在本报告中建议每周1-3次皮下注射500IU-1000IU，并报告疼痛控制。然而，所引用的一个定量的病例除3500mg的基线外仍然需要1400mg的吗啡用于控制疼痛(Tennant F.，人绒毛膜促性腺激素：疼痛处理中的新兴应用(Humanchorionic gonadotropin：Emerging use in pain management)，2010年在网上公开，Practical Pain Management，2009年6月1日)。而且，应该注意，提倡的这些较高剂量将会在仍然具有卵巢的妇女中引起卵巢过度刺激的巨大风险。也可以推测，如果这样大的剂量具有显著的镇痛作用，那么在数以千计的长期用类似的给药方案治疗男性性腺功能减退症的患者中会观察到更大的规模。就我们所知的，没有这样的报告。
我们认为，以本文描述的方式使用的HCG将证明是对任何中枢致敏途径作用的慢性疼痛病症有用的临床治疗。无论这是否由于通过PNS或CNS结构的破坏或损伤而持续存在的初始外部损伤，或者在那些初始损伤是未知或不清楚，但是中枢致敏途径仍然被激活的病例中。这些疾病将包括且不限于：纤维肌痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、椎间盘突出引起的神经痛和慢性疼痛、术后疼痛综合征、外阴疼痛、CNS损伤(例如中风、脊髓损伤和多发性硬化症)引起的慢性疼痛、以及PNS损伤或疾病(包括直接神经创伤、有毒且代谢性神经痛、带状疱疹和艾滋病)。
对本领域技术人员显而易见的是，除了已描述的那些外，在不背离所述发明理念的前提下可以进行更多的改良。因此，除了所附权利要求的范围，本发明的主题不受限制。此外，在解释说明书和权利要求时，所有的术语应以符合上下文的最广泛的方式进行解释。
凡说明书声明涉及选自A，B，C…和N中的至少一种，应该将本文解释为仅需要该组中的一个元素，而不是A加N或B加N等。此外，尽管每个实施方式都表示本发明元素的单一组合，但是认为本发明主题包括公开元素的所有可能的组合。因此，如果一个实施方式包含元素A，B和C，且第二个实施方式包含元素B和D，那么认为本发明主题也包括A，B，C或D的其它剩余组合，即使本文没有明确地揭示。

Claims (14)

1.一种治疗有需要的对象的中枢致敏疾病的方法，所述方法包括经口给予所述对象治疗有效量的人绒毛膜促性腺激素，其中所述治疗有效量是在约500IU/天至约2000IU/天范围内的人绒毛膜促性腺激素的日剂量。
2.一种治疗有需要的对象的与中枢致敏疾病相关的慢性疼痛的方法，所述方法包括经口给予所述对象治疗有效量的人绒毛膜促性腺激素，其中所述治疗有效量是在约500IU/天至约2000IU/天范围内的人绒毛膜促性腺激素的日剂量。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述中枢致敏疾病选自下组：纤维肌痛、肠易激综合征、慢性关节病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、自主神经病变、代谢神经病变、术后疼痛综合征、脊髓神经压迫综合征、偏头痛、蛛网膜炎、复杂区域疼痛综合征以及骨关节炎。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述中枢致敏疾病是慢性关节病。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述慢性关节病选自下组：类风湿性关节炎、关节炎性关节病和牛皮癣关节炎。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述中枢致敏疾病是术后疼痛综合征。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述术后疼痛综合征归因于手术，所述手术选自胸廓切开术、乳房切除术和截肢术。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述术后疼痛综合征是幻肢疼痛。
9.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法包括给予片剂。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法包括给予口腔溶解片。
11.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量是在约700IU/天至约1700IU/天范围内的人绒毛膜促性腺激素的日剂量。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量是在约1000IU/天至约1500IU/天范围内的人绒毛膜促性腺激素的日剂量。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量是约1000IU/天的人绒毛膜促性腺激素的日剂量。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量是约1500IU/天的人绒毛膜促性腺激素的日剂量。
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