CN107163107A - 用于治疗或预防人乳头瘤病毒感染的多型hpv肽的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方案涉及多型HPV多肽的方法和组合物。本发明涉及用于治疗或预防人乳头瘤病毒感染的多型HPV肽的组合物和方法。

Description

用于治疗或预防人乳头瘤病毒感染的多型HPV肽的组合物和 方法
本申请是中国专利申请CN200880120046.X的分案申请，原申请是国际申请号PCT/US2008/082290于2010年6月10日进入中国国家阶段的申请。
本申请要求2007年11月2日提交的美国临时专利申请序列号61/001,630和61/001,629的优先权，其通过引用全部并入本文中。
本发明得到美国国立卫生研究院(NIH)资助的基金号为P50CA098252的政府支持。政府享有本发明中的某些权益。
技术领域
本发明的实施方案一般地涉及生物学和医学。在本发明的某些实施方案中涉及使用多型(multitype)HPV多肽的组合物和方法。
背景技术
生殖器热带人乳头瘤病毒(HPV)感染被认为是美国最常见的性传播感染(疾病预防控制中心(CDC)向国会的报告，Prevention of Genital Human Papillomavirus，2004年1月)。肛门生殖器HPV的主要表现包括：生殖器疣(尖锐湿疣)以及外阴、宫颈、肛门或阴茎的上皮内赘生物。小部分持续高风险HPV感染，如果未得到治疗的话，将发展为癌症(例如，宫颈癌，偶尔是头颈癌，以及某些类型的非黑素瘤皮肤癌)。据报道，全球范围内99.7％的宫颈癌中存在HPV的DNA，这提示HPV感染是这种癌症的必要原因，并且可利用预防性HPV疫苗接种来预防该疾病(Walboomers等，1999)。
除了生殖器疣以外，HPV感染可导致寻常疣、跖疣或平疣(planar wart)。疣可以不同的形式存在，这取决于相关的HPV类型和所涉及的上皮。寻常疣(Verruca vulgaris)通常发生在手上，呈肉色至褐色、外生型的角化过度丘疹(hyperkeratotic papule)。跖疣(verruca plantaris)出现在脚底，可能会非常疼。通过去除表层显露出形成血栓的毛细血管，可将它们与胼胝进行区分。扁平疣或平疣(Verruca plana)在儿童中最常见，可发生于面部、颈部、胸部以及前臂和腿的屈肌表面。
在多于100种HPV亚型中约35种是特异性针对肛门生殖器上皮的并具有不同的恶性病变潜能(Munoz等，2003)。在15种致癌生殖器HPV类型中，HPV16是最常见的，其次是HPV18和HPV45(分别占宫颈癌病例的～50％、～20％和～10％)。尽管通过实施宫颈细胞学筛查方案来减少宫颈癌发生率和死亡率的公众卫生努力已取得成功，然而未接受定期筛查的女性占侵袭性癌患者的大多数(Hoffman和Cavanagh，1995)，并且宫颈癌仍是全球范围内第二常见的妇女癌症死亡原因以及撒哈拉以南非洲、中美洲、南-中亚和美拉尼西亚(大洋洲的分区，从西太平洋西侧延伸至阿拉弗拉海(Arafura Sea)，澳大利亚以北和东北；该称谓最初用于指示区别于波利尼西亚和密克罗尼西亚的种族和地理集群)妇女中最普遍的癌症(Parkin，2001)。每年诊断出约471,000个侵袭性宫颈癌病例(Parkin，2001)。
HPV基因组被60nm的无包膜二十面体衣壳所包绕(Baker等，1991)，所述衣壳包含两种遗传上不相关的主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2。重组L1自组装成病毒样颗粒(VLP)，其在形态上和免疫学上与天然病毒粒子类似(Kirnbauer等，1992)。基于L1VLP的疫苗对用于产生该免疫原之乳头瘤病毒类型对应的感染具有高度保护性(同源疫苗)，但是对除了最密切相关之HPV类型以外的所有HPV类型都无效(Roden等，2000)。经许可的HPV疫苗已通过设计多价疫苗制剂规避了这一障碍；CERVARIXTM包含源自HPV16和HPV18的L1VLP，而GARDASILTM还含有用于预防良性生殖器疣的HPV6和HPV11 L1 VLP。遗憾的是，目前这些L1VLP疫苗的费用以及需要冷藏的事实使得将其用于最需要它们的资源缺乏的偏远地区变得不实际。此外，由于这些疫苗对致癌HPV类型的相当一部分是无效的，因此昂贵的细胞学筛查方案仍是必要的。为了在全球范围内实现全面有效的HPV预防，疫苗应该是安全有效的，其在环境温度下是稳定的从而有利于运送至偏远地区，制造成本低廉，无需针即可施用，优选采用单剂量制剂的形式。由众多的HPV类型带来的疾病负担表明广泛保护的疫苗是必需的。因此，需要另外的交叉中和性HPV疫苗。
发明内容
本发明的实施方案涉及多型肽组合物。本发明的另一些实施方案涉及这些多型肽组合物作为免疫原或疫苗的用途。本发明的多型肽组合物包含代表病原生物之多种同种型或类型或者生物之不同免疫原性肽的两种或更多种肽(免疫原性肽，即诱导对象中免疫应答的肽)。所述生物可以是多种类型或变体的靶标生物、同属生物或同科生物。在另一些方面，所述肽可来自不同的病原性生物(例如HPV和HSV)。在某些方面，不同的病原性生物在传播方式(例如性传播疾病(sexually transmitted disease，STD))或者被感染的器官或器官系统(例如生殖系统、皮肤等)方面是相关的。一方面，所述多型肽组合物可以包含源自多种生物变体或类型的多种肽，使其具有广泛的交叉中和性免疫应答。HPV类型的交叉中和是此类交叉中和性多型肽组合物的一个实例。在另一些方面，多型肽组合物可包含源自不同病原体的肽，例如性传播病毒、细菌或真菌，其包括但不限于乳头瘤病毒(PV)、HPV、巨细胞病毒(CMV)、疱疹病毒、乙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV/HHV8)、软下疳(软下疳嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi))、多诺万病(donovanosis)(腹股沟肉芽肿(Granuloma inguinale)或肉芽肿鞘杆菌(Calymmatobacterium granulomatis))、淋病(淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae))、淋巴肉芽肿(Lymphogranuloma venereum，LGV)(沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis))、非淋球菌性尿道炎(non-gonococcal urethritis，NGU)(解尿素支原体(Ureaplasmaurealyticum)或人型支原体(Mycoplasma hominis))、金黄色葡萄球菌、梅毒(梅毒螺旋体(Treponema pallidum))等。
HPV是可通过使用本文所述的多型肽组合物进行靶向的生物的一个实例。HPV感染导致了世界范围内人类癌症的5％。细胞学(Pap)筛查可鉴定并随之切除宫颈癌癌前病变。如经许可疫苗GARDASILTM(Merck)和CERVARIXTM(GSK)所描述地，预防HPV感染将消除HPV相关癌症及其癌前病变。然而，所述经许可疫苗源自L1衣壳蛋白，并且仅靶向一部分致癌HPV类型(因此仍然需要Pap筛查方案)。本发明人描述了基于施用多型HPV L2肽组合物而广泛地预防良性和致癌性HPV感染及其后遗症的组合物和方法。所述多型HPV L2肽组合物将包含源自两种或更多种HPV类型的多种多肽区段。所述区段或肽可以来自同源多肽的相应区域(即，来自另一类型或变体之生物的、与第一多肽功能等价的多肽)，或者可来自同源多肽的不同区段，或者可以来自不同类型的不同多肽。所述多肽区段(或肽)可以通过缀合或制备成融合蛋白、脂质体、纳米颗粒、聚合物或肽树状分子(dendrimer)(分支多肽)来构建成多型肽组合物。
在某些实施方案中，分离的多肽组合物包含来自至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、200或更多种不同分离物或类型之感染性生物之对应或同源多肽的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、200或更多种免疫原性肽，其中含有第一多肽之第一肽的氨基酸序列的第一免疫原性肽可与来自第二多肽的第二对应或同源免疫原性肽有效偶联。“有效偶联”是指肽直接或间接地与第二肽连结。例如，与第二多肽连结的官能团可通过其部分(例如肽键)与第一肽或表面直接连结。或者，官能团可经由中间组分与肽或表面连结，所述中间组分使官能团与肽或表面连结。这种中间组分常称为“接头”。接头是双功能性分子，其可具有与第一肽化学连结的一个部分以及与官能团化学连结的第二部分。本发明涵盖任意数目的中间组分，并且这是本领域技术人员已知的。
在一个实施方案中，本发明人描述了用于预防多种PV类型感染的多型PV肽组合物。在某些方面，多型PV肽组合物是包含来自不同PV类型之两种或更多种PV蛋白区段或免疫原性肽的非天然多肽，其被构建成线性(串联体(concatamer))或分支多肽结构，多型PVL2多肽。所述PV L2肽可包括如下病毒之L2蛋白质的所有或部分氨基酸序列：乳多空病毒科；多瘤病毒科；乳头瘤病毒科和/或α属或β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、κ、λ、μ、ν、ξ、o、π属的乳头瘤病毒(参见de Villiers等，Classification of papillomaviruses.Virology.2004年6月20日；324(1)∶17-27)；和/或人乳头瘤病毒：HPV1，HPV2，HPV3，HPV4，HPV5，HPV6，HPV7，HPV8，HPV9，HPV10，HPV11，HPV12，HPV13，HPY14，HPV15，HPV16，HPV17，HPV18，HPV19，HPV20，HPV21，HPV22，HPV23，HPV24，HPV25，HPV26，HPV27，HPV28，HPV29，HPV30，HPV31，HPV32，HPV33，HPV34，HPV35，HPV36，HPV37，HPV38，HPV39，HPV40，HPV41，HPV42，HPV43，HPV44，HPV45，HPV46，HPV47，HPV48，HPV49，HPV50，HPV51，HPV52，HPV53，HPV54，HPV55，HPV56，HPV57，HPV58，HPV59，HPV60，HPV61，HPV62，HPV63，HPV64，HPV65，HPV66，HPV67，HPV68，HPV69，HPV70，HPV71，HPV72，HPV73，HPV74，HPV75，HPV76，HPV77，HPV78，HPV79，HPV80，HPV81，HPV82，HPV83，HPV84，HPV85，HPV86，HPV87，HPV88，HPV89，HPV90，HPV91，HPV92，HPV93，HPV94，HPV95，HPV96，HPV97，HPV98，HPV99，HPV100，HPV101，HPV102，HPV103，HPV104，HPV105，HPV106，HPV107，HPV108，HPV109，HPV110，HPV111；和/或动物乳头瘤病毒：1型牛乳头瘤病毒(BPV1)、2型牛乳头瘤病毒(BPV2)、4型牛乳头瘤病毒(BPV4)、棉尾兔乳头瘤病毒(CRPV)、鹿乳头瘤病毒(DPV)、欧洲麇鹿乳头瘤病毒(EEPV)、犬口腔乳头瘤病毒(COPV)、恒河猴乳头瘤病毒(RhPV)和兔口腔乳头瘤病毒(ROPV)。
本发明的PV抗原或表位或肽或多肽区段可包含乳头瘤病毒L2多肽(例如SEQ IDNo：1-70)的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、350、400、450、500个连续氨基酸，并包括其间的所有数值和范围。
在另一方面，多肽区段可包含L2多肽(例如SEQ ID NO：1-70)的至多、至少或大约氨基酸位置1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，189，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240，241，242，243，244，245，246，247，248，249，250，251，252，253，254，255，256，257，258，259，260，261，262，263，264，265，266，267，268，269，270，271，272，273，274，275，276，277，278，289，280，281，282，283，284，285，286，287，288，289，290，291，292，293，293，294，295，296，297，298，299，300，301，302，303，304，305，306，307，308，309，310，311，312，313，314，315，316，317，318，319，320，321，322，323，324，325，326，327，328，329，330，331，332，333，334，335，336，337，338，339，340，341，342，343，344，345，346，347，348，349，350，351，352，353，354，355，356，357，358，359，360，361，362，363，364，365，366，367，368，369，370，371，372，373，374，375，376，377，378，389，380，381，382，383，384，385，386，387，388，389，390，391，392，393，393，394，395，396，397，398，399，400，401，402，403，404，405，406，407，408，409，410，411，412，413，414，415，416，417，418，419，420，421，422，423，424，425，426，427，428，429，430，431，432，433，434，435，436，437，438，439，440，441，442，443，444，445，446，447，448，449，450，451，452，453，454，455，456，457，458，459，460，461，462，463，464，465，466，467，468，469，470，471，472，473，474，475，476，477，478，489，480，481，482，483，484，485，486，487，488，489，490或更多至氨基酸位置10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，89，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，189，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240，241，242，243，244，245，246，247，248，249，250，251，252，253，254，255，256，257，258，259，260，261，262，263，264，265，266，267，268，269，270，271，272，273，274，275，276，277，278，289，280，281，282，283，284，285，286，287，288，289，290，291，292，293，293，294，295，296，297，298，299，300，301，302，303，304，305，306，307，308，309，310，311，312，313，314，315，316，317，318，319，320，321，322，323，324，325，326，327，328，329，330，331，332，333，334，335，336，337，338，339，340，341，342，343，344，345，346，347，34g，349，350，351，352，353，354，355，356，357，358，359，360，361，362，363，364，365，366，367，368，369，370，371，372，373，374，375，376，377，378，389，380，381，382，383，384，385，386，387，388，389，390，391，392，393，393，394，395，396，397，398，399，400，401，402，403，404，405，406，407，408，409，410，411，412，413，414，415，416，417，418，419，420，421，422，423，424，425，426，427，428，429，430，431，432，433，434，435，436，437，438，439，440，441，442，443，444，445，446，447，448，449，450，451，452，453，454，455，456，457，458，459，460，461，462，463，464，465，466，467，468，469，470，471，472，473，474，475，476，477，478，489，480，481，482，483，484,485，486，487，488，489，490，491，492，493，494，495，496，497，498，499，500或更多。
在又一方面中，L2肽包括这样的多肽区段，所述多肽区段包含本文SEQ ID NO：1中公开之L2多肽或SEQ ID NO：2-70之对应区域或其共有序列的至多、至少或大约17-36、13-45、11-88或11-200位氨基酸。每个位置可以是大致的氨基酸位置，并且可以在±1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个氨基酸位置内变化。氨基酸位置的确定是基于针对HPV16L2蛋白质(SEQ ID NO：1)的编号。来自其它HPV类型的L2蛋白的氨基酸位置可以不同，但是本领域技术人员能够将任意L2氨基酸序列与HPV16进行比对，并确定对应于HPV16 L2氨基酸位置的肽序列。
在某些实施方案中，所述L2肽是HPV16 L2蛋白质(SEQ ID NO：1)的区段、HPV18 L2蛋白质(SEQ ID NO：2)的区段、HPV45L2蛋白质(SEQ ID NO：3)的区段、HPV6 L2蛋白质(SEQID NO：9)的区段、HPV1 L2蛋白质(SEQ ID NO：4)的区段、HPV2 L2蛋白质(SEQ ID NO：5)的区段、HPV63 L2蛋白质(SEQ ID NO：62)的区段、HPV5 L2蛋白质(SEQ ID NO：8)的区段、HPV8L2蛋白质(SEQ ID NO：11)的区段、HPV11 L2蛋白质(SEQ ID NO：14)的区段、HPV31 L2蛋白质(SEQ IDNO：32)的区段、HPV33 L2蛋白质(SEQ ID NO：34)的区段、HPV35 L2蛋白质(SEQID NO：36)的区段、HPV39 L2蛋白质(SEQ ID NO：40)的区段、HPV51 L2蛋白质(SEQ ID NO：50)的区段、HPV52 L2蛋白质(SEQ ID NO：51)的区段、HPV56 L2蛋白质(SEQ ID NO：55)的区段、HPV58 L2蛋白质(SEQ ID NO：57)的区段、HPV59 L2蛋白质(SEQ ID NO：58)的区段、HPV68 L2蛋白质(SEQ ID NO：66)的区段、HPV73 L2蛋白质(SEQ ID NO：69)的区段和/或HPV82 L2蛋白质(SEQ ID NO：70)的区段。
在某些方面中，多型多肽具有如下通式：
[表位X(a)-L-表位X+1(b)-L-表位X+n(c)](d)，
其中a和/或b和/或c和/或d彼此独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25；n独立地是1～98；肽X、肽X+1、肽X+n是选自一种或多种性传播生物的不同免疫原性表位；(L)可代表接头、化学偶联、肽键。该式的肽可源自同种蛋白质或源自同种生物或病原体的不同蛋白质，或者这些肽可源自不同病原生物的同源或异源蛋白质。在一个实施方案中，肽X是HPV多肽；肽X+1是不同的HPV肽或来自另一病原生物的肽；肽X+n是来自任意HPV类型或其它病原生物的一种或多种其它不同肽。所述“-L-”代表接头、化学接头、肽接头、化学偶联或多肽融合情形中的肽键，或者本领域已知的肽-肽连接或肽-基质连接的其它偶联或连接方式。
本发明的实施方案包括SEQ ID NO：71-92、94-106和/或110-112的两种或更多种肽序列的至多、至少或大约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、50、100、150、200、250、500或更多。在另一些方面，本发明的肽包括SEQ IDNO：1-70和其它HPV L2多肽的对应序列。在某些方面，L2多肽区段与SEQ ID NO：71-92、94-106、110-112和/或SEQ ID NO：1-70的对应序列和/或SEQ ID NO：1-70的区段和/或其它PVL2多肽或其区段具有至少或大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。
可使用一种或多种所述多肽作为预防、治疗或防止乳头瘤病毒感染的疫苗组合物。在某些方面中，所述组合物可以与药物载体联用。在暴露于乳头瘤病毒之前向个体施用所述疫苗组合物以最小化或防止乳头瘤病毒感染，或者在患者已感染之后施用以降低感染的严重程度以及延缓/阻止疾病的发展或者防止乳头瘤病毒从被感染宿主向另一未被乳头瘤病毒感染的个体传播。
本文所用的术语“抗原”或“免疫原性肽”是能够与抗体或T细胞受体结合的分子。抗原还能诱导体液免疫应答和/或细胞免疫应答，导致B淋巴细胞和/或T淋巴细胞的产生。引起生物应答的抗原结构方面在本文中称作“抗原决定簇”。B淋巴细胞通过产生抗体对外来抗原决定簇产生应答，而T淋巴细胞是细胞免疫的媒介物。因此，抗原决定簇或表位是被抗体(在MHC情形中，是被T细胞受体)所识别的抗原部分。通常，抗原是源自病原生物(例如HPV)表达之蛋白质的肽。抗原决定簇不必是连续的蛋白质序列或区段，其可包含彼此不紧邻的多种序列。在某些方面中，抗原决定簇是PV多肽区段、PV肽。
对于特定的氨基酸序列来说，“表位”是这样一组氨基酸残基，其参与特定免疫球蛋白的识别，或者在T细胞的情形中，其为T细胞受体蛋白和/或主要组织相容性复合物(MHC)受体识别所必需的那些残基。表位的氨基酸残基不必是连续的。在体内或体外的免疫系统设置中，表位是分子的综合特征，例如一级、二级和三级肽结构以及电荷，其共同形成被免疫球蛋白、T细胞受体或HLA分子识别的位点。在本公开通篇中，“表位”和“肽”常互换使用。
本文所用的“B细胞表位”或“靶表位”是指在针对含某抗原(例如HPV L2区段或其亚区域)之肽的免疫应答中被B细胞受体识别的该肽或蛋白质的特征结构。
本文所用的“HPV”和“人乳头瘤病毒”是指能够感染人类的乳头瘤病毒(PV)属的成员。有两个主要的HPV群(生殖器群和皮肤群)，其中每个群含有多种病毒“类型”或“毒株”(例如HPV16、HPV18、HPV31、HPV32等)。本发明中特别关注的是与生殖器感染和恶性病变有关的HPV类型。
术语“疫苗”是指含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种本发明多型HPV肽组合物的制剂。所述多型HPV肽组合物通常采用能够向对象施用的形式，并诱导保护性或治疗性免疫应答，所述应答足以诱导免疫力来预防和/或改善感染和/或减少感染的至少一种症状和/或增强另一抗HPV治疗的功效和/或减弱HPV感染和/或减弱HPV的传播性。通常，疫苗含有本发明组合物混悬或溶解于其中的常规盐水或缓冲水溶液介质。在另一些方面，所述疫苗可以是固体(例如粉末或冻干制剂)。本发明的组合物可方便地用于预防、改善或治疗感染。在引入宿主后，所述组合物能够激发免疫应答，包括但不限于抗体和/或细胞因子的产生和/或细胞毒T细胞、抗原递呈细胞、辅助T细胞、树突细胞的活化和/或其它细胞应答。
本文所用的“预防性”疫苗或组合物是设计并施用以预防由病原生物(特别是HPV)引起或与之相关的感染、疾病和/或任何相关后遗症的组合物。
本文所用的“治疗性”疫苗或组合物是设计并向已感染病原生物(例如至少一种HPV毒株)的患者施用的组合物。治疗性疫苗(例如治疗性HPV疫苗)用于预防和/或治疗这些被感染对象中良性或恶性肿瘤的进展。
当用于权利要求和/或说明书中时，术语“抑制”、“减少”或“预防”或这些术语的任何变型包括任何可测量的降低或完全抑制以实现期望的结果。
在权利要求和/或说明书中，当单数名词与术语“包括(包含)”联用时可表示“一个(种)”，也可表示“一个(种)或更多”、“至少一个(种)”以及“一个(种)或多于一个(种)”的含义。
在本申请通篇中，术语“约”用于表示数值包括用于确定该数值之设备或方法的标准误差。
在权利要求中，术语“或”用于表示“和/或”，除非明确指明仅指替代方案中之一或者各替代方案间相互排斥，但是本公开支持这样的定义，即仅指替代方案以及“和/或”。还应考虑的是，使用术语“或”列出的任何内容还可具体排除。
如本说明书和权利要求中所用，表述“包含”(以及“包含”的任何形式，例如“含有”和“含”)、“具有”(以及“具有”的任何形式，例如“有”)、“包括”(以及“包括”的任何形式，例如“涵盖”)或“含有”(以及“含有”的任何形式，如“包含”和“含”)是开放式的，不排除其它未引述的元件或方法步骤。
应考虑，本文列出的一个或多个成员可以从本发明的保护范围中特定排除或囊括在其中。
本发明的另一些实施方案在本申请通篇中进行了论述。就本发明之一个方面所讨论的任何实施方案也适用于本发明的其它方面，反之亦然。实施例部分中的实施方案应当理解为可适用于本发明所有方面的本发明实施方案。通过如下详细描述，本发明的其它目的、特征和优点将显而易见。然而，应当理解，当涉及本发明具体实施方案时，所述详细描述和具体实施例仅通过举例说明的方式给出，这是因为，通过该详细描述，本发明精神和范围内的各种变动和修改对本领域技术人员是显而易见的。
附图说明
以下附图构成本说明书的一部分，并进一步说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一幅或多幅并结合本文中对具体实施方案的详细描述，可以更好地理解本发明。
图1.用多型L2疫苗接种小鼠诱导出比单体L2疫苗或L1VLP更广泛交叉中和性的抗体。在第0、15、30天用PBS或者GPI-0100(50μg)佐剂中的25μg不同的L2单体构建物和多型构建物或者无佐剂的HPV16 L1 VLP或HPV45 L1 VLP皮下接种BALB/c小鼠。使用所示基因型的HPV假病毒，利用从最终免疫两周后的小鼠中收集的两倍稀释的抗血清进行体外中和测定。图示实现50％中和的终点效价。
图2.单独的多型L2蛋白质是免疫原性的，并且对于广泛中和性抗体应答来说，其不需要特别的佐剂。在第0、15和30天时，仅用明矾(Alum)(1.3mg)或者仅用ISS1018(10μg/小鼠)或者PBS或者仅用25μg 11-200×3(SEQ ID NO：113)或者与明矾(1.3mg)或与ISS1018(10μg/小鼠)或与GPI-0100(50μg/小鼠或200μg/小鼠)或与GPI-0100(50μg/小鼠)+Tween40(1mg/小鼠)或与明矾和ISS1018(10μg/小鼠)一起配制的25μg 11-200×3(SEQ ID NO：113)皮下接种BALB/c小鼠。使用所示基因型的HPV假病毒，利用从最终免疫两周后的小鼠中所收集抗血清的两个稀释度进行体外中和测定。图示实现50％中和的终点效价。
图3.用与不同佐剂联用的L211-200×3(SEQ ID NO：113)接种小鼠4个月后，进行体内HPV16假病毒攻击。用PBS或不同佐剂中的25μg L2 11-200×3(SEQ ID NO：113)或仅用佐剂，以两周为间隔，接种小鼠3次。以下列出从左至右的各组：仅用PBS、仅用明矾(1.3mg)、仅用ISS1018(10μg/小鼠)、仅用11-200×3(SEQ ID NO：113)、11-200×3(SEQ ID NO：113)+ISS1018(10μg/小鼠)、11-200×3(SEQ ID NO：113)+明矾(1.3mg)、11-200×3(SEQ ID NO：113)+GPI-0100(50μg/小鼠)、11-200×3(SEQ ID NO：113)+GPI-0100(200μg/小鼠)、11-200×3(SEQ ID NO：113)+GPI-0100(50μg/小鼠)+Tween 40(1mg/小鼠)、11-200×3(SEQ IDNO：113)+明矾+1018(10μg/小鼠)。免疫约4个月后，用电动剃刀剃去每只经麻醉BALB/c小鼠腹部上一小片毛发，但不伤到上皮。然后，用10μl 0.6％羧甲基纤维素中的3×109HPV16假病毒粒子(100ng)(带有萤光素酶报告构建物)攻击小鼠。三天后，麻醉小鼠并注射萤光素，使用Xenogen IVIS 200获得10分钟图像。使用Living Image 2.20软件分析包含接种位点的大小相等区域，并对较之于用HPV16 L1接种的小鼠受攻击前的相对发光单位来作图。
图4.与GARDASILTM相比，用L211-200×3(SEQ ID NO：113)或11-88×5(SEQ ID NO：108)接种小鼠诱导出较低但更广泛交叉中和性的抗体。在第0、15和30天时，用1/5人剂量的GARDASILTM或用GPI-0100(50μg)佐剂中的25μg L2 11-200×3(SEQ ID NO：113)或11-88×5(SEQ ID NO：108)接种小鼠3次。使用所示基因型的HPV假病毒，利用从最终免疫两周后的小鼠中所收集抗血清的两个稀释度进行体外中和测定。图示实现50％中和的终点效价。
具体实施方式
第一代HPV L1病毒样颗粒疫苗花费高并且保护类型受限，这使得有必要开发其它广泛保护性的第二代组合物和疫苗。次要衣壳蛋白L2通过诱导中和性抗体来保护动物免于乳头瘤病毒的攻击。尽管L2诱导交叉中和多种乳头瘤病毒类型的抗体，然而本发明人观察到，较之于与进化相关性小的类型，L2特异性抗体通常更有效地中和相关类型。为了增强交叉保护，L2融合蛋白被设计成由不同HPV类型的已知交叉中和性表位组成。将用包含17-36、1-88或11-200位残基的HPV16 L2多肽接种与用三种多型L2融合蛋白(11-200×3(SEQ IDNO：113)类型(HPV6、16、18)、11-88×5(SEQ ID NO：108)类型(HPV 1、5、6、16、18)、17-36×22类型(5种皮肤类型、2种粘膜低风险类型和15种致癌类型))接种进行比较。用GPI-0100佐剂中的25μg抗原皮下接种小鼠三次。在所有单型(monotype)多肽中，11-200产生最高的HPV16中和效价。然而，和与其它多型和单型融合蛋白相比，11-200×3诱导出针对HPV45和HPV58以及HPV16、HPV18、HPV6的最高中和效价。用表达萤光素酶的HPV16假病毒攻击经免疫小鼠。使用11-200×3(SEQ ID NO：113)接种保护小鼠免于HPV16以及HPV16 L1 VLP的攻击。对仅用25μg 11-200×3(SEQ ID NO：113)蛋白或者与明矾或与50μg或200μg GPI-0100或50μg GPI-0100+Tween-40一起接种后所诱导的HPV中和抗体进行比较。佐剂的存在显著加强了针对11-200×3的体液应答，但是佐剂之间没有显著差异。本发明人得出结论，使用与佐剂一起配制的、包含由大肠杆菌产生的HPV6 L2 11-200(SEQ ID NO：96)、HPV16 L2 11-200(SEQ ID NO：100)和HPV18 L2 11-200(SEQ ID NO：101)的单一融合蛋白进行接种是保护性的并且诱导广泛交叉中和性的抗体。
还考虑到，这种多型HPV组合物可用于其它病原生物(特别是那些与HPV感染方式相同之疾病(如性传播疾病)相关的病原生物)或用作其模型。因此，本申请有关HPV或多型HPV L2肽的教导可以延伸至其它病原生物。
I.治疗性和预防性组合物
本发明的实施方案包括含有来自两个或更多HPV类型之两种或更多种HPV多肽区段的HPV肽组合物。在某些方面，所述HPV类型包括对于施用该组合物的特定生物或动物或人对象是致病性的所有或某些HPV类型。在某些实施方案中，所述HPV多肽包含至少两种L2表位或肽。在又一方面，所述HPV多肽包括来自至少两个HPV类型的L2表位。HPV多肽区段在本文中有详细描述。
本发明的方法包括治疗由乳头瘤病毒感染(例如HPV感染)引起的或与之相关的疾病或病症。可提供免疫原性多型HPV肽组合物和/或与之结合的抗体在感染有HPV或者疑似暴露于HPV或者处于感染或暴露于HPV风险的人中诱导或提供治疗性应答。该方法可应用于经测试为HPV暴露或其它性传播疾病呈阳性的个体、或者基于可能的暴露或将来的暴露被认定具有感染风险的个体。特别地，本发明包括治疗HPV感染的方法。
在某些实施方案中，所述治疗在佐剂或载体或其它抗原(HPV抗原或来自其它病原体(具有与HPV暴露风险相关或一起发生的暴露风险)的抗原存在下施用。此外，在一些实例中，治疗包括施用常用于抗病毒感染的其它药剂，例如一种或多种抗病毒剂。
在本发明的某些方面，对本发明的肽进行构建，从而使多种肽以彼此接近的形式呈递给免疫系统的组分。每种肽可刺激免疫系统的多种组分(两种或更多种效应细胞)或免疫系统的单一组分(倾向于识别多种类型或变体之肽的效应细胞)。所述肽可以构建成线性串联体、分支串联体(树状分子)、支持物或基底(例如纳米颗粒、脂质体、聚合物等)的突起物(projection)。识别位点或肽的数目以整体呈现，其间距将决定肽的寡聚程度。例如，四价实体(例如链亲和素)会得到四聚体。然而，更高价也是可能的。优选地，肽的数目在2、3、4、5、6、7、8、9、10至10、20、25、50或更多的范围内(包括其间所有范围)。
在某些实施方案中，多型肽组合物是天然聚合物或其衍生物，例如蛋白质、分支多肽(树状分子)、多聚蛋白质或编码这些的核酸。多数肽可以附着至多糖例如葡聚糖、淀粉、纤维素、透明质酸、甲壳素或海藻酸或这些多糖的衍生物；合成聚合物例如聚丙二醇、聚乙二醇(PEG)；磷脂膜，例如囊泡或脂质体；以及无机颗粒例如聚苯乙烯或丙烯酸珠或磁珠。
在某些方面，多型多肽是树状分子。这些树状分子可以例如根据Weng和Peter，White编，“Fmoc solid phase peptide synthesis，A Practical Approach”OxfordUniversity Press(2000)中第11章“Chemoselective and orthogonal ligationtechniques″以及美国专利公开20080207485”中公开的方案来制备，其通过引用并入本文。用于合成分支多肽的一些其它方法对于本领域技术人员来说是公知的。分支多肽在其两个或更多分支中的预定位点处并入肽。肽的每个分支可具有期望的长度。优选地，各分支的长度小于24个氨基酸。肽的分支可受到通过已知方法利用Lys残基在合成期间对肽进行分支的影响。以这种方式，肽在第一赖氨酸残基上分成两个分支，又在另一赖氨酸残基上进行分支，从而形成四价实体。通过包括更多或更少的分支步骤可形成其它价(例如八聚体)。通过对合成肽进行部分分支还可以获得奇数价。
在某些实施方案中，多肽的一个或多个末端附着至支持物或基底，例如在一个方面形成从支持物延伸出的多肽环。本发明的肽可包含在不同的递送载体或形式(例如病毒样颗粒(VLP)或脂质体)中，或者在生物可降解颗粒的表面上，或者在珠或微粒或纳米颗粒的表面上。
A.感染性病原体
本文所用的“感染”或“感染性疾病”是指由感染性生物经表面、局部或系统性侵入宿主而引起的疾病。感染性生物包括细菌、病毒、寄生物、真菌和原生动物。
细菌包括革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌。革兰氏阳性细菌的实例包括但不限于巴氏杆菌属(Pasteurella)物种、葡萄球菌属(Staphylococcus)物种包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；链球菌属(Streptococcus)物种包括A型化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes group A)、草绿色链球菌(Streptococcus viridans group)、B型无乳链球菌(Streptococcus agalactiae group B)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、厌氧链球菌(Streptococcus anaerobic species)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)和粪链球菌(Streptococcus faecalis)；杆菌属(Bacillus)物种包括炭疽杆菌(Bacillus anthracis)；棒状杆菌属(Corynebacterium)物种包括白喉杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、需氧棒状杆菌属物种和厌氧棒状杆菌属物种；类白喉菌物种；李斯特氏菌属(Listeria)物种包括单核细胞增生性李斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)；丹毒丝菌属(Erysipelothrix)物种包括红斑丹毒丝菌(Erysipelothrixrhusiopathiae)；梭菌属(Clostridium)物种包括产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。
革兰氏阴性细菌包括但不限于奈瑟菌属(Neisseria)物种包括淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)和脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)；布兰汉氏菌属(Branhamella)物种包括粘膜炎布兰汉氏菌(Branhamella catarrhalis)；埃希氏菌属(Escherichia)物种包括大肠杆菌(Escherichia coli)；肠杆菌属(Enterobacter)物种；变形菌属(Proteus)物种包括奇异变形菌(Proteus mirabilis)；假单胞菌属(Pseudomonas)物种包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鼻疽假单胞菌(Pseudomonas mallei)和假鼻疽假单胞菌(Pseudomonas pseudomallei)；克雷伯氏菌属(Klebsiella)物种包括肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)；沙门氏菌属(Salmonella)物种；志贺氏菌属(Shigella)物种；沙雷氏菌属(Serratia)物种；不动杆菌属(Acinetobacter)物种；嗜血杆菌属(Haemophilus)物种包括流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)和杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)；布鲁氏菌属(Brucella)物种；耶尔森氏菌属(Yersinia)物种包括鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)和小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)；弗朗西斯氏菌属(Francisella)物种包括土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)；巴氏杆菌属物种包括多杀巴氏杆菌(Pasteurellamultocida)；霍乱弧菌(Vibrio cholerae)；黄杆菌属(Flavobacterium)物种；脑膜败血黄杆菌(meningosepticum)；弯曲菌属(Campylobacter)物种包括空肠弯曲菌(Campylobacterjejuni)；类杆菌属(Bacteroides)物种(口腔、咽部)包括脆弱类杆菌(Bacteroidesfragilis)；梭杆菌属(Fusobacterium)物种包括具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)；肉芽肿鞘杆菌；链杆菌属(Streptobacillus)物种包括念珠状链杆菌(Streptobacillusmoniliformis)；军团菌属(Legionella)物种包括嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)。
另外的细菌类型包括抗酸杆菌(acid-fast bacillus)、螺旋体和放线菌。抗酸杆菌的实例包括分枝杆菌属(Mycobacterium)物种，其包括结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)和麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)。螺旋体的实例包括密螺旋体属(Treponema)物种(包括梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、细弱螺旋体(Treponemapertenue))、疏螺旋体属(Borrelia)物种(包括伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)(莱姆病，Lyme disease)和回归热疏螺旋体(Borrelia reacurrentis)以及钩端螺旋体属(Leptospira)物种。放线菌的实例包括放线菌属(Actinomyces)物种(包括伊氏放线菌(Actinomyces israelii))和诺卡氏菌属(Nocardia)物种(包括星状诺卡氏菌(Nocardiaasteroides))。
病毒的实例包括但不限于：逆转录病毒、人免疫缺陷病毒(包括HIV-1、HDTV-III、LAVE、HTLV-III/LAV、HIV-III、HIV-LP)、巨细胞病毒(CMV)、小RNA病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、肠道病毒、人柯萨奇病毒(human Coxsackie virus)、鼻病毒、艾柯病毒、杯状病毒(Calcivirus)、披膜病毒、马脑炎病毒、风疹病毒、黄病毒(Flavirus)、登革热病毒、脑炎病毒、黄热病病毒、冠状病毒、弹状病毒、疱疹性口腔炎病毒、狂犬病病毒、线状病毒、埃博拉病毒、副粘病毒、副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、正粘病毒、流感病毒、布尼亚病毒(Bungavirus)、汉坦病毒、白蛉病毒和纳伊罗病毒(Nairo virus)、沙粒病毒(Arena virus)、出血热病毒、呼肠孤病毒、环状病毒、轮状病毒、双RNA病毒(Bimavirus)、肝DNA病毒、乙型肝炎病毒、细小病毒、乳多空病毒科(Papovaviridae)、乳头瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、疱疹病毒包括1型和2型单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、痘病毒、天花病毒、牛痘病毒、虹彩病毒(Irido virus)、非洲猪瘟病毒、丁型肝炎病毒、非甲型非乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、诺沃克病毒、星状病毒以及未分类的病毒。
真菌的实例包括但不限于：隐球菌属(Cryptococcus)物种包括新型隐球菌(Crytococcus neoformans)；组织胞浆菌属(Histoplasma)物种包括荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)；球孢子菌属(Coccidiodes)物种包括粗球孢子菌(Coccidiodes immitis)；副球孢子菌属(Paracoccidioides)物种包括巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)；芽生菌属(Blastomyces)物种包括皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)；衣原体属(Chlamydia)物种包括沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)；念珠菌属(Candida)物种包括白色念珠菌(Candida albicans)；孢子丝菌属(Sporothrix)物种包括申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)；曲霉属(Aspergillus)物种以及毛霉病的真菌。
其它感染性生物包括寄生虫。寄生虫包括疟原虫属(Plasmodium)物种，例如包括恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)和间日疟原虫(Plasmodium vivax)的疟原虫属物种以及刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)。血源性和/或组织寄生虫包括疟原虫属物种、巴贝虫属(Babesia)物种包括田鼠巴贝虫(Babesia microti)和分歧巴贝虫(Babesia divergens)、利什曼原虫属(Leishmania)物种包括热带利什曼原虫(Leishmania tropica)、巴西利什曼原虫(Leishmania braziliensis)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)；锥虫属(Trypanosoma)物种包括冈比亚锥虫(Trypanosoma gambiense)、罗得西亚锥虫(Trypanosomarhodesiense)(非洲睡眠病(Africna sleeping sickness))和克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)(查加斯病(Chagas’disease))。
其它医学相关微生物已在文献中有广泛地描述，例如参见Thomas，MedicalMicrobiology,Bailliere Tindall，Great Britain 1983和Murray，MedicalMicrobiology(ISBN 0323033032)，2005，其全部内容通过引用并入本文。
B.HPV疫苗
本发明包括预防或改善HPV感染的组合物。因此，本发明涉及用于主动和被动免疫实施方案中的疫苗。可从含有HPV L2蛋白质区段的多型HPV多肽制备计划用作疫苗的免疫原性组合物。在另一些实施方案中，多型HPV L2多肽可与其它HPV蛋白质或其区段(例如E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8和/或L1蛋白质)联用。参见例如美国专利7,425,438、7，416，846、7,416,732、7,407,807、7,374,767、7,201,908、7,189,513和7,288,258，其均通过引用全部并入本文。
通常，疫苗以与疫苗制剂相容的方式并以治疗有效量和/或产生免疫原性的量来施用。待施用的量取决于待治疗的对象，包括个体免疫系统合成抗体的能力以及期望的保护程度。所需施用的活性成分的精确量取决于从业者的判断。通常，每次接种或施用可施用0.1、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90至100ng、μg或mg。首次施用和加强注射的合适方案也可以不同，通常是在首次施用后随后进行接种或其它施用。
1.HPV多肽和多肽区段
在本发明的某些方面，HPV多肽的不同区段被用作多型HPV多肽疫苗的HPV肽组分。在某些方面，HPV多肽是L2多肽。在另一方面，L2多肽是HPV1，HPV2，HPV3，HPV4，HPV5，HPV6，HPV7，HPV8，HPV9，HPV10，HPV11，HPV12，HPV13，HPV14，HPV15，HPV16，HPV17，HPV18，HPV19，HPV20，HPV21，HPV22，HPV23，HPV24，HPV25，HPV26，HPV27，HPV28，HPV29，HPV30，HPV31，HPV32，HPV33，HPV34，HPV35，HPV36，HPV37，HPV38，HPV39，HPV40，HPV41，HPV42，HPV43，HPV44，HPV45，HPV46，HPV47，HPV48，HPV49，HPV50，HPV51，HPV52，HPV53，HPV54，HPV55，HPV56，HPV57，HPV58，HPV59，HPV60，HPV61，HPV62，HPV63，HPV64，HPV65，HPV66，HPV67，HPV68，HPV69，HPV70，HPV71，HPV72，HPV73，HPV74，HPV75，HpV76，HPV77，HPV78，HPV79，HPV80，HPV81，HPV82，HPV83，HPV84，HPV85，HPV86，HPV87，HPV88，HPV89，HPV90，HPV91，HPV92，HPV93，HPV94，HPV95，HPV96，HPV97，HPV98，HPV99，HPV100或更多(参见SEQ ID NO：1-70)；以及动物乳头瘤病毒：1型牛乳头瘤病毒(BPV1)、2型牛乳头瘤病毒(BPV2)、4型牛乳头瘤病毒(BPV4)、棉尾兔乳头瘤病毒(CRPV)、鹿乳头瘤病毒(DPV)、欧洲麋鹿乳头瘤病毒(EEPV)、犬口腔乳头瘤病毒(COPV)、恒河猴乳头瘤病毒(RhPV)或兔口腔乳头瘤病毒(ROPV)L2肽表位。“人乳头瘤病毒汇编在线版(The Human Papillomaviruses Compendium OnLine)”汇编并发布了与人乳头瘤病毒(HPV)和相关动物乳头瘤病毒有关的相关分子数据。可通过互联网访问该汇编(hpv-web.lanl.gov/stdgen/viras/hpv/compendium/htdocs/HTML_FILES/HPVcompintro4.html)，从本申请的优先权日和申请日起，其通过引用并入本文。
L2多肽的实例可以在公众可获得的蛋白质数据库如GenBank(gb)、SwissPro(sp)、EMBL等中找到。代表性的数据库条目(按HPV类型列出，括号中为登记号)包括但不限于：HPV2(gb/AAY86489，gb/ABN49461，gb/ABN49469，gb/ABO14925，gb/NP_077121)；HPV3(sp/P36744)；HPV7(gb/NP_041858.1)；HPV10(gb/NP_041745)；HPV16(gb/AAO85414，gb/AAO15703，gb/AAO15711，gb/AAQ10726，gb/AAV91650)；HPV18(gb/AAF14009，gb/ABP99710，gb/ABP99718，gb/ABP99726，gb/ABP99742，gb/ABP99766，gb/ABP99774，gb/ABP99782，gb/ABP99790，gb/ABP99798，gb/ABP99806，gb/NP_040316)；HPV26(gb/NP_041786.1)；HPV27(dbj/BAE16268，sp/P36755)；HPV28(sp/P50799)；HPV29(sp/P50800)；HPV30(sp/P36756)；HPV33(sp/P06418)；HPV39(gb/AAA47055)；HPV40(sp/P36760)；HPV43(sp/Q705H5)；HPV45(gb/AAY86493)；HPV45(gb/ABP99814，gb/ABP99854，gb/ABP99862，gb/ABP99870，gb/ABP99878，gb/ABP99894，gb/ABP99902，sp/P36761)；HPV51(sp/P26539)；HPV52(sp/P36763)；HPV53(gb/ABU54103，gb/ABU54117，gb/ABU54131，gb/ABU54152，gb/ABU54159，gb/ABU54173，gb/NP_041847)；HPV56(gb/ABO76808，gb/ABO76815，gb/ABO76822，gb/ABO76829，sp/P36765)；HPV57(dbj/BAF80485，sp/P22164)；HPV58(sp/P26538)；HPV59(emb/CAA54855)；HPV61(ref/NP_043449)；HPV62(sp/Q676U7)；HPV66(gb/ABO76836，gb/ABO76843，gb/ABO76857，gb/ABO76864，gb/ABO76885，gb/ABO76892，gb/ABO76899，sp/Q80960)；HPV68a(gb/AAZ39497)；HPV69(sp/Q9JH45)；HPV70(gb/AAC54856)；HPV71(gb/AAQ95182，gb/AAQ95189，gb/AAQ95203，ref/NP_597937)；HPV72(emb/CAA63878)；HPV77(emb/CAA75467)；HPV81(emb/CAF05697)；HPV82(gb/AAK28455，sp/Q9IR53)；HPV83(gb/AAD38973)；HPV84(gb/AAK09276)；HPV85(gb/AAD24187)；HPV86(gb/AAL06740)；HPV87(emb/CAC17717)；HPV89(gb/AAM92156)；HPV90(ref/NP_671508)；HPV91(gb/AAM89135)；HPV94(dbj/BAD89178，emb/CAF05714)；HPV97(gb/AAZ39505，gb/ABO27082)；HPV102(gb/AAZ39525)；或HPV106(gb/AAZ39518)。自本申请的申请日起，所述登记号代表的各氨基酸序列通过引用并入本文。在某些方面，来自至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或更多HPV类型的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种L2肽偶联在一起形成多型HPV多肽(参见SEQ ID NO：94、108、109和113)。可通过表达或合成融合蛋白、或通过肽的相互化学缀合、或将肽与常规基质或聚合物进行化学缀合来进行区段偶联。
本发明的肽可包含从HPV L2多肽的第1，5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，100，110，120，130，140，150，160，170，180，190，200，210，220，230，240,250，260，270，280，290，300，310，320330，340，350，360，370，380，390，400，410，420，43，440，450，460，470，480或490位氨基酸(包括其间的所有数值)开始的10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，100，110，120，130，140，150，160，170，180，190，200，210，220，230，240，250,260，270,280，290,300，310，320330，340,350，360，370，380，390,400，410，420,43，440，450，460，470，480或490个连续氨基酸(包括其间的所有数值和范围)。在某些实施方案中，HPV L2多肽包括但不限于SEQ ID NO：1至SEQ IDNO：70。
在某些方面，所述多型HPV多肽包含选自如下的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多肽的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、60、70、80、90、100、200或更多：
HPV L2 17-36-DIYPSCKISNTCPPDIQNKI(SEQ ID NO：72)，HPV L2 17-36-DLYRTCKQAGTCPPDIIPRV(SEQ ID NO：73)，HPV L2 17-36-DIYPACKVANNCPPDIQNKI(SEQ IDNO：74)，HPV L2 17-36-HIYQTCKQAGTCPPDVINKV(SEQ ID NO：75)，HPV L2 17-36-HIYQTCKQAGTCPPDVINKV(SEQ ID NO：76)，HPV L2 17-36-QLYQTCKLTGTCPPDVIPKV(SEQ IDNO：77)，HPV L2 17-36-QLYQTCKATGTCPPDVIPKV(SEQ ID NO：78)，HPV L2 17-36-QLYKTCKQAGTCPPDIIPKV(SEQ ID NO：71)，HPV L2 17-36-DLYKTCKQSGTCPPDVVPKV(SEQ IDNO：79)，HPV L2 17-36-QLYQTCKAAGTCPSDVIPKI(SEQ ID NO：80)，HPV L2 17-36-QLYQTCKATGTCPPDVIPKV(SEQ ID NO：81)，HPV L2 17-36-QLYRTCKAAGTCPPDVIPKV(SEQ IDNO：82)，HPV L2 17-36-DLYRTCKQSGTCPPDVVDKV(SEQ ID NO：83)，HPV L2 17-36-DLYRTCKQSGTCPPDVINKV(SEQ ID NO：84)，HPV L2 17-36-QLYSTCKAAGTCPPDVVNKV(SEQ IDNO：85)，HPV L2 17-36-QLYQTCKASGTCPPDVIPKV(SEQ ID NO：86)，HPV L2 17-36-QLYKTCKLSGTCPEDVVNKI(SEQ ID NO：87)，HPV L2 17-36-QLYQTCKASGTCPPDVIPKV(SEQ IDNO：88)，HPV L2 17-36～DLYKTCKQAGTCPSDVINKV(SEQ ID NO：89)，HPV L2 17-36-DLYKTCKQSGTCPSDVINKV(SEQ ID NO：90)，HPV L2 17-36-QLYKTCKQAGTCPPDVIPKV(SEQ IDNO：91)和/或QLYSTCKAAGTCPPDVIPKV(SEQ ID NO：92)。
又一方面，所述多型HPV多肽包含HPV L217-36x22的氨基酸序列-DIYPSCKISNTCPPDIQNKIDLYRTCKQAGTCPPDIIPRVDIYPACKVANNCPPDIQNKIHIYQTCKQAGTCPPDVINKVHIYQTCKQAGTCPPDVINKVQLYQTCKLTGTCPPDVIPKVQLYQTCKATGTCPPDVIPKVQLYKTCKQAGTCPPDIIPKVDLYKTCKQSGTCPPDVVPKVQLYQTCKAAGTCPSDVIPKIQLYQTCKATGTCPPDVIPKVQLYRTCKAAGTCPPDVIPKVDLYRTCKQSGTCPPDVVDKVDLYRTCKQSGTCPPDVINKVQLYSTCXAAGTCPPDVVNKVQLYQTCKASGTCPPDVIPKVQLYKTCKLSGTCPEDVVNKIQLYQTCKASGTCPPDVIPKVDLYKTCKQAGTCPSDVINKVDLYKTCKQSGTCPSDVINKVQLYKTCKQAGTCPPDVIPKVQLYSTCKAAGTCPPDVIPKV(SEQ ID NO：93)。
另一方面，所述多型HPV多肽包含选自如下的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多肽的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、60、70、80、90、100、200或更多：HPVL2 11-88-KRASATQLYKTCKQAGTCPPDIIPKVEGKTIADQILQYGSMGVFFGGLGIGTGSGTGGRTGYIPLGTRPPTATDTLAP(SEQ ID NO：94)，HPV L2 11-88-KRASVTDLYKTCKQSGTCPPDVVPKVEGTTLADKILQWSSLGIFLGGLGIGTGSGTGGRTGYIPLGGRSNTVVDVGPT(SEQ ID NO：95)，HPV L2 11-88-KRAAPKDIYPSCKISNTCPPDIQNKIEHTTIADKILQYGSLGVFLGGLGIGTARGSGGRIGYTPLGEGGGVRVATRPT(SEQ ID NO：96)，HPV L2 11-88-KRDSVTHIYQTCKQAGTCPPDVINKVEQTTVADNILKYGSAGVFFGGLGISTGRGTGGATGYVPLGEGPGVRVGGTPT(SEQ ID NO：97)，HPV L2 11-88-KRASATQLYQTCKLTGTCPPDVIPKVEHNTIADQILKWGSLGVFFGGLGIGTGSGTGGRTGYVPLGTSAKPSITSGPM(SEQ ID NO：98)HPVL2 11-88 SATQLYQTCKLTGTCPPDVIPKVEHNTIADQILKWGSLGVFFGGLGIGTGSGTGGRTGYVPLQTSAKPSITSGPMAKRA(SEQ ID NO：99)，HPV L2 11-88 SATQLYKTCKQAGTCPPDIIPKVEGKTIADQILQYGSMGVFFGGLGIGTGSGTGGRTGYIPLGTRPPTATDTLAPRA(SEQ ID NO：100)，HPV L2 11-88SVTDLYKTCKQSGTCPPDVVPKVEGTTLADKILQWSSLGIFLGGLGIGTGSGTGGRTGYIPLGGRSNTVVDVGPTRKRA(SEQ ID NO：101)，HPV L2 11-88 SATQLYQTCKAAGTCPSDVIPKIEHTTIADQILRYGSMGVFFGGLGIGSGSGTGGRTGYVPLSTRPSTVSEASIPRA(SEQ ID NO：102)，HPV L2 11-88SATDLYRTCKQSGTCPPDVVDKVEGTTLADKILQWTSLGIFLGGLGIGTGTGTGGRTGYIPLGGRPNTVVDVSPARRA(SEQ ID NO：103)，HPV L2 11-88 SVTQLYSTCKAAGTCPPDVVNKVEGTTLADKILQWSGLGIFLGGLGIGTGSGSGGRTGYI PLGGGGRPGVVDIAPARA(SEQ ID NO：104)，HPV L2 11-88SATQLYKTCKLSGTCPEDVVNKIEQKTWADKILQWGSLFTYFGGLGIGTGTGSGGRAGY VPLGSRPSTIVDVTPARKKRA(sEQ ID NO：105)，and/or HPV L2 11-88SATQLYKTCKQAGTCPPDVIPKVEGSTIADNILKYGSIGVFFGGLGIGSGSGSGGRTGYVPLSTGTPSKPVEIP(SEQ ID NO：106)。
在某些实施方案中，多型HPV多肽包含HPV L211-88×5的氨基酸-KRASATQLYKTCKQAGTCPPDIIPKVEGKTIADQILQYGSMGVFFGGLGIGTGSGTGGRTGYIPLGTRPPTATDTLAPKRASVTDLYKTCKQSGTCPPDVVPKVEGTTLADKILQWSSLGFLGGLGIGTGSGTGGRTGYIPLGGRSNTVVDVGPTKRAAPKDIYPSCKISNTCPPDIQNKIEHTTIADKILQYGSLGVFLGGLGIGTARGSGGRIGYTPLGEGGGVRVATRPTKRDSVTHIYQTCKQAGTCPPDVINKVEQTTVADNILKYGSAGVFFGGLGISTGRGTGGATGYVPLGEGPGVRVGGTPTKRASATQLYQTCKLTGTCPPDVIPKVEHNTIADQILKWGSLGVFFGGLGIGTGSGTGGRTGVPLGTSAKPSITSGPM(SEQ ID NO：107).。
在又一实施方案中，多型HPV多肽包含HPV L211-88×8的氨基酸-SATQLYQTCKLTGTCPPDVIPKVEHNTIADQILKWGSLGVFFGGLGIGTGSGTGGRTGYVPLQTSAKPSITSGPMAKRASATQLYKTCKQAGTCPPDIIPKVEGKTIADQILQYGSMGVFFGGLGIGTGSGTGGRTGYIPLGTRPPTATDTLAPRASVTDLYKTCKQSGTCPPDVVPKVEGTTLADKILQWSSLGIFLGGLGIGTGSGTGGRTGYIPLGGRSNTVVDVGPTRKRASATQLYQTCKAAGTCPSDVIPKIEHTTIADQILRYGSMGVFFGGLGIGSGSGTGGRTGYVPLSTRPSTVSEASIPRASATDLYRTCKQSGTCPPDVVDKVEGTTLADKILQWTSLGIFLGGLGIGTGTGTGGRTGYIPLGGRPNTVVDVSPARRASVTQLYSTCKAAGTCPPDVVNKVEGTTLADKILQWSGLGIFLGGLGIGTGSGSGGRTGYIPLGGGGRPGVVDIAPARASATQLYKTCKLSGTCPEDVVNKIEQKTWADKILQWGSLFTYFGGLGIGTGTGSGGRAGYVPLGSRPSTIVDVTPARKKRASATQLYKTCKQAGTCPPDVIPKVEGSTIADNILKYGSIGVFFGGLGIGSGSGSGGRTGYVPLSTGTPSKPVEIP(SEQ IDNO：108).
在又一实施方案中，多型HPV多肽包含来自HPV6b、HPV16、HPV18、HPV31、HPV39、HPV51、HPV56和HPV73之L2的同源区。HPV L211-88×8的氨基酸是：
MASATQLYQTCKLTGTCPPDVIPKVEHNTIADQILKWGSLGVFFGGLGIGTGSGTGGRTGYVPLQTSAKPSITSGPMAKRASATQLYKTCKQAGTCPPDIIPKVEGKTIADQILQYGSMGVFFGGLGIGTGSGTGGRTGYIPLGTRPPTATDTLAPRASVTDLYKTCKQSGTCPPDVVPKVEGTTLADKILQWSSLGIFLGGLGIGTGSGTGGRTGYIPLGGRSNTVVDVGPTRKRASATQLYQTCKAAGTCPSDVIPKIEHTTIADQILRYGSMGVFFGGLGIGSGSGTGGRTGYVPLSTRPSTVSEASIPRASATDLYRTCKQSGTCPPDVVDKVEGTTLADKILQWTSLGIFLGGLGIGTGTGTGGRTGYIPLGGRPNTVVDVSPARRASVTQLYSTCKAAGTCPPDVVNKVEGTTLADKILQWSGLGIFLGGLGIGTGSGSGGRTGYIPLGGGGRPGVVDIAPARASATQLYKTCKLSGTCPEDVVNKIEQKTWADKILQWGSLFTYFGGLGIGTGTGSGGRAGYVPLGSRPSTIVDVTPARKKRASATQLYKTCKQAGTCPPDVIPKVEGSTIADNILKYGSIGVFFGGLGIGSGSGSGGRTGYVPLSTGTPSKPVEIP(SEQ ID NO：109)。
在另一实施方案中，多型HPV多肽包含选自如下的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多肽的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、60、70、80、90、100、200或更多：HPV L211-200-KRASATQLYQTCKASGTCPPDIIAKVEQNTLADKILKWGSLGVFFGGLGIGTGSGTGGRTGYVPVQTAPRPAIPFGPTARPPIIVDTVGPSDSSIVSLVEDSTIINSAASDFVPPIREGFEISTSETTTPAILDVSVTTHNTTSTSIFKNPAFAEPSIVQSQPSVEASGHVLTSTYTSTISSHSVEDIPLDT(SEQ ID NO：110)，HPV L2 11-200-KRASATQLYKTCKQAGTCPPDIIPKVEGKTIADQILQYGSMGVFFGGLGIGTGSGTGGRTGYIPLGTRPPTATDTLAPVRPPLTVDPVGPSDPSIVSLVEETSFIDAGAPTPVPSIPPDVSGFSITTSTDTTPAILDINNTVFTTVTTHNNPTFTDPSVLQPPTPAETGGHFTLSSSTISTHNYEEIPMDT(SEQID NO：111)和/或HPV L2 11-200-KRASVTDLYKTCKQSGTCPPDVVPKVEGTTLADKILQWSSLGIFLGGLGIGTGSGTGGRTGYIPLGGRSNTVVDVGPTRPPVVIEPVGPTDPSIVTLIEDSSVVTSGAPRPTFTGTSGFIDITSAGTTTPAVLDITPSSTSVSISTTNFTNPAFSDPSIIEVPQTGEVAGNVFVGTPTSGTHGYEEIPLQT(SEQ ID NO：112)。在某些实施方案中，多型HPV多肽包含HPV L2 11-200×3的氨基酸序列KRASATQLYQTCKASGTCPPDIIAKVEQNTLADKILKWGSLGVFFGGLGIGTGSGTGGRTGYVPVQTAPRPAIPFGPTARPPIIVDTVGPSDSSIVSLVEDSTIINSAASDFVPPIREGFEISTSETTTPAILDVSVTTHNTTSTSIFKNPAFAEPSIVQSQPSVEASGHVLTSTYTSTISSHSVEDIPLDTKMSATQLYKTCKQAGTCPPDIIPKVEGIADQILQYGSMGVFFGGLGIGTGSGTGGRTGYIPLGTRPPTATDTLAPVRPPLTVDPVGPSDPSIVSLVEETSFIDAGAPTPVPSIPPDVSGFSITTSTDTTPAILDINNTVTTVTTHNNPTFTDPSVLQPPTPAETGGHFTLSSSTISTHNYEEIPMDTKRASVTDLYKTCKQSGTCPPDVVPKVEGTLADKILQWSSLGIFLGGLGIGTGSGTGGRTGYIPLGGRSNTYVDVGPTRPPVVIEPVGPTDPSIVTLIEDSSVVTSGAPRPTFTGTSGFDITSAGTTTPAVLDITPSSTSVSISTTNFTNPAFSDPSIIEVPQTGEVAGNVFVGTPTSGTHGYEEIPLQT(SEQ ID NO：113)。
在某些实施方案中，多型多肽“FurinDKILK×15”包含来自HPV6b、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59和HPV73的L2蛋白质序列。FurinDKILK×15的氨基酸序列是：
MASATQLYQTCKLTGTCPPDVIPKVEHNTIADQILKASATQLYQTCKATGTCPPDVIPKVEHTTIADQILKASATQLYKTCKQAGTCPPDIIPKVEGKTIADQILQASVTDLYKTCKQSGTCPPDVVPKVEGTTLADKILQASATQLYQTCKAAGTCPSDVIPKIEHTTIADQILRASATQLYQTCKATGTCPPDVIPKVEGSTIADQILKASATQLYRTCKAAGTCPPDVIPKVEGNTVADQILKASATDLYRTCKQSGTCPPDVVDKVEGTTLADKILQASATDLYRTCKQSGTCPPDVINKVEGTTLADKILQASVTQLYSTCKAAGTCPPDVVNKVEGTTLADKILQASATQLYQTCKASGTCPPDVIPKVEGTTIADQLLKASATQLYKTCKLSGTCPEDVVNKIEQKTWADKILQASATQLYQTCKASGTCPPDVIPKVEGTTIADQILRASATDLYKTCKQAGTCPSDVINKVEGTTLADKILQASATQLYKTCKQAGTCPPDVIPKVEGSTIADNILK(SEQ ID NO：114)。
本发明的肽通常使用本领域技术人员已知的肽合成方法来合成和/或利用本领域技术人员已知的肽化学性质进行偶联。在另一些方面，可使用本领域技术人员已知的重组技术表达和纯化本发明的肽和多肽。
2.接头
本发明涵盖包含多种肽的寡聚体或融合蛋白。这种寡聚体可采用共价连接或非共价连接多聚体(包括二聚体、三聚体或更高寡聚体)的形式。在本发明的一方面，所述寡聚体保持刺激免疫应答的能力。本发明的一个实施方案涉及包含通过肽之间共价或非共价接头连接之多个肽的寡聚体。此类接头可以是肽接头(间隔序列)或具有促进寡聚化之特性的肽。亮氨酸拉链和某些源自抗体的多肽属于能够促进其所附着的肽寡聚化的肽。合适的肽接头包括美国专利4,751,180和4,935,233中所描述的那些，其通过引用并入本文。在某些实施方案中，本发明的肽通过肽键连接，在肽之间没有可辨识的接头。
3.递送载体
已知的疫苗制剂采用多种递送载体用于向哺乳动物免疫系统呈递这种抗原，从而引发针对病原体的保护性或治疗性免疫应答。这种“递送载体”包含作为疫苗的热灭活或化学灭活的完整病毒、完整病毒的蛋白质颗粒、病毒载体(例如腺病毒和牛痘等)以及基于DNA的载体或质粒。
病毒样颗粒病毒样颗粒(VLP)已被研究作为疫苗。一般地，包衣壳的病毒包含经组装而含有病毒核酸蛋白质的外层或“衣壳”。许多病毒具有能够用分别表达的衣壳蛋白进行“自组装”(在表达衣壳的细胞内(“体内组装”)以及在分离和纯化之后的细胞外(“体外组装”))以形成VLP的衣壳。
病毒样颗粒模拟病毒颗粒的整体结构，而不需要包含感染性物质。VLP可不含病毒DNA或RNA基因组，但保留了真病毒的三维结构。VLP能够刺激B细胞介导的应答、CD4增殖性应答和细胞毒T淋巴细胞应答。参见Schirmbeck等(1996)Intervirology 39，111-119；Paliard等(2000)AIDS Res.Hum.Retroviruses 16，273-282；Murata等(2000)PNAS USA100，6753-6758。还可参见美国专利公开20070041999，其通过引用全部并入本文。
已生产了针对感染人类和其它动物的、超过30种不同病毒的VLP，所述病毒包括诺沃克病毒、乙型和丙型肝炎病毒、乳头瘤病毒、细小病毒和甲型流感病毒。
还可以操作病毒样颗粒用作载体分子来递送其它病原体的表位。参见，Noad等(2003)Trends in Microbiology 11(9)，438-444；Sadeyen等(2003)Virology 309：32-40；PCT公开WO 2005/005614；美国专利公开2004/0033585和2005/0048082；美国专利6,448,070、6,110,466、6，171,591；Brinkman等(2004)Lett.Drug Des.&Disc.1：137-147。可修饰衣壳蛋白使其包含抗原性肽，产生重组病毒衣壳蛋白-抗原性肽的融合物。然后可以在宿主细胞中表达这种衣壳蛋白-抗原性肽融合产物，在体内或体外组装以形成重组病毒或病毒样颗粒，并施用给宿主从而引发免疫应答。
纳米颗粒一方面，肽可以与非蛋白质材料(例如，纳米颗粒和其它基质)偶联。纳米颗粒通常直径约为1nm～200nm，其可用于提供给对象以递送免疫原性肽。可通过共价或非共价化学相互作用将一个或多个肽与纳米颗粒附着。非共价化学相互作用可包括亲合作用(例如亲合素/生物素、抗原/抗体、受体/配体)、离子相互作用和/或疏水相互作用。用于将肽附着至固体支持物(如纳米颗粒)的方法在例如美国专利公开2004/0258698中有所描述。具有约50nm至约200nm之直径的纳米颗粒可全身性递送。本文所用的术语“纳米颗粒”是指纳米尺寸范围(约1nm～500nm)的、可制备成具有预定绑定分子规则排布之表面的聚合物球或球状体。优选地，利用自组装单体来形成纳米颗粒。此外，术语“纳米颗粒”涵盖了使用聚合和非聚合的脂质体、bicelle和微团以及病毒衣壳结构。尽管纳米颗粒对于本发明的组合物和方法来说是优选的，但是也可如本领域技术人员公知地使用适合本发明中配体的其它框架、支架及另外的“呈递物(presenter)”，例如树状分子。多价纳米颗粒参见美国公开20030223938。
可以以脂质体组合物来施用本发明的肽。本发明的脂质体可以是多层囊泡(multilamellar vesicle，MLV)。所述脂质体包含形成脂质体的脂质，其具有亲水性尾部以及极性或化学反应性部分(其又包含酸、醇、醛、胺或酯)。所述脂质体还可表征为烃链或类固醇尾部基团以及极性头部基团。所述形成脂质体的脂质包括磷脂。合适的磷脂的实例包括但不限于磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和鞘磷脂。
可包封于或偶联至本发明脂质体的物质包括蛋白质和肽。在一些实施方案中，所述物质包括多于一种化合物。本发明的肽可包含或缀合至将该肽定位于脂质表面的亲脂性部分。多型肽可定位于脂质体表面。参见美国专利公开20060035853。
C.佐剂和其它免疫刺激或增强组分
可通过使用其它非特异性免疫应答刺激物(称为“佐剂”)来增强多肽或肽或多型HPV肽组合物的免疫原性。合适的佐剂包括所有可接受的免疫刺激化合物，例如细胞因子、毒素或合成组合物。
多种佐剂可用于增强针对本文所述多型HPV多肽或任何其它组合物的抗体应答。佐剂可用于(1)诱捕体内的抗原从而导致缓慢释放；(2)将参与免疫应答的细胞吸引至施用位点；(3)诱导免疫系统细胞的增殖或活化；或(4)改善抗原在整个对象体内的传播。
佐剂制剂包括但不限于水包油乳剂、油包水乳剂、矿物盐、多聚核苷酸和天然物质。可用的特异性佐剂包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-7、IL-12和γ-干扰素、GMCSP、BCG、铝盐(例如氢氧化铝或其它铝化合物)、MDP化合物(例如thur-MDP和nor-MDP)、CGP(MTP-PE)、脂质A和单磷酰脂A(MPL)。RIBI，其含有从细菌提取的三种组分，2％角鲨烯/吐温80乳剂中的MPL、海藻糖二霉菌酸酯(trehalose dimycolate，TDM)和细胞壁骨架(cell wall skeleton，CWS)、CpG1018和/或GPI-0100，包括其各种组合。在某些方面，佐剂是与TWEENTM或明矾或其组合之一种或多种联用的CpG1018或GPI-0100。还可以使用MHC抗原。其它佐剂或方法在美国专利6,814,971、5,084,269、6,656,462中举例说明，其均通过引用并入本文。
获得针对疫苗之佐剂作用的多种方法包括使用试剂(例如氢氧化铝或磷酸铝盐(明矾))，常以磷酸盐缓冲盐溶液中约0.05至约0.1％的溶液来使用，并混有以约0.25％溶液使用的糖的合成聚合物通过约70℃至约101℃下热处理30秒至2分钟来实现疫苗中蛋白质的聚集。为了获得佐剂作用，还可通过用针对白蛋白的经胃蛋白酶处理的(Fab)抗体再活化来进行聚集；与细菌细胞(例如小球隐孢子虫(C.parvum))、革兰氏阴性细菌的内毒素或脂多糖组分混合；在生理可接受的油介质(例如二缩甘露醇一油酸(Aracel A))中乳化；或与20％的全氟化碳溶液(用作封闭替代物)乳化。典型的佐剂是完全弗氏佐剂(含有灭活的结核分枝杆菌)、不完全弗氏佐剂和氢氧化铝。
除了佐剂以外，理想的是共施用生物应答调节剂(biological responsemodifier，BRM)来增强免疫应答。已显示，BRM上调T细胞免疫性或下调抑制细胞的活性。这样的BRM包括但不限于西咪替丁(Cimetidine，CIM；1200mg/天)(Smith/Kline，PA)；或低剂量环磷酰胺(CYP；300mg/m2)(Johnson/Mead，NJ)和细胞因子如γ-干扰素、IL-2或IL-12或编码参与免疫辅助功能之蛋白质(例如B-7)的基因。
T辅助细胞表位-已描述了主要T淋巴细胞的两种类型：CD8+细胞毒性淋巴细胞(CTL)和CD4辅助细胞(Th细胞)。CD8+T细胞是通过T细胞受体(TCR)识别由(例如被病毒或细菌感染之细胞上的)I型MHC分子呈递的外来抗原的效应细胞。识别外来抗原后，CD8+细胞经历活化、成熟和增殖过程。这种分化过程产生CTL克隆，其能够破坏呈递外来抗原的靶细胞。另一方面，T辅助细胞参与体液和细胞介导形式的效应细胞免疫应答。就体液(或抗体)免疫应答而言，抗体由B淋巴细胞通过与Th细胞相互作用而产生。具体来说，细胞外抗原(例如循环中的微生物)被专门的抗原呈递细胞(APC)捕获、加工并与II型主要组织相容性复合物(MHC)分子一起呈递至CD4+Th细胞上。这些Th细胞继而活化B淋巴细胞，导致抗体的产生。与此相反，细胞介导的免疫应答或细胞免疫应答对于定居于细胞内的微生物(例如成功感染靶细胞后的微生物)发挥中和作用。外来抗原(例如微生物抗原)在被感染细胞内合成，并与I型MHC分子一起呈递于该细胞的表面上。这些表位的呈递导致上述的CD8+CTL的刺激，该过程继而也受到CD4+Th细胞的刺激。Th细胞由至少两个不同的亚群组成，称为Th1和Th2细胞。Th1和Th2亚型代表接触抗原后从共同前体分化而来的Th细胞极化群。
在某些方面，多型HPV多肽还可包含Th1或Th2型应答的优选诱导物。高水平的Th1型细胞因子倾向于诱导针对给定抗原的细胞介导免疫应答，而高水平的Th2型细胞因子倾向于诱导针对抗原的体液免疫应答。
Th1和Th2型免疫应答之间的区别不是绝对的。事实上，个体将支持以Th1为主或以Th2为主的免疫应答。然而，根据Mosmann和Coffman(Mosmann和Coffman，1989)在鼠CD4+T细胞克隆中所描述的细胞因子家族来考虑是方便的。通常，Th1型应答与由T淋巴细胞产生的INF-γ和IL-2细胞因子有关。常直接与诱导Th1型免疫应答有关的其它细胞因子(例如IL-12)不是由T细胞产生的。相反地，Th2型应答与IL-4、IL-5、IL-6和IL-10的分泌有关。
在某些方面，Th表位包括但不限于源自细菌蛋白质和毒素(例如破伤风和白喉毒素)的T细胞表位。例如，来自破伤风毒素的P2和P30表位、乙型肝炎核心抗原、结核、结核分枝杆菌RA12(MTB32A的亚序列(192～323位氨基酸)(Skeiky等1999))、麻疹病毒/犬瘟热病毒的p25蛋白质：KLIPNASLIENCTKAEL(SEQ ID NO：117)；PV(脊髓灰质炎病毒)序列103-115：KLFAVWKITYKDT(SEQ ID NO：118)；M5：NKLIAYPAVEALS(SEQ ID NO：119)；TT(破伤风毒素)830-844：QYIKANSKFIGITEL(SEQ ID NO：120)；PADRE：aKXVMWTLKAAa(a＝D-Ala、X＝L-环己基-Ala)(SEQ ID NO：121)；E7 p20-29：TDLYCYEQLN(SEQ ID NO：122)；E7 p45-54：AEPDRAHYNI(SEQ ID NO：123)；E7 p60-79：KCDSTLRLCVQSTHVIRTL(SEQ ID NO：124)；E7p85-94：GTLGIVGPIC(SEQ ID NO：125)；ras p5-17：KLVVVGARGVGKS(SEQ ID NO：126)；neup42-56：HLDMLRHLYQGGQVV(SEQ ID NO：127)；neu p783-797：SRLLGICLTSTVQLV(SEQ ID NO：128)和MAGE-3121-134：LLKYRAREPVTKAE(SEQ ID NO：129)。
Toll样受体激动剂-目前广泛的共识是，保护性免疫的产生不仅取决于对抗原的暴露，还取决于接触抗原的环境。有许多这样的实例，即向炎性环境下的宿主引入新抗原会产生免疫耐受而非长期免疫，但是在炎性剂(佐剂)存在下暴露于抗原则诱导免疫性(Mondino等，1996；Pulendran等1998；Jenkins等1994；以及Keamey等，Immunity 1：327，1994)。由于可存在耐受与免疫的不同，因此对于发现在感染病原体(其刺激参与产生抗原呈递之合适免疫原环境的分子途径)内存在的“佐剂”方面已作出很多努力。目前已知，许多佐剂活性是由于微生物和病毒产物与免疫细胞上表达之Toll样受体(TLR)不同成员之间的相互作用所致的(Beutler等，2004；Kaisho，2002；Akira等2003；以及Takeda和Akira，2004)。TLR是根据其与果蝇中分子(称为Toll，其在发育中发挥作用并参与抗微生物免疫)的同源性来命名的(Lernaitre等，1996；以及Hashimoto等，1988)。
早期工作显示，Toll和Toll通路分子的哺乳动物同源物对于固有免疫系统之细胞响应于微生物攻击和微生物副产物的能力至关重要(Medzhitov等，1997；Medzhitov等，1998；Medzhitov等，2000；Medzhitov等，2000；以及Janeway等，2002)。自从LPS被鉴定为TLR4激动剂(Poltorok等，1998)之后，许多其它TLR激动剂已被描述，例如三酰基多型HPV多肽(TLR1)、肽聚糖、脂磷壁酸和Pam3Cys(TLR2)、dsRNA(TLM)、鞭毛蛋白(TLRS)、二酰基多型HPV多肽如Malp-2(TLR6)、咪唑喹啉和单链RNA(TLR7、8)、细菌DNA、未甲基化CpG DNA序列，甚至人类基因组DNA抗体复合物(TLR9)。Takeuchi等，2001；Edwards等，2002；Hayashi等，2003；Nagase等，2003。
在某些方面，TLR2配体包括但不限于脂磷壁酸、甘露糖醛酸、肽聚糖、非典型LPS、MALP-2和MALP-404(脂蛋白)、OspA、孔蛋白、LcrV、脂化甘露聚糖(lipomannan)、GPI锚、溶血磷脂酰丝氨酸、脂磷聚糖(LPG)、糖磷脂酰肌醇(GPI)、酵母聚糖、血凝素及其类似物或衍生物。另一方面，TLR2激动剂包括来自结核分枝杆菌、伯氏疏螺旋体、梅毒螺旋体的细菌脂肽；来自包括金黄色葡萄球菌的肽聚糖；奈瑟菌孔蛋白、细菌菌毛、耶尔森氏菌毒力因子、CMV病毒粒子、麻疹血凝素和来自酵母的酵母聚糖。
在某些方面，TLR激动剂是脂质部分。脂质部分包括但不限于脂肪酸，例如棕榈酰基、豆蔻酰基、硬脂酰基和癸酰基或者更一般地任何C2～C30饱和、单不饱和或多不饱和脂肪酰基。在某些方面，所述脂质部分是Pam2Cys[S-[2，3-双(棕榈酰氧基)丙基]半胱氨酸]或Pam3Cys[N-棕榈酰基-S-[2，3-双(棕榈酰氧基)丙基]半胱氨酸]部分。Pam3Cys或Pam3Cys-OH(Wiesmuller等，1983)是跨越革兰阴性细菌之内外膜的布罗氏脂蛋白(Braun′slipoprotein)N端部分的合成版本(例如，美国专利5,700,910，其通过引用全部并入本文)。在美国专利公开20080145375中描述了其它TLR激动剂，其通过引用全部并入本文。
D.脂质组分和部分
在某些实施方案中，本发明涉及包含与多型HPV肽非共价结合的一种或多种脂质的组合物。脂质是不溶于水并且可用有机溶剂进行萃取的物质。除了本文中特别指明的以外，本领域技术人员应将“化合物”理解为脂质，并涵盖在本发明的组合物和方法中。
脂质可以是天然脂质或合成脂质。然而，脂质通常是生物物质。生物脂质是本领域众所周知的，并且包括例如中性脂肪、磷脂、磷酸甘油脂、类固醇、萜类、溶血磷脂、鞘糖脂、糖脂、硫脂、带有醚的脂质(lipid with ether)、酯连接的脂肪酸以及聚合脂质，及其组合。
与脂质有关的多型HPV肽可分散于含有脂质的溶液中、用脂质溶解、用脂质乳化、与脂质混合、与脂质组合、包含于脂质混悬液中或者与脂质结合。本发明的脂质相关组合物不限于任何特定结构。例如，它们还可以仅仅散布于溶液中，可能形成大小或形状不均一的聚集体。在另一实例中，它们可存在于双层结构(如微团)中或具有“塌陷”结构。在另一非限制性实例中，还考虑lipofectamine(Gibco BRL)或Superfect(Qiagen)复合物。
在某些实施方案中，组合物可包含约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％重量百分比(或其间任何范围或数值)脂质的特定脂质，脂质类型或非脂质组分例如佐剂、糖、核酸或者本文公开的其它材料等是本领域技术人员公知的。因此，考虑到本发明的组合物可包含采用任何组合或比例范围的任何脂质、脂质类型或其它组分。
II.多肽及其片段的产生
A.多肽的合成和/或缀合
在某些方面，可采用针对特定氨基酸序列而变化的常规方法来合成多肽。这样的技术包括但不限于肽合成领域技术人员公知的方法，如液相合成(参见Finn和Hoffman，1976)或固相合成(参见Barany和Merrifield，1979)或Merrifield报道的分步固相合成(1963)，其内容均通过引用并入本文。肽合成技术的其它参考包括利用Lu等(1981)公开的Fmoc-聚酰胺模式固相肽合成而合成的肽、采用Fmoc/tBu方法合成的肽(Atherton和Sheppard，1989)。可从多家供应商获得Fmoc氨基酸，例如Chem-Impex International(WoodDale，Ill.，USA)、Merck Biosciences(Nottingham，UK)以及Bachem UK Ltd.(St.Helens，UK)。
合成之后或合成期间，肽可与间隔序列、氨基酸、聚合物或脂质缀合。在某些方面，赖氨酸或赖氨酸类似物的末端侧链基团(例如内部赖氨酸的ε氨基)由多种保护基团中的一种所保护。封闭基团或保护基团或遮蔽基团用于保护具有参与偶联反应之活化羧基的氨基酸的氨基基团，或者保护具有参与偶联反应之酰化氨基的氨基酸的羧基基团。为了发生偶联，必须除去封闭基团而不破坏肽键，或者除去与肽之另一部分结合的任何保护基团。可通过本领域公知的方法对肽进行脂化。标准的缩合、加成、取代或氧化(例如，内部赖氨酸或赖氨酸类似物的末端氨基基团与所引入的氨基酸或肽或脂氨基酸(lipoamino acid)的羧基末端之间形成二硫桥或酰胺键)反应使脂质添加至肽。
B.表达系统
可通过任何合适的技术来实现本发明多肽及片段的表达、分离和纯化。
本发明还提供了包含DNA的重组克隆和表达载体，以及包含该重组载体的宿主细胞。包含DNA的表达载体可用于制备由所述DNA编码的本发明多肽或片段。产生多肽的方法包括在促使所述多肽表达的条件下培养宿主细胞(其转化有编码所述多肽的重组表达载体)，然后从培养物中回收表达的多肽。本领域技术人员会了解，用于纯化所表达之多肽的方法将根据如下因素而有所变化，例如所应用的宿主细胞类型以及所述多肽是结合于膜亦或是从宿主细胞分泌的可溶形式。本发明的多肽可包含指导运输或辅助纯化的各种前导序列。
可使用任何合适的表达系统。载体包含与合适的转录或翻译调节核苷酸序列(例如源自哺乳动物、微生物、病毒或昆虫基因的那些)有效连接之编码本发明多肽或片段的DNA。调节序列的实例包括转录启动子、操纵子、或增强子、mRNA核糖体结合位点以及控制转录和翻译起始和终止的合适序列。当调节序列在功能上与所述DNA序列相关时，使核苷酸序列有效连接。因此，如果启动子核苷酸序列控制DNA序列的转录，则启动子核苷酸序列与DNA序列有效连接。表达载体中一般含有使其在期望的宿主细胞中具有复制能力的复制起点以及用于鉴定将选择转化子的选择基因。
此外，可将编码合适信号肽(天然或异源)的序列并入表达载体中。可以将信号肽(分泌型前导肽)的DNA序列与本发明的核酸序列同框融合，从而使DNA首先进行转录，继而mRNA翻译成包含信号肽的融合蛋白。在目的宿主细胞中具有功能的信号肽促进多肽的细胞外分泌。多肽从细胞分泌后，信号肽从多肽中切除。
本领域技术人员还应了解，信号肽被切除的位置可能与计算机程序所预测的不同，并且可根据例如在表达重组多肽中所用宿主细胞之类型这样的因素而有所变化。蛋白质制备物可包括具有不同N端氨基酸之蛋白质分子的混合物，其由于在多于一个位点切割信号肽而产生。
用于表达多肽的合适宿主细胞包括原核细胞、酵母细胞或更高等的真核细胞。一般优选使用哺乳动物细胞或昆虫细胞作为宿主细胞。在例如Pouwels等(1985)中描述了用于细菌、真菌、酵母和哺乳动物细胞宿主的合适的克隆和表达载体。使用源自本文公开之DNA构建物的RNA，还可应用无细胞翻译系统来产生多肽。
1.原核系统
原核生物包括革兰氏阴性生物或革兰氏阳性生物。用于转化的合适原核宿主细胞包括例如大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、鼠伤寒沙门氏菌以及假单胞菌属、链霉菌属和葡萄球菌属中的多个其它物种。在原核宿主细胞(例如大肠杆菌)中，多肽可包含N端甲硫氨酸残基从而有利于重组多肽在原核宿主细胞中表达。可将N端Met从所表达的重组多肽中切除。
用于原核宿主细胞中的表达载体一般包含一个或多个表型选择标记基因。表型选择标记基因是例如编码赋予抗生素抗性或提供自养需求之蛋白质的基因。可用于原核宿主细胞的表达载体的实例包括源自市售质粒(如克隆载体pBR322(ATCC 37017))的表达载体。pBR322包含氨苄青霉素和四环素的抗性基因，因而为鉴定转化细胞提供了简单的方法。将适当的启动子和DNA序列插入pBR322载体中。其它市售载体包括例如pKK223-3(PharmaciaFine Chemicals，Uppsala，Sweden)和pGEM1(Promega Biotec，Madison，Wis.，USA)。
常用于重组原核宿主细胞表达载体的启动子序列包括β-内酰胺酶(青霉素酶)、乳糖启动子系统(Chang等，1978；和Goeddel等，1979)、色氨酸(trp)启动子系统(Goeddel等，1980；和EP-A-36776)和tac启动子(Maniatis，1982)。特别有用的原核宿主细胞表达系统采用了噬菌体λPL启动子和cI857ts热不稳定阻遏物序列。可从美国模式培养物保藏中心(American Type Culture Collection)获得的质粒载体(其并入了λPL启动子的衍生物)包括pHUB2(于大肠杆菌株JMB9中保存，ATCC 37092)和pPLc28(于大肠杆菌RR1中保存，ATCC53082)质粒。
2.酵母系统
作为替代，所述多肽可在酵母宿主细胞(优选来自酵母菌属(例如，酿酒酵母(S.cerevisiae)))中表达。也可使用其它酵母属，例如毕赤属(Pichia)或克鲁维酵母属(Kluyveromyces)。酵母载体常包含来自2μ酵母质粒的复制起点序列、自主复制序列(autonomously replicating sequence，ARS)、启动子区域、多聚腺苷酸化序列、转录终止序列和选择标记基因。用于酵母载体的合适启动子序列包括用于金属硫蛋白、3-磷酸甘油酯激酶(Hitzeman等，1980)或其它糖酵解酶(Hess等，1968；和Holland等，1978)例如烯醇化酶、3-磷酸甘油醛脱氢酶、己糖激酶、丙酮酸脱羧酶、磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸异构酶、3-磷酸甘油酯变位酶、丙酮酸激酶、磷酸丙糖异构酶、磷酸葡萄糖异构酶和葡萄糖激酶的启动子等。用于酵母表达中的其它合适载体和启动子在欧洲专利申请73,657中进一步描述。另一选择方案是Russell等(1982)和Beier等(1982)描述的葡萄糖可阻遏ADH2启动子。可通过将用于在大肠杆菌中进行选择和复制的来自pBR322之DNA序列(Ampr基因和复制起点)插入上述酵母载体中来构建在酵母和大肠杆菌中均可复制的穿梭载体。
可使用酵母α-因子前导序列来指导多肽的分泌。所述α-因子前导序列常插至启动子序列和结构基因序列之间。参见例如Kurjan等，1982和Bitter等，1984。有利于重组多肽从酵母宿主分泌的其它前导序列是本领域技术人员众所周知地。可以在前导序列的3’端附近进行修饰，使其含有一个或多个限制性位点。这将有利于前导序列与结构基因的融合。
酵母转化方案对本领域技术人员来说是周知的。Hinnen等，1978描述了一个这样的方案。Hinnen等人的方案在选择性培养基中选择Trp+转化子，其中所述选择性培养基由0.67％酵母氮源、0.5％酪氨基酸、2％葡萄糖、10mg/ml腺嘌呤和20mg/ml尿嘧啶组成。
用含有ADH2启动子序列之载体转化的酵母宿主细胞可以在“营养”培养基中培养以诱导表达。营养培养基的一个实例是由1％酵母提取物、2％蛋白胨和1％葡萄糖并补充有80mg/ml腺嘌呤和80mg/ml尿嘧啶组成的培养基。当葡萄糖从培养基中耗尽时，发生ADH2启动子的解阻遏作用(derepression)。
3.哺乳动物或昆虫系统
还可以使用哺乳动物或昆虫宿主细胞培养系统来表达重组多肽。Luckow和Summers，Bio/Technology 6：47(1988)中对杆状病毒系统在昆虫细胞中产生异源蛋白进行了综述。还可使用已建立的哺乳动物来源的细胞系。合适的哺乳动物宿主细胞系的实例包括猴肾细胞的COS-7系(ATCC CRL 1651)(Gluzman等，1981)、L细胞、C127细胞、3T3细胞(ATCC CCL 163)、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、HeLa细胞和BHK(ATCC CRL 10)细胞系以及McMahan等(1991)描述的源自非洲绿猴肾细胞系CV1的CV1/EBNA细胞系(ATCC CCL 70)。
已描述了用于将DNA引入哺乳动物细胞的已建立方法(Kaufman，1990)。使用市售试剂(例如Lipofectamine脂质试剂(Gibco/BRL)或Lipofectamine-Plus脂质试剂)的其它方案可用于转染细胞(Felgner等，1987)。此外，可使用如Sambrook等(1989)中的常规方法采用电穿孔来转染哺乳动物细胞。可使用本领域已知的方法(例如对细胞毒性药物的抗性)来选择稳定转化子。Kaufman等，1990描述了几种选择方案，例如二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase，DHFR)抗性。用于DHFR选择的合适宿主株可以是CHO株DX-B11，其缺乏DHFR(Urlaub和Chasin，1980)。可以将表达DHFR cDNA的质粒引入DX-B11株，只有含有该质粒的细胞可以在合适的选择培养基中生长。可以并入表达载体的选择标记的其它实例包括赋予抗生素(例如G418和潮霉素B)抗性的cDNA。基于对这些化合物的抗性可以选择出携带所述载体的细胞。
哺乳动物宿主细胞表达载体的转录和翻译控制序列可从病毒基因组中切下。常用的启动子序列和增强子序列源自多瘤病毒、腺病毒2、猿猴病毒40(SV40)和人巨细胞病毒。源自SV40病毒基因组的DNA序列(例如SV40起点、早期和晚期启动子、增强子、剪接和多聚腺苷酸化位点)可为在哺乳动物宿主细胞中表达结构基因序列提供其它的遗传元件。病毒早期和晚期启动子特别有用，这是因为二者易于以片段形式从病毒基因组中获得，其还可以含有病毒复制起点(Fiers等，1978；Kaufman，1990)。
来自哺乳动物表达载体的显示增强异源基因表达的其它控制序列包括这样的元件，例如源自CHO细胞的表达增强序列元件(expression augmenting sequence element，EASE)(Morris等，Animal Cell Technology，1997，529-534页和PCT申请WO 97/25420)以及来自腺病毒2的三联前导序列(tripartite leader，TPL)和VA基因RNA(Gingeras等，J.Biol.Chem.257：13475-13491，1982)。病毒来源的内部核糖体进入位点(internalribosome entry site，IRES)序列允许双顺反子mRNA有效翻译(Oh和Sarnow，1993；Ramesh等，1996)。作为双顺反子mRNA之一部分的异源cDNA(随后是选择标记基因(例如DHFR))的表达已显示出提高宿主的转染能力和异源cDNA的表达(Kaufman，1990)。采用双顺反子mRNA的示例性表达载体是Mosser等(1997)描述的pTR-DC/GFP和Morris等(1997)描述的p2A5I。
Mosley等(1989)描述了有用的高表达载体pCAVNOT。可以如Okayama和Berg(1983)中公开地构建用于哺乳动物宿主细胞中的其它表达载体。可以基本如Cosman等(1986)中所述地来构建在C127鼠乳腺上皮细胞中稳定高水平表达哺乳动物cDNA的有用系统。Cosman等(1984)描述的有用的高表达载体PMLSV N1/N4已作为ATCC 39890进行保藏。其它有用的哺乳动物表达载体描述于EP-A-0367566和WO 91/18982中，其通过引用并入本文。在另一替代方案中，所述载体可源自逆转录病毒。
还可使用另一些有用的表达载体——和pDC311。技术关键在于将低分子量(1kD)、亲水性标记肽与表达载体表达之重组蛋白的N端融合。pDC311是另一种专门用于在CHO细胞中表达蛋白质的载体。pDC311的特征在于包含目的基因和二氢叶酸还原酶(DHFR)基因的双顺反子序列(其具有用于DHFR翻译的内部核糖体结合位点)、表达增强序列元件(EASE)、人CMV启动子、三联前导序列和多聚腺苷酸化位点。
关于可用的信号肽，需要时，可以用异源信号肽或前导序列代替天然信号肽。信号肽或前导序列的选择可取决于诸如产生重组多肽之宿主细胞类型等因素。为了举例说明，在哺乳动物宿主细胞中发挥功能的异源信号肽的实例包括美国专利4,965,195中所述的白介素-7(IL-7)的信号序列；Cosman等，Nature 312：768(1984)中所述的白介素-2受体的信号序列；EP 367,566中所述的白介素-4受体信号序列；美国专利4,968,607中所述的白介素-1受体信号肽；以及EP 460,846中所述的II型白介素-1受体信号肽。
C.分离和纯化
本发明还包括分离和纯化所述多肽及其片段的方法。
在一个实施方案中，可通过将本发明的多肽或其片段与另一辅助纯化本发明之多肽或片段的多肽融合来实现对所述重组多肽或片段的纯化。这样的融合伴侣(partner)可包括聚His或上述另一些抗原性识别肽以及Fc部分。
就任何类型的宿主细胞而言，如本领域技术人员所周知地，纯化重组多肽或片段的方法将根据如下因素而有所变化，例如所用宿主细胞的类型以及重组多肽或片段是否分泌到培养基中。
一般地，重组多肽或片段可以从宿主细胞中分离(如果不分泌的话)或者可以从培养基或上清液中分离(如果可溶并且分泌的话)，随后是一个或多个的浓缩、盐析、离子交换、疏水相互作用、亲和纯化或体积排阻色谱步骤。就实现这些步骤的具体方法而言，首先可使用市售的蛋白质浓缩滤器(例如Amicon或Millipore Pellicon超滤装置)浓缩培养基。浓缩步骤之后，将浓缩物施加至纯化基质(如凝胶过滤介质)。或者，可应用阴离子交换树脂，例如具有二乙基氨基乙基(DEAE)侧基的基质。所述基质可以是丙烯酰胺、琼脂糖、葡聚糖、纤维素或在蛋白质纯化中常用的其它类型。或者，可采用阳离子交换步骤。合适的阳离子交换剂包括含有磺丙基或羧甲基的多种不溶性基质。此外，可以使用色谱聚焦步骤(chromatofucusing step)。或者，可以使用疏水相互作用色谱步骤。合适的基质可以是与树脂结合的苯基或辛基部分。此外，可以使用具有选择性结合重组蛋白之基质的亲和色谱。所用此类树脂的实例是凝集素柱、染料柱和金属螯合柱。最后，可以使用一个或多个采用疏水RP-HPLC介质(例如硅胶或具有甲基、辛基、辛癸基或其它脂族基团侧基的聚合物树脂)的反相高效液相色谱(RP-HPLC)步骤来进一步纯化所述多肽。采用各种组合的上述某些或全部纯化步骤是公知的，并且可用于提供分离且纯化的重组蛋白质。
也可使用包含多肽结合蛋白(例如针对本发明多肽产生的单克隆抗体)的亲和柱来亲和纯化所表达的多肽。可使用常规技术从亲和柱移走这些多肽，例如采用高盐洗脱缓冲液然后透析至较低浓度盐缓冲液中备用来实现，或取决于所用的亲和基质通过改变pH或其它组分来实现，或通过使用亲和部分的天然底物(例如本发明的多肽)竞争性移除来实现。
在本发明的这一方面中，多肽结合蛋白(例如可以与本发明多肽相互作用的本发明抗多肽抗体或其它蛋白质)可以与固相支持物(例如适用于识别、分离或纯化细胞(其表面上表达本发明的多肽)的柱色谱基质或类似基质)结合。可通过任何手段来实现将本发明的多肽结合蛋白附着至固相接触表面。从固相上释放所选择的细胞是本领域公知的并包括例如使用酶。这样的酶优选是无毒的且对细胞无损害的，优选涉及切割细胞表面的结合区域。
期望的纯度取决于蛋白质的目的用途。例如，当所述多肽将在体内施用时，需要相对高的纯度。在这种情形中，纯化所述多肽从而在SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分析后检测不到对应于其它蛋白质的蛋白质条带。本领域技术人员应当了解，由于不同的糖基化、不同的翻译后加工等原因，通过SDS-PAGE可观察到对应于所述多肽的多个条带。最优选地，将本发明的多肽纯化至基本均一，即通过SDS-PAGE分析显示单一蛋白质条带。可通过银染、考马斯蓝染色或放射自显影(如果蛋白质经放射性标记的话)来观察蛋白质条带。
III.制剂和施用
本文所述组合物的施用方式可有所变化。施用疫苗的任何常规方法均是适用的。相信这些包括利用固体生理可接受基质的口服施加或采用生理可接受的分散剂、胃肠外注射、吸入粉末、经皮贴剂、经阴道灌注等。疫苗的剂量取决于施用途径，并根据对象的体积和健康状况而有所变化。
制备含有作为活性成分之多肽或肽序列的疫苗是本领域普遍公知的，如美国专利4,608,251；4,601,903；4,599,231；4,599,230；4,596,792和4,578,770中所举例说明地，其均通过引用并入本文。通常，这种疫苗制备成液体溶液或混悬液的可注射形式；也可以制备适用于在注射前溶于或混悬于液体中的固体形式。所述制备物还可以进行乳化。活性免疫成分常与可药用并与活性成分相容的赋形剂混合。合适的赋形剂有例如水、盐水、右旋葡萄糖、甘油、乙醇等，及其组合。此外，如果需要，疫苗可包含一定量的辅助基质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂或增强疫苗有效性的佐剂。在一些具体的实施方案中，疫苗与基质的组合进行配制，如美国专利6,793,923和6,733,754中所述，其通过引用并入本文。
疫苗可通过吸入来施用。在一些实施方案中，疫苗可作为气雾剂施用。本文所用的术语“气雾剂”或“气雾组合物”是指气体中的固体或液体颗粒悬浮物。该术语一般可用于指经汽化、雾化或者从固体或液体形式转变为可吸入形式(包括悬浮的固体或液体药物颗粒)的组合物。这种气雾剂可经由呼吸系统来递送疫苗。本文所用的“呼吸系统”是指负责摄入氧并排出二氧化碳的机体器官系统。该系统一般包括从鼻至肺泡的所有气道。在哺乳动物中，一般认为包括肺、支气管、细支气管、气管、鼻道和隔膜。就本公开内容而言，将疫苗递送至呼吸系统是指将药物递送至呼吸系统的一个或多个气道(特别是肺)。
适用于其它施用模式的其它制剂包括栓剂(肛门或阴道施用)以及在某些情况下的口服制剂。对于栓剂而言，常规的粘合剂和载体可包括例如聚烷撑乙二醇或甘油三酯；可以用含有约0.5％至约10％、优选约1％至约2％之活性成分的混合物形成这种栓剂。口服制剂包括如下这样常用的赋形剂，例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物采用溶液、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊、持续释放制剂或粉末的形式，并含有约10％至约95％、优选约25％至约70％的活性成分。
可将所述多肽、肽和脂肽组合物配制成中性或盐形式的疫苗。可药用盐包括酸加成盐(与肽的游离氨基基团形成)以及与无机酸(例如盐酸或磷酸)或有机酸(例如醋酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)形成的盐。与游离羧基基团形成的盐也可衍生自无机碱(例如，钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物)和有机碱(例如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等)。
在许多情形中，理想的是具有多次疫苗施用，通常至多、至少或不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多次免疫接种(包括其间的所有范围)。接种通常以每周/每月/每年1、2、3、4、5、6至5、6、7、8、9、10、11至12次为间隔(包括其间的所有数值和范围)，更通常是以3至5周为间隔。通常，以1～15年、通常10年为间隔进行定期加强免疫是维持抗体的保护性水平所期望的。免疫过程后可对针对所述抗原的抗体进行测定，如上所述，美国专利3,791,932、4,174,384和3,949,064，其对这些测定类型进行了举例说明。
A.联合治疗
本发明的组合物和相关方法(特别是HPV表位的施用，包括向患者/对象施用HPVL2蛋白的多肽或肽)也可与常规HPV筛选和/或其它疫苗的施用(包括但不限于抗体或抗体片段、Pap涂片、PCR、Southern印迹、施用CERVARIXTM、GARDASILTM、针对HPV或其它感染性病原体的疫苗、HPV病变的消融疗法(ablative therapy)等)联用。
一方面，考虑将HPV肽组合物和/治疗与HPV筛选和/或其它治疗联用。或者，所述治疗可在其它治疗之前或之后、以数分钟至数周为间隔来进行。在其它试剂单独施用的实施方案中，一般要确保在每次递送之间的主要时间段内不失效，从而使所述药剂和抗原性组合物仍能针对对象发挥有利的组合作用。在这种情形中，可考虑将各形式在12～24小时内施用，更优选在约6～12小时内施用。然而，在一些情形中，显著延长施用的时间段可以是理想的，其中在各施用之间间隔数天(2、3、4、5、6或7)至数月(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)或数年(2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12)。
可以采用各种组合，例如多型HPV肽治疗是“A”，作为治疗给出的另一种疫苗或抗体或治疗是“B”：
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
根据施用这种化合物的一般方法向患者/对象施用本发明的免疫原性组合物，并考虑到多型HPV多肽组合物或本文所述任何其它抗原或抗原组合之组合物的毒性(如果有的话)。可预期的是，必要时可重复所述治疗周期。还考虑到，可将多种标准疗法(如水合作用(hydration))与所述治疗联用。
B.预防和/或治疗方法
在一些实施方案中，向对象施用药物组合物。本发明的不同方面涉及向对象施用有效量的组合物。在本发明的一些实施方案中，向患者施用多型HPV肽组合物来保护免受或治疗由至少一种或多种HPV病原体的感染。这样的组合物一般溶于或分散于可药用载体或水性介质中。
本文所用的术语“可药用”或“药理学可接受”是指这样的化合物、材料、组合物和或剂型，其在安全的医学判断范围内适于与人和动物的组织接触并且无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它疑难并发症(相当于合理的益处/风险比)。术语“可药用载体”表示参与携带或运输化学剂的可药用材料、组合物或运载体(vehicle)，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。可药用载体包括任何以及所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这些介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域公知的。除非任一常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑将其用于免疫原性组合物和治疗性组合物。
本发明的活性化合物可配制成用于胃肠外施用，例如配制成用于经静脉内、肌内、皮下或腹膜内途径注射。除了配制成用于气雾剂或胃肠外施用的化合物(例如用于静脉内或肌内注射的那些)，其它可药用形式包括例如片剂或用于口服施用的其它固体；延时释放胶囊。
作为游离碱或可药用盐的活性化合物的溶液可以在水中制备，并适当混有表面活性剂(例如羟丙基纤维素)。分散制剂也可在甘油、液体聚乙二醇及其混合物以及在油中制备。在普通的储存和使用条件下，这些制备物含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散制剂；制剂包括芝麻油、花生油或水性丙二醇；以及用于临时制备无菌注射溶液或分散制剂的无菌粉末剂。在所有情形中，所述形式必须是无菌的，并且必须是易于注射的流体。其还应当在制备和储存条件下保持稳定，且必须抵抗微生物(如细菌和真菌)的污染作用。
所述多型HPV多肽组合物可配制成中性或盐形式。可药用盐包括酸加成盐(与蛋白质的游离氨基基团形成)以及与无机酸(例如盐酸或磷酸)或有机酸(例如醋酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)形成的盐。与游离羧基基团形成的盐也可衍生自无机碱(例如，钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物)和有机碱(例如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等)。
载体也可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其适当混合物以及植物油的溶剂或分散介质。例如通过使用包衣(如卵磷脂)、通过维持分散时所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(如苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)防止微生物的作用。在许多情形中，优选包括等渗剂(例如糖或氯化钠)。可通过在组合物中使用吸收延迟剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来延长注射组合物的吸收。
无菌注射溶液通过将所需量的所述活性化合物掺入含上述各成分的适当溶剂中来制备，需要时在随后进行过滤灭菌。一般地，分散制剂通过将各无菌活性成分掺入含有上述基础分散介质和所需其它成分的无菌载体中来制备。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末剂的情形中，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其得到活性成分以及来自先前无菌过滤溶液的任何其它期望成分的粉末。
通常，通过任意常见途径来施用本发明的组合物。这包括但不限于口服、经鼻或颊内施用。或者，可通过原位、皮内、皮下、肌内、腹膜内、肛门栓剂、阴道内、呼吸道或静脉内施用。在某些实施方案中，可以吸入疫苗组合物(例如美国专利6,651,655，其通过引用具体并入本文)。这样的组合物通常作为包含生理可接受载体、缓冲剂或其它赋形剂的可药用组合物来施用。
例如，对于采用水溶液形式的胃肠外施用来说，必要时，所述溶液应当进行适当缓冲，并且液体稀释剂首先用足量盐水或葡萄糖进行等渗处理。这些特定的水溶液尤其适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用。在这方面，本领域技术人员根据本公开内容会知晓可用的无菌水性介质。例如，可将一剂量溶于等渗NaCl溶液中，并添加到皮下注射液中或注射至期望的输注位点(参见例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，1990)。取决于对象的状况，必然会出现剂量的某些改变。在任何情况下，负责施用的人员确定针对个体对象的合适剂量。
基于预期目的来确定治疗性或预防性组合物的有效量。术语“单位剂量”或“剂量”是指适用于对象的物理离散单元，各单元含有预定量的组合物，经计算其能产生与施用(即合适的途径和方案)有关的上述期望应答。根据治疗次数和单位剂量的待施用的量取决于所期望的保护。
所述组合物的精确量还取决于从业者的判断，并且对每个个体是独特的。影响剂量的因素包括对象的身体和临床状态、施用途径、治疗的预期目的(缓解症状亦或治愈)以及具体组合物的效力、稳定性和毒性。
配制后，溶液以与制剂剂型相容的方式、以治疗或预防有效量进行施用。所述制剂易于采用多种剂型(例如上述注射溶液类型)施用。
1.体外、离体或体内施用
本文所用的术语“体外施用”是指利用从动物中取出或在动物以外的细胞(包括但不限于培养的细胞)进行的操作。术语“离体施用”是指将已经体外操作的细胞随后施用于活的动物。术语“体内施用”包括所有在动物内进行的操作。
在本发明的某些方面中，可以体外、离体或体内施用所述组合物。在一些体外实施方案中，用多型HPV组合物孵育自体B淋巴细胞系或树突细胞。然后，可将活化细胞用于体外分析，或者任选地用于离体施用。
2.抗体和被动免疫
本发明的另一方面是制备用于预防或治疗HPV感染的免疫球蛋白的方法，其包括如下步骤：用本发明的疫苗免疫受者，从该受者中分离免疫球蛋白或抗体和/或重组产生这种免疫球蛋白或其片段。本发明的另一方面是通过这种方法制备的免疫球蛋白。本发明的又一方面是包含本发明免疫球蛋白和可药用载体的药物组合物，其可以用于制备治疗或预防HPV感染的药物。本发明的另一方面是治疗或预防HPV感染的方法，其包括向患者施用有效量的本发明药物制备物的步骤。
产生多克隆抗体的接种物通常通过将抗原性组合物分散到生理可耐受稀释剂(如盐水或适用于人的其它佐剂)中形成水性组合物来制备。向哺乳动物(例如人)施用免疫刺激量的接种物，然后使经接种的对象维持一段足以使该抗原性组合物诱导出保护性抗体的时间。可通过公知技术(例如亲和色谱)将抗体分离至期望的程度(Harlow和Lane，Antibodies：A Laboratory Manual 1988)。
抗体可包括来自多种常用动物(例如山羊、灵长类、驴、猪、马、豚鼠、大鼠)或人的抗血清制备物。给这些动物放血并回收血清。
根据本发明产生的免疫球蛋白可以包括完整抗体、抗体片段或亚片段。抗体可以是任何类型的完整免疫球蛋白，例如IgG、IgM、IgA、IgD或IgE、具有针对本发明两种或更多种抗原的双特异性嵌合抗体或杂合抗体。其也可以是片段，例如F(ab′)2、Fab′、Fab、Fv等，包括杂合片段。免疫球蛋白还可包括通过结合特异性抗原形成复合物从而发挥抗体作用的天然、合成或遗传改造的蛋白质。
可以向受者施用本发明的HPV组合物或疫苗，所述受者然后作为免疫球蛋白的来源，所述免疫球蛋白响应于所述HPV组合物的攻击而产生。经此处理的对象提供血浆，超免疫球蛋白通过常规血浆分离方法从该血浆中获得。向另一对象施用所述超免疫球蛋白从而赋予针对HPV感染的抗性或治疗HPV感染。本发明的超免疫球蛋白特别适用于治疗或预防婴儿、免疫力低下之个体中的HPV感染，或者有治疗需求但没有时间响应于接种而产生抗体之个体中的HPV感染。
本发明的另一方面是包含一种或多种对本发明免疫组合物之组分具有反应性的单克隆抗体(或其片段；优选人的或人源化的)的药物组合物，其可用于治疗或预防多种HPV类型的感染。
制备单克隆抗体的方法是本领域周知的，可包括脾细胞与骨髓瘤细胞的融合(Kohler和Milstein，1975；Harlow和Lane，1988)。或者，可通过筛选合适的噬菌体展示文库获得单克隆Fv片段(Vaughan等，1998)。单克隆抗体可以是人的、利用已知方法人源化的或部分人源化的。
IV.药盒
本发明的另一方面是用于根据本发明进行接种或治疗的药盒。在一个实施方案中，所述药盒包含小瓶/管和可选的施用说明包装插页，所述小瓶/管包含用于根据本发明方法施用的多型HPV多肽组合物或疫苗。
药盒中可包含本文所述的任何组合物。在一个非限制性实例中，用于制备多型HPV多肽、配制多型HPV多肽和/或施用多型HPV多肽的试剂可包括在药盒内。所述药盒还可包含用于在体外和体内评价脂肽活性的试剂。因此，所述药盒包括在合适容器装置中的多型HPV多肽组合物。在某些方面，所述药盒可包括用于施用的试剂和/或装置，例如吸入器或喷雾器。其还可包括一种或多种用于制备所施用组合物的缓冲剂、化合物或装置。
药盒的各组分可采用水性介质或冻干形式进行包装。药盒的容器装置一般包括至少一个小瓶、试管、烧瓶、瓶、注射器或其它容器装置，组分可置于所述容器装置中(优选经过适当分装)。当药盒中有多于一种组分时，所述药盒一般还包含第二、第三或另外附加的容器(另外的组分可单独置于其中)。然而，组分的各种组合也可包含在小瓶/管中。通常，本发明的药盒还包括用于将各容器紧密排放便于出售的装置。这样的容器可包括容纳期望小瓶的注塑或吹塑塑料容器。
当药盒的组分以一种和/或多种液体溶液提供时，所述液体溶液是水性溶液，特别优选是无菌水性溶液。然而，药盒的组分可作为干粉提供。当试剂和/或组分作为干粉提供时，可通过添加合适的溶剂使所述粉末重溶。可设想到，所述溶剂也可以提供在另一容器装置中。
在其它方面，药盒或装置可包含针对本发明多肽的多克隆或单克隆抗体。这样的药盒或装置可用于检测或鉴定或纯化各种样本和/或患者中的病毒。
药盒还包括使用该药盒组分以及使用不包括在药盒内的任何其它试剂的说明。说明可包括可实施的变动。
应当理解，这些试剂是本发明药盒的实施方案。然而，这样的药盒不限于上述具体条目，其可包括用于制备和/或施用多型HPV多肽疫苗的任何试剂。
V.实施例
以下给出的实施例目的在于举例说明本发明的各实施方案，而不意在以任何方式限制本发明。本领域技术人员很容易理解，本发明经适当调整以实现所提及的多种目的并获得结果和优点以及本文固有的这些目的、结果和优点。本实施例连同本文所述的方法代表了优选的实施方案，是示范性的，不意在限制本发明的范围。本领域技术人员会意识到涵盖在本发明宗旨(如权利要求的范围所限定的)内的变化及其它用途，。
A.结果
基于方便的限制性位点而非免疫原性的考虑，选择早期研究中使用的包含残基11-200和1-88的L2疫苗(Campo和Jarrett，1994；Roden等1994)。因此，它们可以不包含所有相关的中和性表位或者具有最佳的免疫原性和稳定性。但是，这些研究表明中和性L2特异性抗体的存在对于保护性免疫是足够的(Embers等，2002；Gambhira等，2007)。实际上，用L211-200接种在BPV4、CRPV和ROPV攻击模型中诱导出交叉中和性抗体和保护(Gambhira等，2007；Campo和Jarrett，1994)。用L2 1-88肽接种也是保护性的，但也有些提议认为，其交叉中和性和交叉保护可能不如用L2 11-200接种的动物有效(Gambhira等，2007)。与此观点一致，用来自94-112和107-122的L2肽进行接种对同源攻击都具有保护性(Embers等，2002)。因此，为了评价L2疫苗中包含这些区域的益处，我们制备了在88、107或200位处终止的N端L2多肽用于疫苗研究(表1)。
表1：用不同大小的单体或多聚体L2多肽接种之兔的抗体应答。
使用CFA/IFA作为佐剂，用300μg的HPV16 L2多肽(A)或多聚L2构建体(B)对兔接种4次。在最后一次免疫后的一个月收集超免疫血清，并用全长HPV16 L2(16L2 ELISA)或HPV16 L2/L2假病毒粒子(HPV16 ELISA)包被的微滴定板通过酶联免疫吸附测定(ELISA)测试L2特异性抗体。还测试所述血清针对所示HPV假病毒粒子类型的体外中和(in vitroneutralization，IVN)效价。在免疫前血清中未检测到中和效价。#蛋白质表现出在大肠杆菌中显著降解。“Rb”兔个体。“无”对应于在所测试的最低稀释度(1∶50)下小于50％中和。“-”未测试。
L2对于感染是必需的(Roden等，2001)，并且可具有多种不同的功能(Richards等，2006；Bossis等，2005；Kamper等，2006)。在感染期间，L2必须经弗林蛋白酶切割从而除去1-13位残基(Richards等，2006)，这使得保守的中和性表位(17-36位残基之间)更易于接近单克隆抗体RG-1(Day等，2008)。此外，针对L21-88或11-200多肽的抗血清交叉中和皮肤以及黏膜乳头瘤病毒类型(Pastrana等，2005)。因此，我们制备了从1、11、13或89位残基起始的N端L2多肽用于疫苗研究(表1)。
用单体和多型L2多肽接种之兔中的应答：为了对交叉中和性表位进行描绘，在大肠杆菌中表达了带有6-His标签的7种HPV16 L2多肽(表1)，进行亲和纯化以用于免疫接种研究。尽管所有多肽均易于纯化，但是HPV16 L2 13-88和89-200在储藏期间不稳定。用300μg的每种多肽对兔进行5次免疫，最初采用CFA，在加强免疫采用IFA。首先通过在HPV16 L2全长ELISA和HPV16 L1/L2假病毒粒子ELISA中测试超免疫血清来验证每次免疫成功与否。针对各HPV16 L2多肽均得到高效价的血清抗体，但是针对两种不稳定抗原(L213-88和89-200)之抗血清的抗HPV16假病毒粒子效价较低。然后，测定了由L2多肽诱导的每只兔抗血清的HPV16中和效价以及HPV6、HPV18、HPV31、HPV45和HPV58的交叉中和性效价。与早前的研究(Gambhira等，2007)一致，HPV16 L2 11-200和1-88肽诱导出强的HPV16中和抗体效价。在针对HPV16 L2 13-200、1-107、13-107的抗血清中也观察到相似的强HPV16中和抗体效价。用HPV16 L2 89-200接种产生显著较弱的中和应答，尽管其在两只兔之一中诱导出具有高L2ELISA效价的抗体。由各种HPV16 L2肽诱导的L2特异性抗血清不仅中和HPV16，还中和广泛的异源乳头瘤病毒类型，包括已进行测试的致癌类型HPV18、HPV31、HPV45和HPV58(表2)。然而，针对HPV16的中和抗体效价显著高于针对其它类型的中和抗体效价，尽管在效价与HPV16遗传距离之间没有明显的关系。
表2：多型L2构建物的总结
＊残基命名基于HPV16氨基酸的编号，同源肽的实际残基编号可能会有所不同，但可以通过与HPV16肽进行序列比对来确定。
由于替代的HPV16 L2肽基本上不提高针对异源病毒的中和效价，我们检测了由源自不同的医学上显著HPV基因型的数种同源L2肽组成的串联(concatenated)融合蛋白。基于本次和先前的结果，选择对应于HPV16 L2 17-36、11-88和11-200的L2多肽用于融合构建物。由于细菌产生较大尺寸重组蛋白常常不很高效，因此我们测试了包含3拷贝11-200(称为11-200×3)、5拷贝11-88(称为11-88×5)和22拷贝17-36(称为17-36×22)的多型构建物，如表2所示，其中每个拷贝均源自医学上相关的各种HPV基因型(de Villiers等，2004)。蛋白质在大肠杆菌中表达，在变性条件下进行亲和纯化，并如针对HPV16 L2多肽所述地用于免疫兔。与单型L2肽(表1A)相比，用各多型L2融合蛋白(11-200×3、11-88×5和17-36×22)(采用CFA/IFA佐剂)对兔进行接种诱导出更强的交叉中和效价(表1B)，而不减弱HPV16中和效价。特别地，11-88×5诱导出针对所有测试HPV类型(包括三种未用于产生融合蛋白的HPV类型(HPV31、45和58))显著高的中和抗体效价。
用GARDASILTM接种之兔的应答：用L1VLP接种可诱导出交叉中和相关性非常近之乳头瘤病毒类型(例如HPV18和HPV45)的抗体(Smith等2007；Lin等，1992；Richards等，2006)。因此，我们试图比较由用两种不同浓度的GARDASILTM(在明矾中配制)接种与用CFA/IFA中配置的多型L2蛋白接种的交叉中和抗体的水平(表3)。用GARDASILTM接种产生针对包含在疫苗中的致癌性HPV类型(HPV16和HPV18)的高效价中和抗体。尽管用L2融合蛋白产生更高的HPV16和HPV18效价，但是这发生在更高剂量抗原以及使用更强效的佐剂时。用GARDASILTM接种之兔的血清均含有显著水平的HPV45中和抗体，偶尔有HPV31中和抗体，但是未检测到HPV58中和抗体效价。因此，在GARDASILTM接种后，针对不包含在疫苗中之HPV类型的中和抗体效价非常低或偶有出现或检测不到。
表3：用GARDASILTM接种之兔的抗体应答。
用300μg多聚L2构建物11-88×5(使用CFA/IFA作为佐剂)或者用30μg或12μg的GARDASILTM对兔进行3次接种。最后一次免疫后1个月收集超免疫血清，并测试针对所示HPV假病毒粒子类型的体外中和(IVN)效价。在免疫前血清中未检测到中和效价。“Rb”兔个体。“无”对应于在所测试的最低稀释度(1∶50)下小于50％中和。“-”未测试
用单体和多型L2多肽接种之小鼠的应答：可以用HPV假病毒粒子攻击小鼠，通过递送报告基因(如萤光素酶)来定量感染(Gambhira等，2007；Roberts等，2007)。以两周为间隔，用包含17-36，1-88或11-200位残基的HPV16 L2多肽、或三种串联多型L2融合蛋白(11-200×3、11-88×5或17-36×22)之一种接种小鼠3次，其中使用基于皂苷的GPI-0100佐剂(Marciani等，2000)。两周后收获其血清，测定针对HPV16、HPV18、HPV45、HPV58(四种常见致癌HPV类型)和HPV6(良性生殖器疣中最常见的类型)的体外中和效价。如在兔中所观察到地，用HPV16 L2 1-88或HPV16 L2 11-200接种诱导出显著效价的针对同源病毒类型HPV16的中和抗体。然而，用含有HPV16 L2 17-36残基的合成肽接种则未诱导出中和抗体或L2特异性抗体(未显示)，这可能因为其缺乏该小鼠种系的T辅助表位(Alphs等，2008)。在无佐剂的情况下用HPV16 L1 VLP接种，阳性对照诱导出比HPV16 L2构建物更高的效价。相反地，用HPV45 L1VLP接种未能诱导出HPV16中和抗体，这与针对L1 VLP疫苗的类型限制性应答是一致的(图1)。L2 11-88×5构建物得到比HPV16 L2 1-88肽增加的HPV16中和抗体效价，但是这在11-200×3对比HPV16 L2 11-200中未观察到。17-36×22更加低效(图1)，可能由弱的T辅助细胞导致(Alphs等，2008)。出人意料的是，在用HPV16 L2多肽接种的小鼠中观察到的交叉中和抗体应答不如接受同样接种的兔中产生的抗体应答强。然而，当比较多型L2与HPV16 L2 11-200和1-88构建物时，用11-200×3和11-88×5进行免疫在诱导针对HPV6、HPV18、HPV45和HPV58的中和抗体方面更加有效(图1)。很明显，所述11-200×3和11-88×5多肽不包含来自HPV45或HPV58的序列，然而却观察到了显著的交叉中和作用。
添加佐剂的L2多型多肽：潜在地比明矾更有效的或与明矾互补的数种佐剂已在临床疫苗试验中显现出前景，例如免疫刺激序列(immunostimulatory sequence，ISS)1018(一种激活toll样受体9的寡核苷酸)(Halperin等，2005；Halperin等，2003)和基于皂苷的佐剂GPI-0100(Marciani等，2003；Slovin等，2005)。为了确定特定佐剂在与多型L2疫苗一起配制时是否对诱导HPV中和抗体更加有效，我们一一比较了针对与多种佐剂及其组合一起配制的25μg11-200×3的免疫应答。第三次免疫两周后从小鼠获得血清，测定HPV16、HPV18、HPV45和HPV58的体外中和效价(图2)。在该时间点，各佐剂组之间的体外中和效价非常相似，并且无一显著优于11-200×3在明矾中的制剂。
除了峰值效价以外，佐剂还可以延长抗体应答的时间。为了评估佐剂间的差异随着体液反应之减弱会愈加明显的可能性，在接种4个月后用HPV16假病毒粒子攻击小鼠。在施用携带有萤光素酶报告基因的HPV16假病毒粒子3天后，用萤光素酶的底物(萤光素)注射被攻击的小鼠来检测皮肤感染的生物发光信号。单因素方差分析(带有Bonferroni比较的ANOVA)显示单独用11-200×3保护免受HPV16感染与PBS对照免疫具有显著差异(P＜0.05；图4)。用任意测试佐剂中的11-200×3接种与PBS对照免疫具有更加显著的差异(P＜0.001；图4)。特别地，11-200×3外加明矾+ISS1018的制剂比单独的11-200×3更有效(P＜0.01)。所测试的GPI-0100制剂外加11-200×3比单独的11-200×3(P＜0.001)或11-200×3联合明矾(P＜0.01)更有效。与仅用11-200×3相比，仅用明矾外加11-200×3或仅用ISS1018外加11-200×3在保护方面未观察到统计学显著性差异。
单独用HPV16 L1 VLP(而非HPV45VLP)接种也得到与用11-200×3外加明矾+ISS1018或GPI-0100(P＜0.001；未显示)接种相似的保护水平。因此，我们试图比较由用GARDASILTM接种之小鼠诱导与用佐剂GPI-0100中的11-200×3或11-88×5接种之小鼠诱导的体外中和抗体效价。与用多型L2构建物接种相比，针对HPV16和HPV18产生的体外中和效价在用GARDASILTM接种之小鼠的血清中显著更高(其中L1VLP包含在GARDASILTM中)。然而，在用GARDASILTM接种之小鼠的血清中没有检测到HPV45或HPV58中和抗体(图4)。相反地，在用11-200×3或11-88×5接种的小鼠血清中检测到强的中和抗体效价，尽管这两种构建物都不含源自HPV45或HPV58的L2序列。
几种佐剂在临床试验中已被测试并证明有效且安全，包括明矾、GPI-0100、明矾和免疫刺激序列1018(激活toll样受体9的CpG寡核苷酸)。为了确定多聚L2疫苗是否需要特定的佐剂以及佐剂对多聚L2疫苗产生的中和抗体应答加强的程度，对数种佐剂一一进行了比较。因此，用2514在不同佐剂中的L211-200×3或只用佐剂接种小鼠。各组分别为：(1)只有明矾(1.3mg氢氧化铝/小鼠，Sigma A-8222)，(2)单独的CpG 1018(10μg/小鼠)，(3)PBS，(4)单独的11-200×3，(5)11-200×3+明矾(50％悬浮液)，(6)11-200×3+CpG1018(10μg/小鼠，Dynavax，Berkley,CA)，(7)11-200×3+GPI-0100(50μg/小鼠，Hawaii Biotech，Maui，HI)，(8)11-200×3+GPI-0100(200μg/小鼠)，(9)11-200×3+GPI-0100(50μg/小鼠)+Tween 40(1mg/鼠，Sigma P-1504)，(10)11-200×3+明矾+CpG1018(10μg/小鼠)。最后一次免疫两周后获得血清，并测试HPV6、HPV16和HPV18的体外中和。当与单独的蛋白质相比时，各佐剂组之间的体外中和效价非常相似，这表明多聚L2蛋白本身是免疫原性的以及在接种后紧接着不需要特定的佐剂用于获得广泛的中和抗体应答。
表4.佐剂组的ANOVA分析
Bonferroni多重比校检验 P
PBS vs Alum(1.3mg) P＜0.05
PBS vs 1018单独(10μg/小鼠) P＞0.05
PBS vs 11-200x3单独 P＜0.05
PBS vs 11-200x3+CpG1018(10μg) P＜0.001
PBS vs 11-200x3+Alum(1.3mg) P＜0.001
PBS vs 11-200x3+Alum+1018 P＜0.001
PBS vs 11-200x3+GPI(50μg)+Tween P＜0.001
PBS vs 11-200x3+GPI-0100(200μg) P＜0.001
PBS vs 11-200x3+GPI-0100(50μg) P＜0.001
Alum(1.3mg)vs 1018单独(10μg/小鼠) P＞0.05
Alum(1.3mg)vs 11-200x3单独 P＞0.05
Alum(1.3mg)vs 11-200x3+CpG1018(10μg) P＞0.05
Alum(1.3mg)vs 11-200x3+Alum(1.3mg) P＞0.05
Alum(1.3mg)vs 11-200x3+Alum+1018 P＜0.001
Alum(1.3mg)vs 11-200x3+GPI(50μg)+Tween P＜0.001
Alum(1.3mg)vs 11-200x3+GPI-0100(200μg) P＜0.001
Alum(1.3mg)vs 11-200x3+GPI-0100(50μg) P＜0.001
1018单独(10μg/小鼠)vs 11-200x3单独 P＞0.05
1018单独(10μg/小鼠)vs 11-200x3+CpG1018(10μg) P＞0.05
1018单独(10μg/小鼠)vs 11-200x3+Alum(1.3mg) P＞0.05
1018单独(10μg/小鼠)vs 11-200x3+Alum+1018 P＜0.001
1018单独(10μg/小鼠)vs 11-200x3+GPI(50μg)+Tween P＜0.001
1018单独(10μg/小鼠)vs 11-200x3+GPI-0100(200μg) P＜0.001
1018单独(10μg/小鼠)vs 11-200x3+GPI-0100(50μg) P＜0.001
11-200x3单独vs 11-200x3+CpG1018(10μg) P＞0.05
11-200x3单独vs 11-200x3+Alum(1.3mg) P＞0.05
11-200x3单独vs 11-200x3+Alum+1018 P＜0.01
11-200x3单独vs 11-200x3+GPI(50μg)+Tween P＜0.001
11-200x3单独vs 11-200x3+GPI-0100(200μg) P＜0.001
11-200x3单独vs 11-200x3+GPI-0100(50μg) P＜0.001
11-200x3+CpG1018(10μg)vs 11-200x3+Alum(1.3mg) P＞0.05
11-200x3+CpG1018(10μg)vs 11-200x3+Alum+1018 P＞0.05
11-200x3+CpG1018(10μg)vs 11-200x3+GPI(50μg)+Tween P＜0.01
11-200x3+CpG1018(10μg)vs 11-200x3+GPI-0100(200μg) P＜0.05
11-200x3+CpG1018(10μg)vs 11-200x3+GPI-0100(50μg) P＜0.01
11-200x3+Alum(1.3mg)vs 11-200x3+Alum+1018 P＞0.05
11-200x3+Alum(1.3mg)vs 11-200x3+GPI(50μg)+Tween P＜0.001
11-200x3+Alum(1.3mg)vs 11-200x3+GPI-0100(200μg) P＜0.05
11-200x3+Alum(1.3mg)vs 11-200x3+GPI-0100(50μg) P＜0.01
11-200x3+Alum+1018vs 11-200x3+GPI(50μg)+Tween P＞0.05
11-200x3+Alum+1018vs 11-200x3+GPI-0100(200μg) P＞0.05
11-200x3+Alum+1018vs 11-200x3+GPI-0100(50μg) P＞0.05
11-200x3+GPI(50μg)+Tween vs 11-200x3+GPI-0100(200μg) P＞0.05
11-200x3+GPI(50μg)+Tween vs 11-200x3+GPI-0100(50μg) P＞0.05
11-200x3+GPI-0100(200μg)vs 11-200x3+GPI-0100(50μg) P＞0.05
B.方法
抗原制备：如前所述，通过PCR产生HPV16 L2多肽表达构建物(Pastrana等，2005)。通过最低自由能计算将多型L2构建物进行密码子优化以在大肠杆菌中表达，并通过BlueHeron Inc.合成5′BamHI和3′Xhol位点以便于克隆。将L2基因亚克隆至pET28a载体(Novagen)中，所得六组氨酸(6His)标记的重组多肽表达于大肠杆菌BL21(Rosetta cells，Novagen)中(Pastrana等，2005)。通过在8M尿素中结合镍-氨基三乙酸(Ni-NTA)柱(Qiagen)亲和纯化所述重组L2多肽(使用变性条件的QiaExpressionist标准纯化方法)，然后在盒(Pierce)中对Dulbecco′s磷酸缓冲盐溶液(PBS)进行透析。通过SDS-PAGE来监测纯度，使用牛血清白蛋白标准通过二喹啉甲酸测试(Pierce)来测定蛋白质浓度。
酶联免疫吸附测定(ELISA)：在4℃，用大肠杆菌中制备的100ng/孔的6His-HPV16L2或293TT细胞中产生并在PBS中稀释的HPV16 L1/L2假病毒粒子过夜包被Immobilon板(Nunc)。然后，用1％牛血清白蛋白(BSA)-PBS在室温下对孔封闭1小时，并用2倍稀释的抗血清在室温下孵育1小时。用PBS-0.01％(体积/体积)Tween 20清洗后，加入1％BSA-PBS中以1∶5000稀释的经过氧化物酶标记之山羊抗兔IgG(KPL Inc，Gaithersburg，MD)维持1小时。然后，再次清洗板，用2，2′-次偶氮基-二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸溶液(Roche)中显影10分钟(Viscidi等，2005)。在ELISA读板器(Bio-rad，Benchmark Plus)中测量405nm处的吸光度(A405)。
中和测定：如先前所述进行乳头瘤病毒假病毒粒子的体外中和测定(Pastrana等，2004)，使用溶于二乙醇胺中的对硝基苯磷酸盐(Sigma，St.Louis，MO)测定澄清上清液中分泌的碱性磷酸酶的活性，并在405nm处测量吸光度(A405)。用于制备假病毒粒子的构建物和详细操作步骤可在互联网上找到(home.ccr.cancer.gov/lco/。效价定义为引起A405减少50％的最高稀释度的倒数，效价＜50视为不显著。
动物研究：根据约翰霍普金斯动物饲养和使用委员会以及动物伦理委员会(IAEC，Inida)的政策和批准进行研究。以两周为间隔、用所示佐剂中25μg抗原(或化学合成制备的HPV16 L2 17-36肽(Sigma))对Balb/c小鼠(NCI Frederick)接种三次，每组5只动物。在最后一次免疫两周后，由尾静脉放血获得血液样品。在第1、28、42、60和76天时用300μg L2多肽(最初在完全弗氏佐剂中，随后在不完全弗氏佐剂中)接种兔。在第1、21、35和56天时用12或30μg的GARDASILTM进行接种。最终加强一周后给兔放血。
皮肤HPV攻击：用电动剃刀剃去经麻醉BALB/c小鼠腹侧躯干的一小片毛发，同时留心不伤到上皮。通过将3×109个假病毒粒子颗粒(100ng)(其含有10μl 0.6％羧甲基纤维素中的pYLUC)施加到经剃毛的皮肤上进行攻击。三天后，再次麻醉小鼠，注射萤光素(100μl，7mg/ml)，利用IVIS 200生物发光成像系统(Xenogen，Cranbury，NJ)获得它们10分钟的图像。利用Living Image 2.20软件(Xenogen)分析含病毒接种位点的大小相等区域，通过用缺少L2的非感染性HPV假病毒粒子攻击来测定生物发光背景。
统计方法：通过带有Boneferroni比较的单因素ANOVA(GraphPad Prism，版本4)，比较小鼠模型中各组之间的效价和感染水平。
以下部分对应于母案申请的原始权利要求书：
1.分离的多肽组合物，其包含来自感染性生物之至少两种分离物的至少两种同源性免疫原性肽，其中第一免疫原性肽与来自感染性生物之第二分离物的第二同源性免疫原性肽有效偶联。
2.项1的多肽，其中所述免疫原性肽被构建为线性排列。
3.项1的多肽，其中所述免疫原性肽通过接头部分有效偶联。
4.项1的多肽，其中所述多肽是融合蛋白。
5.项4的多肽，其中所述融合蛋白包含偶联免疫原性肽的肽接头。
6.项1的多肽，其中所述感染性生物是性传播生物。
7.项6的多肽，其中所述性传播生物选自乳头瘤病毒(PV)、巨细胞病毒(CMV)、疱疹病毒、乙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV/HHV8)、软下疳嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、腹股沟肉芽肿(Granuloma inguinale)、肉芽肿鞘杆菌(Calymmatobacterium granulomatis)、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、解尿素支原体(Ureaplasmaurealyticum)、人型支原体(Mycoplasma hominis)、金黄色葡萄球菌或梅毒螺旋体(Treponema pallidum)。
8.项1的多肽，其中所述感染性生物是乳头瘤病毒。
9.项8的多肽，其中所述乳头瘤病毒是选自α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、κ、λ、μ、ν、ξ、o或π乳头瘤病毒的乳头瘤病毒属成员。
10.项8的所述多肽，其中所述感染性生物是人乳头瘤病毒(HPV)。
11.项10的多肽，其中所述HPV是皮肤HPV。
12.项10的多肽，其中所述HPV是粘膜高风险HPV。
13.项1的多肽，其中免疫原性肽是选自如下一种或多种的免疫原性HPV肽：HPV1，HPV2，HPV3，HPV4，HPV5，HPV6，HPV7，HPV8，HPV9，HPV10，HPV11，HPV12，HPV13，HPV14，HPV15，HPV16，HPV17，HPV18，HPV19，HPV20，HPV21，HPV22，HPV23，HPV24，HPV25，HPV26，HPV27，HPV28，HPV29，HPV30，HPV31，HPV32，HPV33，HPV34，HPV35，HPV36，HPV37，HPV38，HPV39，HPV40，HPV41，HPV42，HPV43，HPV44，HPV45，HPV46，HPV47，HPV48，HPV49，HPV50，HPV51，HPV52，HPV53，HPV54，HPV55，HPV56，HPV57，HPV58，HPV59，HPV60，HPV61，HPV62，HPV63，HPV64，HPV65，HPV66，HPV67，HPV68，HPV69，HPV70，HPV71，HPV72，HPV73，HPV74，HPV75，HPV76，HPV77，HPV78，HPV79，HPV80，HPV81，HPV82，HPV83，HPV84，HPV85，HPV86，HPV87，HPV88，HPV89，HPV90，HPV91，HPV92，HPV93，HPV94，HPV95，HPV96，HPV97，HPV98，HPV99或HPV100多肽。
14.项1的多肽，其中免疫原性肽选自如下一种或多种多肽：HPV1、HPV2、HPV5、HPV6、HPV8、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV68、HPV73或HPV82多肽。
15.项1的多肽，其中免疫原性肽选自如下一种或多种多肽：HPV6、HPV16、HPV18、HPV31、HPV39、HPV51、HPV56和/或HPV73多肽。
16.项1的多肽，其中免疫原性肽选自HPV1、HPV5、HPV6、HPV16和/或HPV18多肽。
17.项1的多肽，其中免疫原性肽选自HPV6、HPV16或HPV18多肽中的一种或多种。
18.项13的多肽，其中免疫原性HPV肽是HPV L2多肽区段。
19.项13的多肽，其中所述HPV L2肽区段对应于SEQ ID NO：1的13-45、17-36、1-88、11-88或11-200位氨基酸位置。
20.项18的多肽，其中至少一种HPV L2肽是HPV16 L2肽。
21.项18的多肽，其中至少一种HPV L2肽是HPV18 L2肽。
22.项18的多肽，其中至少一种HPV L2肽是HPV6 L2肽。
23.项18的多肽，其中至少一种HPV L2肽是HPV45 L2肽。
24.项18的多肽，其包含至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或更多种免疫原性肽。
25.项18的多肽，其包含至少3种免疫原性肽。
26.项18的多肽，其包含至少5种免疫原性肽。
27.项18的多肽，其包含至少20种免疫原性肽。
28.项25的多肽，其中至少一种HPV L2肽是HPV16 L2肽。
29.项25的多肽，其中至少一种HPV L2肽是HPV18 L2肽。
30.项25的多肽，其中至少一种HPV L2肽是HPV6 L2肽。
31.项25的多肽，其中至少一种HPV L2肽是HPV45 L2肽。
32.项25的多肽，其中第一HPV L2肽是HPV16 L2肽，第二HPV L2肽是HPV18 L2肽。
33.项25的多肽，其中第一HPV L2肽是HPV16 L2肽，第二HPV L2肽是HPV6 L2肽。
34.项25的多肽，其中第一HPV L2肽是HPV18 L2肽，第二HPV L2肽是HPV6 L2肽。
35.项25的多肽，其中第一HPV L2肽是HPV16 L2肽，第二HPV L2肽是HPV18 L2肽，第三HPV L2肽是HPV6 L2肽。
36.项18的多肽，其中所述HPV L2肽具有选自SEQ ID NO：71-92和/或SEQ ID NO：94-106和/或SEQ ID NO：110-112的氨基酸序列。
37.项1的多肽，其中所述HPV L2肽包含与SEQ ID NO：93或SEQ ID NO：107或SEQID NO：108或SEQ ID NO：109或SEQ ID NO：113或SEQ ID NO：114的氨基酸序列具有至少60％同一性的氨基酸序列。
38.项1的多肽，其中所述HPV L2肽包含与SEQ ID NO：93或SEQ ID NO：107或SEQID NO：108或SEQ ID NO：109或SEQ ID NO：113或SEQ ID NO：114的氨基酸序列具有至少70％同一性的氨基酸序列。
39.项1的多肽，其中所述HPV L2肽包含与SEQ ID NO：93或SEQ ID NO：107或SEQID NO：108或SEQ ID NO：109或SEQ ID NO：113或SEQ ID NO：114的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
40.项1的多肽，其中所述HPV L2肽包含SEQ ID NO：93或SEQ ID NO：107或SEQ IDNO：108或SEQ ID NO：109或SEQ ID NO：113或SEQ ID NO：114的氨基酸序列。
41.项18的多肽，其还包含非HPV L2肽。
42.项41的多肽，其中所述非HPV L2肽是HPV L1肽或HPV L1蛋白质。
43.项41的所述多肽，其中所述非HPV L2肽是Th活化表位、载体蛋白质或佐剂。
44.包含项1之多肽的药盒。
45.编码项1之多肽的核酸。
46.包含项1之多肽的颗粒组合物。
47.项46的颗粒组合物，其中所述颗粒是病毒颗粒。
48.项46的颗粒组合物，其中所述颗粒是病毒样颗粒。
49.项46的颗粒组合物，其中所述颗粒是病毒衣壳。
50.诱导针对乳头瘤病毒之免疫应答的方法，其包括施用有效量的项8之分离多肽。
51.项50的方法，其中所述免疫应答是体液免疫应答。
52.预防乳头瘤病毒感染的方法，其包括施用有效量的项8之多肽。
53.包含项1之多型组合物的药盒。
54.包含与项1之组合物结合的抗体的药盒。
参考文献
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序列表
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<130> JHU-201WO
<140> UNKNOWN
<141> 2008-11-03
<150> 61/001,630
<151> 2007-11-02
<150> 61/001,629
<151> 2007-11-02
<160> 129
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 473
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒16型
<400> 1
Met Arg His Lys Arg Ser Ala Lys Arg Thr Lys Arg Ala Ser Ala Thr
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Ile
20 25 30
Ile Pro Lys Val Glu Gly Lys Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Gln Tyr
35 40 45
Gly Ser Met Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser
50 55 60
Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Thr Arg Pro Pro
65 70 75 80
Thr Ala Thr Asp Thr Leu Ala Pro Val Arg Pro Pro Leu Thr Val Asp
85 90 95
Pro Val Gly Pro Ser Asp Pro Ser Ile Val Ser Leu Val Glu Glu Thr
100 105 110
Ser Phe Ile Asp Ala Gly Ala Pro Thr Pro Val Pro Ser Ile Pro Pro
115 120 125
Asp Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser Thr Asp Thr Thr Pro Ala
130 135 140
Ile Leu Asp Ile Asn Asn Thr Val Thr Thr Val Thr Thr His Asn Asn
145 150 155 160
Pro Thr Phe Thr Asp Pro Ser Val Leu Gln Pro Pro Thr Pro Ala Glu
165 170 175
Thr Gly Gly His Phe Thr Leu Ser Ser Ser Thr Ile Ser Thr His Asn
180 185 190
Tyr Glu Glu Ile Pro Met Asp Thr Phe Ile Val Ser Thr Asn Pro Asn
195 200 205
Thr Val Thr Ser Ser Thr Pro Ile Pro Gly Ser Arg Pro Val Ala Arg
210 215 220
Leu Gly Leu Tyr Ser Arg Thr Thr Gln Gln Val Lys Val Val Asp Pro
225 230 235 240
Ala Phe Val Thr Ala Pro Thr Lys Leu Ile Thr Tyr Asp Asn Pro Ala
245 250 255
Tyr Glu Gly Ile Asp Val Asp Asn Thr Phe Tyr Phe Pro Ser Asn Asp
260 265 270
Asn Ser Ile Asn Ile Ala Pro Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Val Ala
275 280 285
Leu His Arg Pro Ala Leu Thr Ser Arg Arg Thr Gly Ile Arg Tyr Ser
290 295 300
Arg Ile Gly Asn Lys Gln Thr Leu Arg Thr Arg Ser Gly Lys Ser Ile
305 310 315 320
Gly Ala Lys Val His Tyr Tyr Tyr Asp Leu Ser Thr Ile Asn Pro Ala
325 330 335
Glu Glu Ile Glu Leu Gln Thr Ile Thr Pro Ser Thr Tyr Thr Thr Thr
340 345 350
Ser His Ala Ala Ser Pro Thr Ser Ile Asn Asn Gly Leu Tyr Asp Ile
355 360 365
Tyr Ala Asp Asp Phe Ile Thr Asp Thr Val Thr Thr Pro Val Pro Ala
370 375 380
Ile Pro Ser Thr Ser Leu Ser Gly Tyr Ile Pro Ala Asn Thr Thr Ile
385 390 395 400
Pro Phe Gly Gly Ala Tyr Asn Ile Pro Leu Val Ser Gly Pro Asp Ile
405 410 415
Pro Ile Asn Thr Thr Asp Gln Thr Pro Ser Leu Ile Pro Ile Val Pro
420 425 430
Gly Ser Pro Gln Tyr Thr Ile Ile Ala Asp Gly Gly Asp Phe Tyr Leu
435 440 445
His Pro Ser Tyr Tyr Met Leu Arg Lys Arg Arg Lys Arg Leu Pro Tyr
450 455 460
Phe Phe Ser Asp Val Ser Leu Ala Ala
465 470
<210> 2
<211> 462
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒18型
<400> 2
Met Val Ser His Arg Ala Ala Arg Arg Lys Arg Ala Ser Val Thr Asp
1 5 10 15
Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Ser Asp Val Val
20 25 30
Asn Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp Ser
35 40 45
Ser Leu Gly Ile Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly
50 55 60
Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Gly Arg Ser Asn Thr
65 70 75 80
Val Val Asp Val Gly Pro Thr Arg Pro Pro Val Val Ile Glu Pro Val
85 90 95
Gly Pro Thr Asp Pro Ser Ile Val Thr Leu Ile Glu Asp Ser Ser Val
100 105 110
Val Thr Ser Gly Ala Pro Arg Pro Thr Phe Thr Gly Thr Ser Gly Phe
115 120 125
Asp Ile Thr Ser Ala Gly Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile Thr
130 135 140
Pro Ser Ser Thr Ser Val Ser Ile Ser Thr Thr Asn Phe Thr Asn Pro
145 150 155 160
Ala Phe Ser Asp Pro Ser Ile Ile Glu Val Pro Gln Thr Gly Glu Val
165 170 175
Ser Gly Asn Val Phe Val Gly Thr Pro Thr Ser Gly Thr His Gly Tyr
180 185 190
Glu Glu Ile Pro Leu Gln Thr Phe Ala Ser Ser Gly Thr Gly Glu Glu
195 200 205
Pro Ile Ser Ser Thr Pro Leu Pro Thr Val Arg Arg Val Thr Gly Pro
210 215 220
Arg Leu Tyr Ser Arg Ala Tyr Gln Gln Val Ser Val Ala Asn Pro Glu
225 230 235 240
Phe Leu Thr Arg Pro Ser Ser Leu Ile Thr Tyr Asp Asn Pro Ala Phe
245 250 255
Glu Pro Met Asp Thr Thr Leu Thr Phe Glu Pro Arg Ser Asn Val Pro
260 265 270
Asp Ser Asp Phe Met Asp Ile Ile Arg Leu His Arg Pro Ala Ser Thr
275 280 285
Ser Arg Arg Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly Gln Arg Ala Thr
290 295 300
Met Phe Thr Arg Ser Gly Thr Gln Ile Gly Ala Arg Val His Phe Tyr
305 310 315 320
His Asp Ile Ser Pro Ile Ala Pro Ser Pro Glu Tyr Ile Glu Leu Gln
325 330 335
Pro Leu Val Ser Ala Thr Glu Asp Asn Gly Leu Phe Asp Ile Tyr Ala
340 345 350
Asp Asp Ile Asp Pro Ala Leu Pro Val Pro Ser Arg Pro Thr Thr Ser
355 360 365
Ser Ala Val Ser Thr Tyr Ser Pro Thr Ile Ser Ser Ala Ser Ser Tyr
370 375 380
Ser Asn Val Thr Val Pro Leu Thr Ser Ser Trp Asp Val Pro Val Tyr
385 390 395 400
Thr Gly Pro Asp Ile Thr Leu Pro Ser Thr Thr Ser Val Trp Pro Ile
405 410 415
Val Ser Pro Thr Asp Pro Ala Ser Thr Gln Tyr Ile Gly Ile His Gly
420 425 430
Thr His Tyr Tyr Leu Trp Pro Leu Tyr Tyr Phe Ile Pro Lys Lys Arg
435 440 445
Lys Arg Val Pro Tyr Phe Phe Ala Asp Gly Phe Val Ala Ala
450 455 460
<210> 3
<211> 463
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒45型
<400> 3
Met Val Ser His Arg Ala Ala Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Asp
1 5 10 15
Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile
20 25 30
Asn Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Arg Ile Leu Gln Trp Ser
35 40 45
Ser Leu Gly Ile Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Val Pro Leu Gly Gly Arg Ser Asn Thr
65 70 75 80
Val Val Asp Val Gly Pro Thr Arg Pro Pro Val Val Ile Asp Pro Val
85 90 95
Gly Pro Thr Asp Pro Ser Ile Val Thr Leu Val Glu Glu Ser Ser Val
100 105 110
Val Ser Ser Gly Ala Pro Val Pro Thr Phe Thr Gly Thr Ser Gly Phe
115 120 125
Glu Ile Thr Ser Ser Gly Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile Thr
130 135 140
Pro Thr Val Asp Ser Val Ser Ile Ser Ser Thr Ser Phe Thr Asn Pro
145 150 155 160
Ala Phe Ser Asp Pro Ser Ile Ile Glu Val Pro Gln Thr Gly Glu Val
165 170 175
Ser Gly Asn Ile Phe Val Gly Thr Pro Thr Ser Gly Ser His Gly Tyr
180 185 190
Glu Glu Ile Pro Leu Gln Thr Phe Ala Ser Ser Gly Ser Gly Thr Glu
195 200 205
Pro Ile Ser Ser Thr Pro Leu Pro Thr Val Arg Arg Val Ala Gly Pro
210 215 220
Arg Leu Tyr Ser Arg Ala Asn Gln Gln Val Arg Val Ser Thr Ser Gln
225 230 235 240
Phe Leu Thr Arg Pro Ser Ser Leu Val Thr Phe Asp Asn Pro Ala Tyr
245 250 255
Glu Pro Leu Asp Thr Thr Leu Ser Phe Glu Pro Thr Ser Asn Val Pro
260 265 270
Asp Ser Asp Phe Met Asp Ile Ile Arg Leu His Arg Pro Ala Leu Ser
275 280 285
Ser Arg Arg Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly Gln Arg Ala Thr
290 295 300
Met Phe Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Gly Arg Val His Phe Tyr
305 310 315 320
His Asp Ile Ser Pro Ile Ala Ala Thr Glu Glu Ile Glu Leu Gln Pro
325 330 335
Leu Leu Ser Ala Thr Asp Asp Ser Asp Leu Phe Asp Val Tyr Ala Asp
340 345 350
Phe Pro Pro Pro Ala Ser Thr Thr Pro Ser Thr Ile Asn Lys Ser Phe
355 360 365
Thr Tyr Pro Lys Tyr Ser Leu Thr Met Pro Ser Thr Ala Ala Ser Ser
370 375 380
Tyr Ser Asn Val Thr Val Pro Leu Thr Ser Ala Trp Asp Val Pro Ile
385 390 395 400
Tyr Thr Gly Pro Asp Ile Ile Leu Pro Ser His Thr Pro Met Trp Pro
405 410 415
Ser Thr Ser Pro Thr Asn Ala Ala Thr Ser Thr Tyr Ile Gly Ile His
420 425 430
Gly Thr Gln Tyr Tyr Leu Trp Pro Trp Tyr Tyr Tyr Phe Pro Lys Lys
435 440 445
Arg Lys Arg Ile Pro Tyr Phe Phe Ala Asp Gly Phe Val Ala Ala
450 455 460
<210> 4
<211> 507
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒1a型
<400> 4
Met Tyr Arg Leu Arg Arg Lys Arg Ala Ala Pro Lys Asp Ile Tyr Pro
1 5 10 15
Ser Cys Lys Ile Ser Asn Thr Cys Pro Pro Asp Ile Gln Asn Lys Ile
20 25 30
Glu His Thr Thr Ile Ala Asp Lys Ile Leu Gln Tyr Gly Ser Leu Gly
35 40 45
Val Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Ala Arg Gly Ser Gly Gly
50 55 60
Arg Ile Gly Tyr Thr Pro Leu Gly Glu Gly Gly Gly Val Arg Val Ala
65 70 75 80
Thr Arg Pro Thr Pro Val Arg Pro Thr Ile Pro Val Glu Thr Val Gly
85 90 95
Pro Ser Glu Ile Phe Pro Ile Asp Val Val Asp Pro Thr Gly Pro Ala
100 105 110
Val Ile Pro Leu Gln Asp Leu Gly Arg Asp Phe Pro Ile Pro Thr Val
115 120 125
Gln Val Ile Ala Glu Ile His Pro Ile Ser Asp Ile Pro Asn Ile Val
130 135 140
Ala Ser Ser Thr Asn Glu Gly Glu Ser Ala Ile Leu Asp Val Leu Arg
145 150 155 160
Gly Asn Ala Thr Ile Arg Thr Val Ser Arg Thr Gln Tyr Asn Asn Pro
165 170 175
Ser Phe Thr Val Ala Ser Thr Ser Asn Ile Ser Ala Gly Glu Ala Ser
180 185 190
Thr Ser Asp Ile Val Phe Val Ser Asn Gly Ser Gly Asp Arg Val Val
195 200 205
Gly Glu Asp Ile Pro Leu Val Glu Leu Asn Leu Gly Leu Glu Thr Asp
210 215 220
Thr Ser Ser Val Val Gln Glu Thr Ala Phe Ser Ser Ser Thr Pro Ile
225 230 235 240
Ala Glu Arg Pro Ser Phe Arg Pro Ser Arg Phe Tyr Asn Arg Arg Leu
245 250 255
Tyr Glu Gln Val Gln Val Gln Asp Pro Arg Phe Val Glu Gln Pro Gln
260 265 270
Ser Met Val Thr Phe Asp Asn Pro Ala Phe Glu Pro Glu Leu Asp Glu
275 280 285
Val Ser Ile Ile Phe Gln Arg Asp Leu Asp Ala Leu Ala Gln Thr Pro
290 295 300
Val Pro Glu Phe Arg Asp Val Val Tyr Leu Ser Lys Pro Thr Phe Ser
305 310 315 320
Arg Glu Pro Gly Gly Arg Leu Arg Val Ser Arg Leu Gly Lys Ser Ser
325 330 335
Thr Ile Arg Thr Arg Leu Gly Thr Ala Ile Gly Ala Arg Thr His Phe
340 345 350
Phe Tyr Asp Leu Ser Ser Ile Ala Pro Glu Asp Ser Ile Glu Leu Leu
355 360 365
Pro Leu Gly Glu His Ser Gln Thr Thr Val Ile Ser Ser Asn Leu Gly
370 375 380
Asp Thr Ala Phe Ile Gln Gly Glu Thr Ala Glu Asp Asp Leu Glu Val
385 390 395 400
Ile Ser Leu Glu Thr Pro Gln Leu Tyr Ser Glu Glu Glu Leu Leu Asp
405 410 415
Thr Asn Glu Ser Val Gly Glu Asn Leu Gln Leu Thr Ile Thr Asn Ser
420 425 430
Glu Gly Glu Val Ser Ile Leu Asp Leu Thr Gln Ser Arg Val Arg Pro
435 440 445
Pro Phe Gly Thr Glu Asp Thr Ser Leu His Val Tyr Tyr Pro Asn Ser
450 455 460
Ser Lys Gly Thr Pro Ile Ile Asn Pro Glu Glu Ser Phe Thr Pro Leu
465 470 475 480
Val Ile Ile Ala Leu Asn Asn Ser Thr Gly Asp Phe Glu Leu His Pro
485 490 495
Ser Leu Arg Lys Arg Arg Lys Arg Ala Tyr Val
500 505
<210> 5
<211> 468
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒2型
<400> 5
Met Ser Ile Arg Ala Lys Arg Arg Lys Arg Ala Ser Pro Thr Asp Leu
1 5 10 15
Tyr Arg Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Ile Ile Pro
20 25 30
Arg Val Glu Gln Asn Thr Leu Ala Asp Lys Leu Leu Lys Trp Gly Ser
35 40 45
Leu Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly Thr
50 55 60
Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Val Gly Ser Arg Pro Thr Thr Val
65 70 75 80
Val Asp Ile Gly Pro Thr Pro Arg Pro Pro Val Ile Ile Glu Pro Val
85 90 95
Gly Ala Ser Glu Pro Ser Ile Val Thr Leu Val Glu Asp Ser Ser Ile
100 105 110
Ile Asn Ala Gly Ala Ser His Pro Thr Phe Thr Gly Thr Gly Gly Phe
115 120 125
Glu Val Thr Thr Ser Thr Val Thr Asp Pro Ala Val Leu Asp Ile Thr
130 135 140
Pro Ser Gly Thr Ser Val Gln Val Ser Ser Ser Ser Phe Leu Asn Pro
145 150 155 160
Leu Tyr Thr Glu Pro Ala Ile Val Glu Ala Pro Gln Thr Gly Glu Val
165 170 175
Ser Gly His Val Leu Val Ser Thr Ala Thr Ser Gly Ser His Gly Tyr
180 185 190
Glu Glu Ile Pro Met Gln Thr Phe Ala Thr Ser Gly Gly Ser Gly Thr
195 200 205
Glu Pro Ile Ser Ser Thr Pro Leu Pro Gly Val Arg Arg Val Ala Gly
210 215 220
Pro Arg Leu Tyr Ser Arg Ala Asn Gln Gln Val Gln Val Arg Asp Pro
225 230 235 240
Ala Phe Leu Ala Arg Pro Ala Asp Leu Val Thr Phe Asp Asn Pro Val
245 250 255
Tyr Asp Pro Glu Glu Thr Ile Ile Phe Gln His Pro Asp Leu His Glu
260 265 270
Pro Pro Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Val Ala Leu His Arg Pro Ala
275 280 285
Leu Thr Ser Arg Arg Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly Arg Arg
290 295 300
Ala Thr Leu Arg Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Ala Arg Val His
305 310 315 320
Phe Tyr His Asp Ile Ser Pro Ile Gly Thr Glu Glu Leu Glu Met Glu
325 330 335
Pro Leu Leu Pro Pro Ala Ser Thr Asp Asn Thr Asp Met Leu Tyr Asp
340 345 350
Val Tyr Ala Asp Ser Asp Val Leu Gln Pro Leu Leu Asp Glu Leu Pro
355 360 365
Ala Ala Pro Arg Gly Ser Leu Ser Leu Ala Asp Thr Ala Val Ser Ala
370 375 380
Thr Ser Ala Ser Thr Leu Arg Gly Ser Thr Thr Val Pro Leu Ser Ser
385 390 395 400
Gly Ile Asp Val Pro Val Tyr Thr Gly Pro Asp Ile Glu Pro Pro Asn
405 410 415
Val Pro Gly Met Gly Pro Leu Ile Pro Val Ala Pro Ser Leu Pro Ser
420 425 430
Ser Val Tyr Ile Phe Gly Gly Asp Tyr Tyr Leu Met Pro Ser Tyr Val
435 440 445
Leu Trp Pro Lys Arg Arg Lys Arg Val His Tyr Phe Phe Ala Asp Gly
450 455 460
Phe Val Ala Ala
465
<210> 6
<211> 473
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒3型
<400> 6
Met Val Ala His Arg Ala Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Arg Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile
20 25 30
Pro Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Arg Ile Leu Gln Trp Gly
35 40 45
Ser Leu Gly Val Tyr Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly
50 55 60
Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ala Pro Ile Ser Thr Arg Pro Gly Thr
65 70 75 80
Val Val Asp Val Ser Val Pro Ala Lys Pro Pro Val Val Ile Glu Pro
85 90 95
Val Gly Pro Ser Asp Pro Ser Ile Val Asn Leu Leu Glu Asp Ser Ser
100 105 110
Ile Ile Asn Ser Gly Ser Thr Ile Pro Thr Phe Thr Gly Thr Asp Gly
115 120 125
Phe Glu Val Ile Ser Ser Ala Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile
130 135 140
Thr Pro Ala Ser Asp Asn Val Val Val Ser Ser Thr Asn Phe Ser Asn
145 150 155 160
Pro Ala Phe Thr Glu Pro Ser Leu Leu Glu Val Pro Gln Asn Gly Glu
165 170 175
Val Ser Gly His Ile Leu Ile Ser Thr Pro Thr Ser Gly Thr His Gly
180 185 190
Tyr Glu Glu Ile Pro Met Glu Thr Phe Ala Ser Pro Gly Thr Gly Thr
195 200 205
Glu Pro Ile Ser Ser Thr Pro Val Pro Gly Val Ser Arg Ile Ala Gly
210 215 220
Pro Arg Leu Tyr Ser Lys Ala Val Thr Gln Val Lys Val Thr Asp Pro
225 230 235 240
Ala Phe Leu Thr Arg Pro Arg Ser Leu Met Thr Phe Asp Asn Pro Val
245 250 255
Phe Glu Pro Glu Asp Glu Thr Ile Ile Phe Glu Arg Pro Tyr Ser Pro
260 265 270
Ser Gln Val Pro Asp Ser Asp Phe Leu Asp Ile Leu Arg Leu His Arg
275 280 285
Pro Ala Leu Thr Ser Arg Arg Gly Thr Val Arg Tyr Ser Arg Val Gly
290 295 300
Gln Lys Leu Ser Met Arg Thr Arg Ser Gly Lys Gly Leu Gly Ala Arg
305 310 315 320
Val His Tyr Tyr Gln Asp Leu Ser Pro Ile Gly Pro Thr Glu Asp Ile
325 330 335
Glu Met Glu Pro Leu Ile Ala Pro Ala Ser Ala Ser Ala Tyr Asp Ser
340 345 350
Leu Tyr Asp Val Tyr Ala Asp Val Asp Asp Ala Asp Ile Gly Phe Thr
355 360 365
Ser Gly Gly Arg Ser Asp Thr Leu Ser Arg Gly Arg Ala Thr Val Ser
370 375 380
Pro Leu Ser Ser Thr Leu Ser Thr Lys Tyr Gly Asn Val Thr Ile Pro
385 390 395 400
Phe Val Ser Pro Val Asp Val Pro Leu Gln Pro Gly Pro Asp Ile Leu
405 410 415
Leu Pro Ala Ser Ala Gln Trp Pro Phe Val Pro Leu Ser Pro Val Asp
420 425 430
Thr Thr His Tyr Val Tyr Ile Asp Gly Gly Asp Phe Tyr Leu Trp Pro
435 440 445
Val Thr Phe Phe Leu Pro Arg Arg Arg Arg Arg Lys Arg Val Ser Tyr
450 455 460
Phe Leu Ala Asp Gly Thr Val Ala Leu
465 470
<210> 7
<211> 521
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒4型
<400> 7
Met Gln Ser Leu Ser Arg Arg Lys Arg Asp Ser Val Pro Asn Leu Tyr
1 5 10 15
Ala Lys Cys Gln Leu Ser Gly Asn Cys Leu Pro Asp Val Lys Asn Lys
20 25 30
Val Glu Ala Asp Thr Leu Ala Asp Arg Leu Leu Arg Trp Leu Gly Ser
35 40 45
Val Ile Tyr Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Arg Gly Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Ser Gly Thr Leu Val Arg Pro Thr Val Pro Val Glu Ser Leu Gly Pro
85 90 95
Ser Glu Ile Ile Pro Ile Asp Ala Ile Asp Pro Thr Thr Ser Ser Val
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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His Pro Thr Ile Ile Ser Gly Glu Asp Asn Ala Ile Ala Val Leu Asp
165 170 175
Val Ser Pro Ile Glu Pro Pro Thr Lys Arg Ile Ala Leu Ala Thr Arg
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Gly Ala Ser Ala Thr Pro His Val Ser Val Ile Ser Gly Thr Thr Glu
195 200 205
Phe Gly Gln Ser Ser Asp Leu Asn Val Phe Val Asn Ala Thr Phe Ser
210 215 220
Gly Asp Ser Ile Gly Tyr Thr Glu Glu Ile Pro Leu Glu Pro Leu Asn
225 230 235 240
Pro Phe Gln Glu Phe Glu Ile Glu Ser Pro Pro Lys Thr Ser Thr Pro
245 250 255
Arg Asp Val Leu Asn Arg Ala Ile Gly Arg Ala Arg Asp Leu Tyr Asn
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Arg Arg Val Gln Gln Ile Pro Thr Arg Asn Pro Ala Leu Leu Thr Gln
275 280 285
Pro Ser Arg Ala Ile Val Phe Gly Phe Glu Asn Pro Ala Phe Asp Ala
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Asp Ile Thr Gln Thr Phe Glu Arg Asp Leu Glu Gln Val Ala Ala Ala
305 310 315 320
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340 345 350
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355 360 365
Phe Tyr Tyr Asp Leu Ser Thr Ile Asp Thr Ala Asp Ala Ile Glu Leu
370 375 380
Ser Thr Leu Gly Gln His Ser Gly Glu Gln Ser Ile Val Asp Ala Met
385 390 395 400
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405 410 415
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435 440 445
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465 470 475 480
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485 490 495
Ser Asp Ile Phe Ser Thr Asp Phe Val Tyr Arg Pro Ser Leu Tyr Arg
500 505 510
Lys Lys Arg Lys Arg Leu Glu Met Phe
515 520
<210> 8
<211> 518
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒5型
<400> 8
Met Ala Arg Ala Lys Arg Val Lys Arg Asp Ser Val Thr His Ile Tyr
1 5 10 15
Gln Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Asn Lys
20 25 30
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Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Ser Thr Gly Arg Gly Thr Gly
50 55 60
Gly Ala Thr Gly Tyr Val Pro Leu Gly Glu Gly Pro Gly Val Arg Val
65 70 75 80
Gly Gly Thr Pro Thr Val Val Arg Pro Ser Leu Val Pro Glu Thr Ile
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Ser Thr Pro Ala Gln Gly Glu Ser Ser Leu Ala Asp His Val Leu Val
195 200 205
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210 215 220
Ile Glu Leu Glu Glu Ile Pro Ser Arg Tyr Thr Phe Glu Ile Glu Glu
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Pro Thr Pro Pro Arg Arg Ser Ser Thr Pro Leu Pro Arg Asn Gln Ser
245 250 255
Val Gly Arg Arg Arg Gly Phe Ser Leu Thr Asn Arg Arg Leu Val Gln
260 265 270
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290 295 300
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305 310 315 320
Phe Leu Asp Val Arg Glu Leu Gly Arg Pro Gln Tyr Ser Thr Thr Pro
325 330 335
Ala Gly Tyr Val Arg Val Ser Arg Leu Gly Thr Arg Ala Thr Ile Arg
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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420 425 430
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435 440 445
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485 490 495
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Arg Lys Arg Lys Tyr Leu
515
<210> 9
<211> 459
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒6型
<400> 9
Met Ala His Ser Arg Ala Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Leu Thr Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile
20 25 30
Pro Lys Val Glu His Asn Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Lys Trp Gly
35 40 45
Ser Leu Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly
50 55 60
Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Val Pro Leu Gly Thr Ser Ala Lys Pro
65 70 75 80
Ser Ile Thr Ser Gly Pro Met Ala Arg Pro Pro Val Val Val Glu Pro
85 90 95
Val Ala Pro Ser Asp Pro Ser Ile Val Ser Leu Ile Glu Glu Ser Ala
100 105 110
Ile Ile Asn Ala Gly Ala Pro Glu Ile Val Pro Pro Ala His Gly Gly
115 120 125
Phe Thr Ile Thr Ser Ser Glu Thr Thr Thr Pro Ala Ile Leu Asp Val
130 135 140
Ser Val Thr Ser His Thr Thr Thr Ser Ile Phe Arg Asn Pro Val Phe
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Thr Glu Pro Ser Val Thr Gln Pro Gln Pro Pro Val Glu Ala Asn Gly
165 170 175
His Ile Leu Ile Ser Ala Pro Thr Ile Thr Ser His Pro Ile Glu Glu
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Ile Pro Leu Asp Thr Phe Val Ile Ser Ser Ser Asp Ser Gly Pro Thr
195 200 205
Ser Ser Thr Pro Val Pro Gly Thr Ala Pro Arg Pro Arg Val Gly Leu
210 215 220
Tyr Ser Arg Ala Leu His Gln Val Gln Val Thr Asp Pro Ala Phe Leu
225 230 235 240
Ser Thr Pro Gln Arg Leu Ile Thr Tyr Asp Asn Pro Val Tyr Glu Gly
245 250 255
Glu Asp Val Ser Val Gln Phe Ser His Asp Ser Ile His Asn Ala Pro
260 265 270
Asp Glu Ala Phe Met Asp Ile Ile Arg Leu His Arg Pro Ala Ile Ala
275 280 285
Ser Arg Arg Gly Leu Val Arg Tyr Ser Arg Ile Gly Gln Arg Gly Ser
290 295 300
Met His Thr Arg Ser Gly Lys His Ile Gly Ala Arg Ile His Tyr Phe
305 310 315 320
Tyr Asp Ile Ser Pro Ile Ala Gln Ala Ala Glu Glu Ile Glu Met His
325 330 335
Pro Leu Val Ala Ala Gln Glu Asp Thr Phe Asp Ile Tyr Ala Glu Ser
340 345 350
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370 375 380
Asn Thr Thr Val Pro Leu Ser Ile Pro Asn Asp Leu Phe Leu Gln Ser
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Gly Pro Asp Ile Thr Phe Pro Thr Ala Pro Met Gly Thr Pro Phe Ser
405 410 415
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420 425 430
Gly Phe Tyr Leu His Pro Ala Trp Tyr Phe Ala Arg Lys Arg Arg Lys
435 440 445
Arg Ile Pro Leu Phe Phe Ser Asp Val Ala Ala
450 455
<210> 10
<211> 456
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒7型
<400> 10
Met Val Ser Ser Arg Pro Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Val
20 25 30
Asn Lys Val Glu Gln Thr Thr Val Ala Asp Gln Ile Leu Lys Trp Gly
35 40 45
Ser Met Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Ser Gly Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Gly Arg Ala Gly Tyr Val Pro Leu Ser Thr Gly Ser Arg Ala
65 70 75 80
Ile Pro Pro Lys Ser Leu Ala Pro Asp Val Ile Ala Arg Pro Pro Val
85 90 95
Val Val Asp Thr Val Ala Pro Thr Asp Pro Ser Ile Val Ser Leu Ile
100 105 110
Glu Glu Ser Ser Ile Ile Gln Ser Gly Ala Pro Ser Pro Val Ile Pro
115 120 125
Thr Glu Gly Gly Phe Ser Ile Thr Ser Ser Gly Thr Asp Val Pro Ala
130 135 140
Ile Leu Asp Ile Ser Ser Thr Asn Thr Val His Val Thr Ser Thr Thr
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His His Asn Pro Ile Phe Thr Asp Pro Ser Val Val Gln Pro Ile Pro
165 170 175
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180 185 190
Thr Gly Ala Ala Glu Glu Ile Pro Met Asp Thr Phe Val Val His Ser
195 200 205
Asp Pro Leu Ser Ser Thr Pro Val Pro Gly Val Ser Ala Arg Pro Lys
210 215 220
Val Gly Leu Tyr Ser Lys Ala Leu Gln Gln Val Glu Ile Val Asp Pro
225 230 235 240
Thr Phe Met Ser Thr Pro Gln Arg Leu Ile Thr Tyr Asp Asn Pro Val
245 250 255
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260 265 270
Asn Ala Pro Asp Pro Ala Phe Met Asp Ile Ile Thr Leu His Arg Pro
275 280 285
Ala Leu Thr Ser Arg Arg Gly Val Val Arg Phe Ser Arg Val Gly Gln
290 295 300
Arg Gly Thr Met Tyr Thr Arg Arg Gly Thr Arg Ile Gly Gly Arg Val
305 310 315 320
His Phe Phe Lys Asp Ile Ser Pro Ile Ala Ser Ser Glu Glu Ile Glu
325 330 335
Leu His Pro Leu Val Ala Ser Pro Asn Asn Ser Asp Leu Phe Asp Val
340 345 350
Tyr Ala Asp Ile Asp Asp Ile Asp Glu Asn Ile Leu Tyr Ser Thr Ile
355 360 365
Asp Asn Asn Thr Pro Thr Ser Thr Tyr Ser Leu Tyr Pro Gly Asn Ser
370 375 380
Thr Arg Ile Ala Asn Thr Ser Ile Pro Leu Ala Thr Ile Pro Asp Thr
385 390 395 400
Phe Leu Thr Ser Gly Pro Asp Ile Val Phe Pro Ser Val Pro Ala Gly
405 410 415
Thr Pro Tyr Leu Pro Val Ser Pro Ser Ile Pro Ala Ile Ser Val Leu
420 425 430
Ile Arg Gly Thr Asp Tyr Tyr Leu Asn Pro Ala Tyr Tyr Phe Arg Lys
435 440 445
Arg Arg Lys Arg Ile Leu Ala Tyr
450 455
<210> 11
<211> 518
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒8型
<400> 11
Met Ala Arg Ala Arg Arg Val Lys Arg Asp Ser Val Thr His Ile Tyr
1 5 10 15
Gln Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Asn Lys
20 25 30
Val Glu Gln Thr Thr Val Ala Asp Asn Ile Leu Lys Tyr Gly Ser Ala
35 40 45
Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Arg Gly Thr Gly
50 55 60
Gly Val Thr Gly Tyr Thr Pro Leu Ser Glu Gly Pro Gly Ile Arg Val
65 70 75 80
Gly Asn Thr Pro Thr Val Val Arg Pro Ser Leu Val Pro Glu Ala Val
85 90 95
Gly Pro Met Asp Ile Leu Pro Ile Asp Thr Ile Asp Pro Val Glu Pro
100 105 110
Ser Val Ser Ser Val Val Pro Leu Thr Glu Ser Ser Gly Ala Asp Leu
115 120 125
Leu Pro Gly Glu Val Glu Thr Ile Ala Glu Ile His Pro Val Pro Glu
130 135 140
Gly Pro Thr Ile Asp Ser Pro Val Val Thr Thr Ser Lys Gly Ser Ser
145 150 155 160
Ala Ile Leu Glu Val Ala Pro Glu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Val Arg
165 170 175
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180 185 190
Ser Thr Pro Thr Gln Gly Glu Ser Ser Leu Ala Asp His Ile Leu Val
195 200 205
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Ile Glu Leu Gln Glu Phe Pro Ser Arg Tyr Ser Phe Glu Ile Asp Glu
225 230 235 240
Pro Thr Pro Pro Arg Gln Ser Ser Thr Pro Ile Glu Arg Pro Gln Val
245 250 255
Val Gly Arg Arg Arg Gly Ile Ser Leu Thr Asn Arg Arg Leu Ile Gln
260 265 270
Gln Val Ala Val Glu Asp Pro Leu Phe Leu Ser Lys Pro Ser Lys Leu
275 280 285
Val Arg Phe Ser Phe Asp Asn Pro Val Phe Glu Glu Glu Val Thr Asn
290 295 300
Ile Phe Glu Gln Asp Val Asp Met Val Glu Glu Pro Pro Asp Arg Asp
305 310 315 320
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325 330 335
Ala Gly Tyr Val Arg Val Ser Arg Leu Gly Thr Arg Gly Thr Ile Arg
340 345 350
Thr Arg Ser Gly Ala Gln Ile Gly Ser Gln Val His Phe Tyr Arg Asp
355 360 365
Leu Ser Ser Ile Asn Thr Glu Asp Pro Ile Glu Leu Gln Leu Leu Gly
370 375 380
Gln His Ser Gly Asp Ser Thr Ile Val Gln Gly Pro Val Glu Ser Thr
385 390 395 400
Phe Val Asn Val Asp Ile Ser Glu Asn Pro Leu Ser Glu Ser Ile Gln
405 410 415
Ala Phe Ser Asp Asp Leu Leu Leu Asp Glu Thr Val Glu Asp Phe Ser
420 425 430
Gly Ser Gln Leu Val Ile Gly Asn Arg Arg Ser Thr Thr Ser Tyr Thr
435 440 445
Val Pro Arg Phe Glu Thr Thr Arg Ser Gly Ser Tyr Tyr Val Gln Asp
450 455 460
Thr Lys Gly Tyr Tyr Val Ala Tyr Pro Glu Ser Arg Asn Asn Glu Glu
465 470 475 480
Ile Ile Tyr Pro Thr Pro Asp Leu Pro Val Val Ile Ile His Thr His
485 490 495
Asp Asn Ser Gly Asp Phe Phe Leu His Pro Ser Leu Arg Arg Arg Lys
500 505 510
Arg Lys Arg Lys Tyr Leu
515
<210> 12
<211> 533
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒9型
<400> 12
Met Val Arg Ala Lys Arg Thr Lys Arg Ala Ser Val Thr Asp Ile Tyr
1 5 10 15
Arg Gly Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Asn Lys
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Val Glu His Thr Thr Ile Ala Asp Lys Ile Leu Gln Tyr Gly Ser Ala
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Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Ser Thr Gly Arg Gly Thr Gly
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Gly Ala Thr Gly Tyr Val Pro Leu Gly Glu Gly Pro Gly Val Arg Val
65 70 75 80
Gly Gly Thr Pro Thr Ile Val Arg Pro Gly Val Ile Pro Glu Ile Ile
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Gly Pro Thr Asp Leu Ile Pro Leu Asp Thr Val Arg Pro Ile Asp Pro
100 105 110
Thr Ala Pro Ser Ile Val Thr Gly Thr Asp Ser Thr Val Asp Leu Leu
115 120 125
Pro Gly Glu Ile Glu Ser Ile Ala Glu Ile His Pro Val Pro Val Asp
130 135 140
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145 150 155 160
Ser Ala Ile Leu Glu Val Ala Asp Pro Ser Pro Pro Met Arg Thr Arg
165 170 175
Val Ala Arg Thr Gln Tyr His Asn Pro Ala Phe Gln Ile Ile Ser Glu
180 185 190
Ser Thr Pro Met Ser Gly Glu Ser Ser Leu Ala Asp His Ile Ile Val
195 200 205
Phe Glu Gly Ser Gly Gly Gln Leu Val Gly Gly Pro Arg Glu Ser Tyr
210 215 220
Thr Ala Ser Ser Glu Asn Ile Glu Leu Gln Glu Phe Pro Ser Arg Tyr
225 230 235 240
Ser Phe Glu Ile Asp Glu Gly Thr Pro Pro Arg Thr Ser Thr Pro Val
245 250 255
Gln Arg Ala Val Gln Ser Leu Ser Ser Leu Arg Arg Ala Leu Tyr Asn
260 265 270
Arg Arg Leu Thr Glu Gln Val Ala Val Thr Asp Pro Leu Phe Leu Ser
275 280 285
Arg Pro Ser Arg Leu Val Gln Phe Gln Phe Asp Asn Pro Ala Phe Glu
290 295 300
Asp Glu Val Thr Gln Ile Phe Glu Arg Asp Leu Ser Thr Val Glu Glu
305 310 315 320
Pro Pro Asp Arg Gln Phe Leu Asp Val Gln Arg Leu Ser Arg Pro Leu
325 330 335
Tyr Thr Glu Thr Pro Gln Gly Tyr Val Arg Val Ser Arg Leu Gly Arg
340 345 350
Arg Ala Thr Ile Arg Thr Arg Ser Gly Ala Gln Val Gly Ala Gln Val
355 360 365
His Phe Tyr Arg Asp Leu Ser Thr Ile Asn Thr Glu Glu Pro Ile Glu
370 375 380
Met Gln Leu Leu Gly Glu His Ser Gly Asp Ser Thr Ile Val Gln Gly
385 390 395 400
Pro Val Glu Ser Ser Ile Val Asp Val Asn Ile Asp Glu Pro Asp Gly
405 410 415
Leu Glu Val Gly Arg Gln Glu Thr Pro Ser Val Glu Asp Val Asp Phe
420 425 430
Asn Ser Glu Asp Leu Leu Leu Asp Glu Gly Val Glu Asp Phe Ser Gly
435 440 445
Ser Gln Leu Val Val Gly Thr Arg Arg Ser Thr Asn Thr Leu Thr Val
450 455 460
Pro Arg Phe Glu Thr Pro Arg Asp Thr Ser Phe Tyr Ile Gln Asp Ile
465 470 475 480
Gln Gly Tyr Thr Val Ser Tyr Pro Glu Ser Arg Gln Thr Thr Asp Ile
485 490 495
Ile Phe Pro His Pro Asp Thr Pro Thr Val Val Ile His Ile Asn Asp
500 505 510
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515 520 525
Lys Arg Lys Tyr Leu
530
<210> 13
<211> 470
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒10型
<400> 13
Met Val Ala Gln Arg Ala Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
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65 70 75 80
Val Val Asp Val Ser Val Pro Ala Arg Pro Pro Val Val Ile Glu Pro
85 90 95
Val Gly Pro Ser Asp Pro Ser Ile Val Asn Leu Leu Glu Asp Ser Ser
100 105 110
Ile Ile Asn Ser Gly Ser Thr Ile Pro Thr Phe Ser Gly Thr Ser Gly
115 120 125
Phe Glu Val Thr Ser Ser Ala Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile
130 135 140
Thr Pro Ala Ser Glu Asn Val Val Ile Ser Ser Thr Asn Phe Thr Asn
145 150 155 160
Pro Ala Phe Thr Glu Pro Ser Leu Val Glu Val Pro Gln Ser Gly Glu
165 170 175
Val Ser Gly His Ile Leu Ile Ser Thr Pro Thr Ala Gly Thr His Gly
180 185 190
Tyr Glu Glu Ile Pro Met Asp Thr Phe Ala Ser Ser Gly Thr Gly Thr
195 200 205
Glu Pro Ile Ser Ser Thr Pro Val Pro Gly Val Ser Arg Ile Ala Gly
210 215 220
Pro Arg Leu Tyr Ser Arg Ala Asn Thr Gln Val Lys Val Ser Asp Pro
225 230 235 240
Ala Phe Leu Ser Arg Pro Ser Ser Leu Leu Thr Phe Asp Asn Pro Val
245 250 255
Phe Glu Pro Glu Asp Glu Thr Ile Ile Phe Glu Arg Pro Tyr Ser Pro
260 265 270
Ser Arg Val Pro Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Val Arg Leu His Arg
275 280 285
Pro Ala Leu Thr Ser Arg Arg Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly
290 295 300
Gln Lys Phe Ser Met Arg Thr Arg Ser Gly Lys Gly Ile Gly Ala Arg
305 310 315 320
Val His Tyr Tyr Gln Asp Leu Ser Pro Ile Ala Pro Ile Glu Asp Ile
325 330 335
Glu Met Glu Pro Leu Leu Ala Pro Ala Ala Ser Asp Thr Ile Tyr Asp
340 345 350
Ile Phe Ala Asp Val Asp Asp Gly Asp Val Ala Phe Thr Glu Gly Tyr
355 360 365
Arg Ser Thr Thr Gln Ser Arg Gly Tyr Asn Thr Thr Ser Pro Leu Ser
370 375 380
Ser Thr Leu Ser Thr Lys Tyr Gly Asn Val Thr Ile Pro Phe Val Ser
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405 410 415
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420 425 430
Tyr Val Tyr Ile Asp Gly Gly Asp Phe Tyr Leu Trp Pro Val Thr Phe
435 440 445
His Phe Ser Arg His Arg Arg Arg Lys Arg Val Ser Tyr Phe Phe Ala
450 455 460
Asp Gly Thr Leu Ala Leu
465 470
<210> 14
<211> 455
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒11型
<400> 14
Met Lys Pro Arg Ala Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln Leu
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Lys Val Glu His Thr Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Lys Trp Gly Ser
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Gly Gly Arg Ala Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Ser Ser Pro Lys Pro Ala
65 70 75 80
Ile Thr Gly Gly Pro Ala Ala Arg Pro Pro Val Leu Val Glu Pro Val
85 90 95
Ala Pro Ser Asp Pro Ser Ile Val Ser Leu Ile Glu Glu Ser Ala Ile
100 105 110
Ile Asn Ala Gly Ala Pro Glu Val Val Pro Pro Thr Gln Gly Gly Phe
115 120 125
Thr Ile Thr Ser Ser Glu Ser Thr Thr Pro Ala Ile Leu Asp Val Ser
130 135 140
Val Thr Asn His Thr Thr Thr Ser Val Phe Gln Asn Pro Leu Phe Thr
145 150 155 160
Glu Pro Ser Val Ile Gln Pro Gln Pro Pro Val Glu Ala Asn Gly His
165 170 175
Ile Leu Ile Ser Ala Pro Thr Ile Thr Ser Gln His Val Glu Asp Ile
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Pro Leu Asp Thr Phe Val Val Ser Ser Ser Asp Ser Gly Pro Thr Ser
195 200 205
Ser Thr Pro Leu Pro Arg Ala Phe Pro Arg Pro Arg Val Gly Leu Tyr
210 215 220
Ser Arg Ala Leu Gln Gln Val Gln Val Arg Asp Pro Ala Phe Leu Ser
225 230 235 240
Thr Pro Gln Arg Leu Val Thr Tyr Asp Asn Pro Val Tyr Glu Gly Glu
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260 265 270
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275 280 285
Arg Arg Gly Leu Val Arg Phe Ser Arg Ile Gly Gln Arg Gly Ser Met
290 295 300
Tyr Thr Arg Ser Gly Gln His Ile Gly Ala Arg Ile His Tyr Phe Gln
305 310 315 320
Asp Ile Ser Pro Val Thr Gln Ala Ala Glu Glu Ile Glu Leu His Pro
325 330 335
Leu Val Ala Ala Glu Asn Asp Thr Phe Asp Ile Tyr Ala Glu Pro Phe
340 345 350
Asp Pro Ile Pro Asp Pro Val Gln His Ser Val Thr Gln Ser Tyr Leu
355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
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<211> 518
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒12型
<400> 15
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1 5 10 15
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<212> PRT
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<400> 16
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<212> PRT
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<400> 17
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Lys Arg Lys Arg Lys Tyr Leu
515
<210> 18
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<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒15型
<400> 18
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1 5 10 15
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Ala Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Arg Gly Ser Gly
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Gly Gly Thr Pro Thr Ile Val Arg Pro Gly Val Thr Pro Glu Leu Ile
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Gly Pro Ala Asp Val Ile Pro Ile Asp Thr Val Thr Pro Ile Asp Pro
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Ile Val Thr Ile Thr Asp Ser Ser Ala Val Asp Leu
115 120 125
Leu Pro Glu Leu Glu Thr Ile Ala Glu Ile His Pro Val Pro Thr Asp
130 135 140
Asn Val Asp Ile Asp Thr Pro Val Val Thr Gly Gly Arg Asp Ser Ser
145 150 155 160
Ala Ile Leu Glu Val Ala Asp Pro Ser Pro Pro Val Arg Thr Arg Val
165 170 175
Ser Arg Thr Gln Tyr His Asn Pro Ser Phe Gln Ile Ile Thr Glu Ser
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Thr Pro Leu Ser Gly Glu Ser Ala Leu Ala Asp His Val Ile Val Phe
195 200 205
Glu Gly Ser Gly Gly Gln Asn Ile Gly Gly Ser Arg Ser Ala Ala Leu
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225 230 235 240
Ser Phe Glu Ile Gln Glu Gly Thr Pro Pro Arg Ser Ser Thr Pro Val
245 250 255
Gln Arg Ala Val Gln Ser Leu Ser Ser Leu Arg Arg Ala Leu Tyr Asn
260 265 270
Arg Arg Leu Thr Glu Gln Val Ala Val Thr Asp Pro Leu Phe Leu Gly
275 280 285
Arg Pro Ser Arg Leu Val Gln Phe Gln Phe Asp Asn Pro Thr Phe Glu
290 295 300
Glu Glu Val Thr Gln Thr Phe Glu Arg Asp Val Glu Ala Phe Glu Glu
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Pro Pro Asp Arg Gln Phe Leu Asp Val Val Arg Leu Gly Arg Pro Thr
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340 345 350
Arg Ala Thr Ile Arg Thr Arg Ser Gly Ala Gln Val Gly Ala Gln Val
355 360 365
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370 375 380
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His Val Gly Leu Gln Asp Ser Thr Glu Ala Asp Asp Ile Asp Tyr Asn
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435 440 445
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Lys Arg Lys Tyr Leu
530
<210> 19
<211> 524
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒17型
<400> 19
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Ile Asp Thr Ala Gln Glu Ser Phe Glu Met Gln Ser Trp Pro Ser Arg
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Tyr Ser Phe Glu Leu Glu Glu Gly Thr Pro Pro Arg Thr Ser Thr Pro
245 250 255
Val Gln Arg Ala Val Glu Ser Leu Ser Ser Leu Arg Arg Ala Leu Tyr
260 265 270
Asn Arg Arg Leu Thr Glu Gln Val Ala Val Thr Asp Pro Leu Phe Leu
275 280 285
Ser Arg Pro Ser Arg Leu Val Gln Phe Gln Phe Asp Asn Pro Ala Phe
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Glu Glu Glu Val Thr Gln Leu Phe Glu Arg Asp Ile Glu Ala Val Glu
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<210> 20
<211> 520
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒19型
<400> 20
Met Ala Arg Ala Arg Arg Thr Lys Arg Asp Ser Ala Thr Asn Ile Tyr
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Arg Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Asn Lys
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65 70 75 80
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115 120 125
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130 135 140
Pro Ser Thr Asp Thr Pro Val Thr Thr Thr Ser Ser Gly Ala Ser Ala
145 150 155 160
Val Leu Glu Val Ala Pro Glu Pro Val Pro Pro Ser Arg Val Arg Val
165 170 175
Thr Arg Thr Gln Tyr His Asn Pro Ser Phe Gln Ile Leu Thr Glu Ser
180 185 190
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195 200 205
Ser Gly Ser Gly Gly Gln Thr Ile Gly Ser Ser Gly Ser Asp Leu Ile
210 215 220
Glu Leu Gln Glu Phe Pro Thr Arg Tyr Ser Phe Glu Ile Glu Glu Pro
225 230 235 240
Thr Pro Pro Arg Gln Ser Ser Thr Pro Ile Gln Arg Leu Arg Thr Ala
245 250 255
Phe Arg Arg Arg Gly Gly Leu Thr Asn Arg Arg Leu Val Gln Gln Val
260 265 270
Ala Val Asp Asp Pro Ile Phe Leu Thr Gln Pro Ser Arg Leu Val Ser
275 280 285
Phe Gln Phe Asp Asn Pro Ala Phe Glu Glu Glu Val Thr Gln Ile Phe
290 295 300
Glu Gln Asp Leu Asp Asn Phe Arg Glu Pro Pro Asn Arg Asp Phe Leu
305 310 315 320
Asp Val Gln Thr Leu Gly Arg Pro Gln Tyr Ser Glu Thr Pro Ser Gly
325 330 335
Tyr Ile Arg Val Ser Arg Leu Gly Gln Arg Arg Thr Ile Arg Thr Arg
340 345 350
Ser Gly Ala Gln Ile Gly Ser Gln Val His Phe Tyr Arg Asp Leu Ser
355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
Ala Asn Ser Glu Asp Leu Leu Leu Asp Glu Ala Gln Glu Asp Phe Ser
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Gly Ser Gln Leu Val Val Gly Gly Arg Arg Ser Thr Ser Thr Tyr Thr
435 440 445
Val Pro Gln Phe Glu Thr Thr Arg Ser Gly Ser Tyr Tyr Thr Gln Asp
450 455 460
Thr Lys Gly Tyr Tyr Val Ala Tyr Pro Glu Asp Arg Ser Thr Ser Lys
465 470 475 480
Asp Ile Ile Tyr Pro Met Pro Asp Leu Pro Val Val Ile Ile His Thr
485 490 495
Tyr Asp Thr Ser Gly Asp Phe Tyr Leu His Pro Ser Leu Arg Lys Arg
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Phe Lys Arg Lys Arg Lys Tyr Leu
515 520
<210> 21
<211> 518
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒20型
<400> 21
Met Ala Arg Ala Lys Arg Val Lys Arg Asp Ser Ala Thr Asn Ile Tyr
1 5 10 15
Arg Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Asn Lys
20 25 30
Val Glu Ser Thr Thr Ile Ala Asp Lys Ile Leu Gln Tyr Gly Ser Ala
35 40 45
Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Ser Thr Gly Lys Gly Thr Gly
50 55 60
Gly Thr Thr Gly Tyr Val Pro Leu Gly Glu Gly Pro Ser Val Arg Val
65 70 75 80
Gly Gly Thr Pro Thr Val Ile Arg Pro Ala Leu Val Pro Asp Thr Ile
85 90 95
Gly Pro Ser Asp Ile Ile Pro Val Asp Thr Leu Asn Pro Val Glu Pro
100 105 110
Ser Thr Ser Ser Ile Val Pro Leu Thr Glu Ser Thr Gly Pro Asp Leu
115 120 125
Leu Pro Gly Glu Val Glu Thr Ile Ala Glu Ile His Pro Gly Pro Ser
130 135 140
Arg Pro Pro Thr Asp Thr Pro Val Thr Ser Thr Thr Ser Gly Ser Ser
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Ala Val Leu Glu Val Ala Pro Glu Pro Thr Pro Pro Ala Arg Val Arg
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Val Ser Arg Thr Gln Tyr His Asn Pro Ser Phe Gln Ile Ile Thr Glu
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210 215 220
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Val Phe Arg Arg Arg Gly Gly Leu Thr Asn Arg Arg Leu Val Gln Gln
260 265 270
Val Pro Val Asp Asn Pro Leu Phe Leu Thr Gln Pro Ser Arg Leu Val
275 280 285
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Leu Asp Val Gln Ser Leu Gly Arg Pro Gln Tyr Ser Glu Thr Pro Ala
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Gly Tyr Val Arg Val Ser Arg Ala Gly Gln Arg Arg Thr Ile Arg Thr
340 345 350
Arg Ser Gly Ala Gln Ile Gly Ser Gln Val His Phe Tyr Arg Asp Leu
355 360 365
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370 375 380
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Ser Asp Asp Leu Leu Leu Asp Glu Ala Asn Glu Asp Phe Ser Gly Ser
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435 440 445
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450 455 460
Gly Tyr Tyr Val Ala Tyr Pro Glu Asp Arg Asp Val Ser Lys Asp Ile
465 470 475 480
Ile Tyr Pro Asn Pro Asp Leu Pro Val Val Ile Ile His Thr Tyr Asp
485 490 495
Thr Ser Gly Asp Phe Tyr Leu His Pro Ser Leu Thr Lys Arg Leu Lys
500 505 510
Arg Lys Arg Lys Tyr Leu
515
<210> 22
<211> 520
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒21型
<400> 22
Met Ala Arg Ala Lys Arg Val Lys Arg Asp Ser Ala Thr Asn Ile Tyr
1 5 10 15
Arg Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Asn Lys
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35 40 45
Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Ser Thr Gly Lys Gly Thr Gly
50 55 60
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Gly Asn Ala Pro Thr Val Ile Arg Pro Ala Leu Val Pro Asp Thr Ile
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100 105 110
Thr Thr Ser Ser Ile Val Pro Leu Thr Asp Ser Thr Gly Pro Asp Leu
115 120 125
Leu Pro Gly Glu Val Glu Thr Ile Ala Glu Ile His Pro Gly Pro Thr
130 135 140
Arg Pro Pro Pro Asp Thr Ala Val Thr Thr Ser Thr Asn Gly Ser Ser
145 150 155 160
Ala Val Leu Glu Val Ala Pro Glu Pro Thr Pro Pro Ser Arg Val Arg
165 170 175
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180 185 190
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210 215 220
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Pro Thr Pro Pro Arg Arg Thr Ser Thr Pro Ile Gln Arg Ile Gln Asn
245 250 255
Ile Ile Arg Arg Arg Gly Gly Gly Leu Thr Asn Arg Arg Leu Val Gln
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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Val Pro Arg Phe Glu Thr Thr Arg Ser Gly Ser Tyr Tyr Val Gln Asp
450 455 460
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515 520
<210> 23
<211> 524
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒22型
<400> 23
Met Ala Arg Ala Arg Arg Thr Lys Arg Ala Ser Val Thr Asp Ile Tyr
1 5 10 15
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Ala Ile Leu Glu Val Thr Asp Ala Asn Pro Pro Phe Arg Arg Thr Val
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Arg Thr Leu Arg Arg Ala Leu Tyr Asn Arg Arg Leu Thr Glu Gln Val
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275 280 285
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290 295 300
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Arg Val Arg Val Ser Arg Leu Gly Gln Arg Ala Ser Leu Ser Thr Arg
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Ser Leu Arg Arg Lys Lys Arg Lys Arg Lys Tyr Leu
515 520
<210> 24
<211> 519
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒23型
<400> 24
Met Val Arg Ala Gln Arg Thr Lys Arg Ala Ser Val Thr Asp Ile Tyr
1 5 10 15
Lys Gly Cys Lys Ala Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Leu Asn Lys
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Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Lys Gly Thr Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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Ile Gly Ile Asp Thr Pro Ile Val Ala Gly Gly Arg Asp Ala Ile Leu
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225 230 235 240
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245 250 255
Arg Arg Ala Leu Tyr Asn Arg Arg Leu Thr Glu Gln Val Gln Val Lys
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275 280 285
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450 455 460
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Thr Ile Ile Phe Pro Leu Pro Ser Ala Pro Ala Val Val Ile His Thr
485 490 495
Leu Asp Lys Ser Phe Asp Tyr Tyr Leu His Pro Ser Leu Arg Lys Lys
500 505 510
Arg Arg Lys Arg Lys Tyr Leu
515
<210> 25
<211> 523
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒24型
<400> 25
Met Val Arg Ala Lys Arg Thr Lys Arg Asp Ser Ala Thr Asn Ile Tyr
1 5 10 15
Arg Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Asn Lys
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Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Ser Thr Gly Arg Gly Thr Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Gly Ser Thr Pro Thr Val Val Arg Pro Ala Leu Val Pro Glu Val Ile
85 90 95
Gly Pro Ala Asp Leu Leu Pro Val Asp Thr Ile Ala Pro Val Asp Pro
100 105 110
Ala Ser Ser Ser Ile Val Pro Leu Thr Glu Ser Ser Gly Val Asp Leu
115 120 125
Leu Pro Gly Glu Ile Glu Thr Ile Ala Glu Val His Pro Ile Pro Asp
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Ser Thr Pro Ser Gln Gly Glu Ser Ser Leu Ser Asp Glu Ile Ile Val
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
Glu Asp Pro Leu Phe Leu Thr Gln Pro Ser Lys Leu Val Arg Phe Ala
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Ala Glu Leu Gly Arg Pro Arg Phe Ser Glu Thr Arg Glu Gly Tyr Val
325 330 335
Arg Leu Ser Arg Leu Gly Arg Arg Ala Thr Ile Arg Thr Arg Ala Gly
340 345 350
Thr Gln Ile Gly Ala Gln Val His Phe Tyr Lys Asp Leu Ser Ser Ile
355 360 365
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405 410 415
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420 425 430
Asp Asp Phe Ser Gly Ser Gln Leu Val Ile Gly Asn Arg Arg Ser Thr
435 440 445
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450 455 460
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465 470 475 480
Asp Lys Ile Glu Leu Ile Tyr Pro Ser Pro Thr Leu Pro Ala Val Val
485 490 495
Ile His Thr Glu Asp Ser Ser Gly Asp Phe Tyr Leu His Pro Ser Leu
500 505 510
Leu Gln Arg Arg Arg Arg Lys Arg Lys Tyr Leu
515 520
<210> 26
<211> 520
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒25型
<400> 26
Met Ala Arg Ala Arg Arg Val Lys Arg Asp Ser Ala Thr Asn Ile Tyr
1 5 10 15
Arg Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Leu Asn Lys
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Val Glu Asn Thr Thr Ile Ala Asp Lys Ile Leu Gln Tyr Gly Ser Ala
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65 70 75 80
Gly Thr Pro Thr Val Ile Arg Pro Ser Leu Val Pro Asp Thr Ile Gly
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100 105 110
Ser Ser Ser Ile Val Pro Leu Thr Glu Ser Ser Gly Pro Asp Leu Leu
115 120 125
Pro Gly Glu Val Glu Thr Ile Ala Glu Ile His Pro Gly Pro Val Val
130 135 140
Pro Ser Thr Asp Thr Pro Val Thr Thr Thr Ser Arg Gly Ala Ser Ala
145 150 155 160
Val Leu Glu Val Ala Pro Glu Pro Thr Pro Pro Ser Arg Val Arg Val
165 170 175
Ser Gly Thr Gln Tyr His Asn Pro Ser Phe Gln Val Ile Thr Glu Ser
180 185 190
Thr Pro Ala Gln Gly Glu Ser Ser Leu Ala Asp His Ile Leu Val Thr
195 200 205
Ser Gly Ser Gly Gly Gln Thr Ile Gly Gly Thr Ala Ser Asp Leu Ile
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Thr Pro Pro Arg Gln Ser Ser Thr Pro Leu Gln Arg Ile Arg Thr Ala
245 250 255
Leu Arg Arg Arg Gly Gly Leu Thr Asn Arg Arg Leu Val Gln Gln Val
260 265 270
Pro Val Glu Asp Pro Leu Phe Leu Ser Gln Pro Ser Arg Leu Val Arg
275 280 285
Phe Gln Phe Asp Asn Pro Val Phe Glu Asp Glu Val Thr Gln Ile Phe
290 295 300
Glu Gln Asp Leu Asn Asp Phe Gln Glu Pro Pro Asp Arg Asp Phe Leu
305 310 315 320
Asp Ile Arg Ser Leu Gly Arg Pro Gln Tyr Ser Glu Thr Pro Ala Gly
325 330 335
Tyr Val Arg Val Ser Arg Leu Gly Gln Arg Arg Thr Ile Arg Thr Arg
340 345 350
Ser Gly Ala Gln Ile Gly Ser Gln Val His Phe Tyr Arg Asp Leu Ser
355 360 365
Ser Ile Asn Thr Glu Asp Pro Ile Glu Leu Gln Leu Leu Gly Gln His
370 375 380
Ser Gly Asp Ala Thr Ile Val Gln Gly Leu Thr Glu Ser Thr Phe Val
385 390 395 400
Asp Val Asn Val Asp Glu Asn Pro Leu Ala Glu Asp Phe Ser Ile Ser
405 410 415
Ala His Ser Asp Asp Leu Leu Leu Asp Glu Ala Asn Glu Asp Phe Ser
420 425 430
Gly Ser Gln Leu Val Val Gly Gly Arg Arg Ser Thr Ser Thr Tyr Thr
435 440 445
Val Pro Arg Val Glu Thr Thr Arg Ser Ala Ser Tyr Tyr Thr Gln Asp
450 455 460
Ile Gln Gly Tyr Tyr Val Ser Tyr Pro Glu Asp Arg Asp Thr Ser Lys
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Asp Ile Ile Tyr Pro Met Pro Asp Leu Pro Val Val Ile Ile His Thr
485 490 495
Tyr Asp Thr Ser Gly Asp Phe Tyr Leu His Pro Ser Leu Thr Thr Arg
500 505 510
Arg Arg Arg Lys Arg Lys Tyr Leu
515 520
<210> 27
<211> 472
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒26型
<400> 27
Met Val Ala Val Arg Ala Pro Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Asp
1 5 10 15
Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile
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Pro Lys Ile Glu Gly Ser Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp Ser
35 40 45
Gly Leu Gly Ile Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Gly Gly Gly Arg Pro
65 70 75 80
Ser Val Val Asp Ile Gly Pro Thr Arg Pro Pro Ile Ile Ile Glu Pro
85 90 95
Val Gly Pro Thr Glu Pro Ser Ile Val Thr Leu Val Glu Glu Ser Ser
100 105 110
Ile Ile Gln Ser Gly Ala Pro Ile Pro Thr Phe Ser Gly Gly Asn Gly
115 120 125
Phe Glu Leu Thr Thr Ser Ser Ala Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile
130 135 140
Thr Pro Ser Ala Gly Thr Val His Val Thr Ser Thr Asn Ile Gln Asn
145 150 155 160
Pro Leu Tyr Ile Glu Pro Pro Ile Asp Ile Pro Gln Ala Gly Glu Ala
165 170 175
Ser Gly His Ile Phe Thr Thr Thr Ser Thr Ala Gly Thr His Ser Tyr
180 185 190
Glu Glu Ile Pro Met Glu Val Phe Ala Ser Thr Asn Gly Thr Gly Leu
195 200 205
Glu Pro Ile Ser Ser Thr Pro Ile Pro Gly Ile Gln Arg Val Ser Ala
210 215 220
Pro Arg Leu Tyr Ser Lys Ala Tyr Gln Gln Val Lys Val Thr Asp Pro
225 230 235 240
Asn Phe Ile Gly Asn Pro Ser Thr Phe Val Thr Phe Asp Asn Pro Ala
245 250 255
Tyr Glu Pro Ile Asp Glu Thr Leu Thr Tyr Ala Ser Ser Ser Thr Val
260 265 270
Ala Pro Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Ile Ala Leu His Arg Pro Ala
275 280 285
Leu Thr Ser Arg Lys Gly Thr Val Arg Tyr Ser Arg Leu Gly Gln Lys
290 295 300
Ala Thr Met Lys Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Ala Thr Val His
305 310 315 320
Tyr Tyr His Asp Ile Ser Pro Ile Gln Ser Phe Ala Glu His Glu Glu
325 330 335
Ile Glu Leu Gln Pro Leu His Thr Ser Thr His Ser Ser Ala Pro Leu
340 345 350
Phe Asp Ile Tyr Ala Asp Pro Asp Thr Val Pro Ser Ile His Thr Pro
355 360 365
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370 375 380
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405 410 415
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420 425 430
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Pro Tyr Ile Tyr Leu Ile His Lys Arg Arg Lys Arg Met Pro Tyr Phe
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465 470
<210> 28
<211> 464
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒27型
<400> 28
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165 170 175
Gly His Val Leu Val Ser Thr Ala Thr Ser Gly Ser His Gly Tyr Glu
180 185 190
Glu Ile Pro Met Gln Thr Phe Ala Thr Ser Gly Gly Ser Gly Gln Glu
195 200 205
Pro Ile Ser Ser Thr Pro Leu Pro Gly Val Arg Arg Val Ala Gly Pro
210 215 220
Arg Leu Tyr Ser Arg Ala Asn Gln Gln Val Gln Val Arg Asp Pro Ala
225 230 235 240
Phe Leu Glu Arg Pro Ala Asp Leu Val Thr Phe Asp Asn Pro Val Tyr
245 250 255
Asp Pro Glu Glu Thr Ile Ile Phe Gln His Pro Asp Phe His Glu Pro
260 265 270
Pro Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Val Ala Leu His Arg Pro Ala Leu
275 280 285
Thr Ser Arg Gln Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly Arg Arg Ala
290 295 300
Thr Leu Arg Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Ala Arg Val His Phe
305 310 315 320
Tyr His Asp Ile Ser Pro Val Val Pro Asp Glu Leu Glu Met Glu Pro
325 330 335
Leu Leu Pro Pro Ala Ser Thr Val Gly Ser Asp Val Leu Tyr Asp Val
340 345 350
Tyr Ala Asp Pro Asp Val Leu Gln Pro Leu Asp Asp Tyr Tyr Pro Ala
355 360 365
Pro Arg Gly Ser Leu Ala Asn Thr Thr Val Ser Ala Ser Ser Ala Ser
370 375 380
Thr Leu Arg Gly Ser Thr Thr Ala Pro Leu Ser Gly Gly Val Asp Val
385 390 395 400
Pro Val Tyr Thr Gly Pro Asp Ile Glu Pro Pro Val Val Pro Gly Leu
405 410 415
Gly Pro Leu Ile Pro Val Ala Pro Ser Leu Pro Ser Ser Val Tyr Ile
420 425 430
Phe Gly Gly Asp Tyr Tyr Leu Leu Pro Ser Tyr Ile Leu Trp Pro Lys
435 440 445
Arg Arg Lys Arg Val Asn Tyr Phe Phe Ala Asp Gly Phe Val Ala Ala
450 455 460
<210> 29
<211> 473
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒28型
<400> 29
Met Val Ala His Arg Ala Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Arg Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile
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Pro Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Arg Ile Leu Gln Trp Gly
35 40 45
Gly Leu Gly Ile Tyr Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly
50 55 60
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Val Val Asp Val Ser Val Pro Ala Arg Pro Pro Val Val Ile Glu Pro
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Ile Ile Asn Ser Gly Ser Thr Val Pro Thr Phe Ser Gly Thr Gly Gly
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130 135 140
Thr Pro Ala Thr Asp Asn Val Val Ile Ser Ser Ser Asn Phe Thr Asn
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Pro Ala Phe Thr Glu Pro Ser Leu Leu Glu Val Pro Gln Asn Gly Glu
165 170 175
Val Ser Gly His Ile Leu Val Ser Thr Pro Thr Ala Gly Thr His Ser
180 185 190
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195 200 205
Glu Pro Ile Ser Ser Thr Pro Val Pro Gly Val Ser Arg Ile Ala Gly
210 215 220
Pro Arg Leu Tyr Ala Lys Ala Val Thr Gln Val Lys Val Thr Asp Pro
225 230 235 240
Ala Phe Leu Ser Arg Pro Thr Ser Leu Val Thr Phe Asp Asn Pro Ala
245 250 255
Phe Glu Pro Gly Asp Glu Thr Ile Ile Phe Glu Arg Pro Tyr Pro Pro
260 265 270
Ser Gln Val Pro Asp Pro Asp Phe Met Asp Ile Ile Arg Leu His Arg
275 280 285
Pro Ala Leu Thr Ser Arg Arg Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly
290 295 300
Thr Lys Leu Ser Met His Thr Arg Ser Gly Lys Gly Ile Gly Ala Arg
305 310 315 320
Val His Tyr Tyr Gln Asp Leu Ser Pro Ile Gly Pro Thr Glu Asp Ile
325 330 335
Glu Met Glu Pro Leu Leu Ala Pro Ala Glu Asn Ala Ala Gly Asp Ser
340 345 350
Ile Tyr Asp Val Phe Ala Asp Val Glu Asp Ala Asp Ile Ala Phe Thr
355 360 365
Gly Arg Ser Arg Ser Ala Thr Ser Ser Arg Gly Tyr Thr Thr Val Ser
370 375 380
Pro Leu Ser Ser Thr Leu Thr Thr Lys Tyr Gly Asn Val Thr Ile Pro
385 390 395 400
Phe Val Ser Pro Val Asp Val His Leu His Pro Gly Pro Asp Ile Ile
405 410 415
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420 425 430
Thr Thr His Tyr Val Tyr Ile Asp Gly Gly Asp Phe Tyr Leu Trp Pro
435 440 445
Val Thr Leu Phe Val Pro Arg Arg Arg Arg Arg Lys Arg Leu Ser Tyr
450 455 460
Phe Leu Ala Asp Gly Thr Val Ala Leu
465 470
<210> 30
<211> 473
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒29型
<400> 30
Met Val Ala His Arg Ala Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Glu
1 5 10 15
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20 25 30
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210 215 220
Pro Arg Leu Tyr Gly Lys Ala Leu Thr Gln Val Arg Val Ser Asp Pro
225 230 235 240
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Pro Ala Leu Thr Ser Arg Arg Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Val Gly
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Phe Leu Ala Asp Gly Phe Val Ala Leu
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<210> 31
<211> 463
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒30型
<400> 31
Met Val Ala His Arg Ala Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
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Arg Leu Tyr Gln Arg Ala Phe Gln Gln Val Lys Val Thr Asp Pro Thr
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Phe Leu Thr Lys Pro Glu Thr Leu Ile Thr Val Asp Asn Pro Val Phe
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Thr Arg Arg Gly Gly Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly Thr Lys Ala Thr
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Met Arg Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Ala Arg Val His Tyr Tyr
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<400> 32
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Leu Leu Ser Ser Ser Ser Ile Ser Thr His Asn Tyr Glu Glu Ile Pro
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Phe Val Asp Gly Gly Asp Phe Tyr Leu His Pro Ser Tyr Tyr Met Leu
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Lys Arg Arg Arg Lys Arg Val Ser Tyr Phe Phe Thr Asp Val Ser Val
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Ala Ala
465
<210> 33
<211> 476
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒32型
<400> 33
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Gly Ser Arg Val His Phe Phe His Asp Ile Ser Pro Ile Thr Arg Pro
325 330 335
Ser Glu Ala Ile Glu Leu Gln Pro Leu Gly Ser Ser Ser Thr Ala Val
340 345 350
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405 410 415
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465 470 475
<210> 34
<211> 467
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒33型
<400> 34
Met Arg His Lys Arg Ser Thr Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Thr Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile
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Ala Phe Leu Thr Ser Pro His Lys Leu Ile Thr Tyr Asp Asn Pro Ala
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Phe Glu Ser Phe Asp Pro Glu Asp Thr Leu Gln Phe Gln His Ser Asp
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Ile Ser Pro Ala Pro Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Ile Ala Leu His
275 280 285
Arg Pro Ala Ile Thr Ser Arg Arg His Thr Val Arg Phe Ser Arg Val
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Gly Gln Lys Ala Thr Leu Lys Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Ala
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Arg Ile His Tyr Tyr Gln Asp Leu Ser Pro Ile Val Pro Leu Asp His
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Thr Val Pro Asn Glu Gln Tyr Glu Leu Gln Pro Leu His Asp Thr Ser
340 345 350
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355 360 365
Asp Val Asp Asn Val His Thr Pro Met Gln His Ser Tyr Ser Thr Phe
370 375 380
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Asp Thr Pro Val Met Ser Gly Pro Asp Ile Pro Ser Pro Leu Phe Pro
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Thr Ser Ser Pro Phe Val Pro Ile Ser Pro Phe Phe Pro Phe Asp Thr
420 425 430
Ile Val Val Asp Gly Ala Asp Phe Val Leu His Pro Ser Tyr Phe Ile
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Leu Arg Arg Arg Arg Lys Arg Phe Pro Tyr Phe Phe Thr Asp Val Arg
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Val Ala Ala
465
<210> 35
<211> 472
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒34型
<400> 35
Met Arg Arg Lys Arg Asp Thr His Ile Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala
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Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp
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Ala Ile Ile Asp Val Ala Thr Ile Ser Asp Thr Thr Gln Val Ser Val
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Ser Thr Phe Asn Asn Pro Thr Phe Thr Asp Pro Ser Val Leu Gln Pro
165 170 175
Pro Pro Pro Leu Glu Ala Ser Gly Arg Leu Leu Phe Ser Asn Asp Thr
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Val Thr Thr His Ser Tyr Glu Asn Ile Pro Leu Asp Thr Phe Val Val
195 200 205
Thr Thr Asp Asn Asn Ser Ile Val Ser Ser Thr Pro Ile Pro Gly Arg
210 215 220
His Pro Pro Ala Arg Leu Gly Leu Tyr Gly Arg Ala Ile Gln Gln Val
225 230 235 240
Lys Val Val Asp Pro Ala Phe Val Thr Thr Pro Thr Arg Leu Val Thr
245 250 255
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260 265 270
Gln His Ser Asp Leu His Asn Ala Pro Asp Ser Asp Phe Leu Asp Ile
275 280 285
Val Lys Leu His Arg Pro Ala Leu Thr Ala Arg Lys Thr Gly Ile Arg
290 295 300
Val Ser Arg Leu Gly Gln Arg Ala Thr Met Phe Thr Arg Ser Gly Lys
305 310 315 320
Arg Ile Gly Gly Arg Val His Phe Tyr His Asp Leu Ser Pro Ile Pro
325 330 335
Thr Glu Asn Ile Glu Leu Gln Pro Leu Leu Pro Ser Ala Ser Ala Thr
340 345 350
Val Thr Asp Ala Asn Gly Ile Asn Asp Gly Leu Tyr Asp Val Leu Leu
355 360 365
Asp Asn Asn Val Asp Ile Thr Glu Val Glu Thr Pro Thr Gly Thr Asn
370 375 380
Thr Gln Ser Val Phe Ala Ser Glu Ile Ser Thr Thr Thr Ala Asn Thr
385 390 395 400
Thr Ile Pro Leu Asn Ala Gly Leu Asp Thr His Pro Gly Pro Asp Ile
405 410 415
Ala Leu Pro Val Pro Thr Ala Glu Thr Ile Phe Thr Pro Thr Val Pro
420 425 430
Val Gln Pro Ser Gly Pro Ile Tyr Ile Tyr Gly Ser Asp Phe Ile Leu
435 440 445
His Pro Ser Leu Tyr Val Ile Pro Arg Lys Arg Lys Arg Leu Ser Tyr
450 455 460
Phe Phe Ala Asp Val Ala Thr Tyr
465 470
<210> 36
<211> 469
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒35型
<400> 36
Met Arg His Lys Arg Ser Thr Lys Arg Val Lys Arg Ala Ser Ala Thr
1 5 10 15
Gln Leu Tyr Arg Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
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Ile Pro Lys Val Glu Gly Asn Thr Val Ala Asp Gln Ile Leu Lys Tyr
35 40 45
Gly Ser Met Ala Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Thr Gly Gly Arg Ser Gly Tyr Val Pro Leu Gly Thr Thr Pro Pro
65 70 75 80
Thr Ala Ala Thr Asn Ile Pro Ile Arg Pro Pro Val Thr Val Glu Ser
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100 105 110
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115 120 125
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Glu Glu Ile Pro Met Asp Thr Phe Ile Val Ser Thr Asp Ser Asn Asn
195 200 205
Ile Thr Asn Ser Thr Pro Ile Pro Gly Ser Arg Pro Thr Thr Arg Leu
210 215 220
Gly Leu Tyr Ser Lys Gly Thr Gln Gln Val Lys Val Val Asp Pro Ala
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Phe Met Thr Ser Pro Ala Lys Leu Ile Thr Tyr Asp Asn Pro Ala Tyr
245 250 255
Glu Gly Leu Asn Pro Asp Thr Thr Leu Gln Phe Glu His Glu Asp Ile
260 265 270
Ser Leu Ala Pro Asp Pro Asp Phe Met Asp Ile Ile Ala Leu His Arg
275 280 285
Pro Ala Leu Thr Ser Arg Lys Gly Thr Ile Arg Tyr Ser Arg Val Gly
290 295 300
Asn Lys Arg Thr Met His Thr Arg Ser Gly Lys Ala Ile Gly Ala Arg
305 310 315 320
Val His Tyr Tyr Gln Asp Leu Ser Ser Ile Thr Glu Asp Ile Glu Leu
325 330 335
Gln Pro Leu Gln His Val Pro Ser Ser Leu Pro His Thr Thr Val Ser
340 345 350
Thr Ser Leu Asn Asp Gly Met Phe Asp Ile Tyr Ala Pro Ile Asp Thr
355 360 365
Glu Glu Asp Ile Ile Phe Ser Ala Ser Ser Asn Asn Thr Leu Tyr Thr
370 375 380
Thr Ser Asn Thr Ala Tyr Val Pro Ser Asn Thr Thr Ile Pro Leu Ser
385 390 395 400
Ser Gly Tyr Asp Ile Pro Ile Thr Ala Gly Pro Asp Ile Val Phe Asn
405 410 415
Ser Asn Thr Ile Thr Asn Ser Val Leu Pro Val Pro Thr Gly Pro Ile
420 425 430
Tyr Ser Ile Ile Ala Asp Gly Gly Asp Phe Tyr Leu His Pro Ser Tyr
435 440 445
Tyr Leu Leu Lys Arg Arg Arg Lys Ala Ile Pro Tyr Phe Phe Ala Asp
450 455 460
Val Ser Val Ala Val
465
<210> 37
<211> 518
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒36型
<400> 37
Met Ala Arg Ala Lys Arg Val Lys Arg Asp Ser Val Thr His Ile Tyr
1 5 10 15
Gln Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Val Asn Lys
20 25 30
Val Glu Gln Thr Thr Val Ala Asp Asn Ile Leu Lys Tyr Gly Ser Ala
35 40 45
Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Ser Gly Arg Gly Thr Gly
50 55 60
Gly Ala Thr Gly Tyr Val Pro Leu Ser Glu Gly Pro Gly Ile Arg Val
65 70 75 80
Gly Gly Thr Pro Thr Val Val Arg Pro Ser Leu Val Pro Glu Ala Ile
85 90 95
Gly Pro Val Asp Ile Leu Pro Ile Asp Thr Ile Asp Pro Val Glu Pro
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Thr Ala Ser Ser Val Val Pro Leu Thr Glu Ser Thr Gly Pro Asp Leu
115 120 125
Leu Pro Gly Glu Val Glu Thr Ile Ala Glu Ile His Pro Val Ala Glu
130 135 140
Gly Pro Ser Val Asp Thr Pro Val Val Thr Thr Ser Thr Gly Ser Ser
145 150 155 160
Ala Val Leu Glu Val Ala Pro Glu Pro Ile Pro Pro Thr Arg Val Arg
165 170 175
Ile Ser Arg Thr Gln Tyr His Asn Pro Ser Phe Gln Ile Ile Thr Glu
180 185 190
Ser Thr Pro Ala Gln Gly Glu Ser Ser Leu Ala Asp His Ile Leu Val
195 200 205
Thr Ser Gly Ser Gly Gly Gln Arg Ile Gly Ala Asp Ile Thr Asp Glu
210 215 220
Ile Glu Leu Gln Glu Leu Pro Ser Arg Tyr Thr Phe Glu Asn Glu Glu
225 230 235 240
Pro Thr Pro Pro Arg Arg Ser Ser Thr Pro Leu Gln Ala Thr Arg Ala
245 250 255
Ala Gly Arg Arg Arg Gly Val Ser Leu Thr Asn Arg Arg Leu Val Gln
260 265 270
Gln Val Pro Val Glu Asn Pro Leu Phe Leu Thr Gln Pro Ser Arg Leu
275 280 285
Val Arg Phe Ala Phe Glu Asn Pro Ala Phe Glu Glu Glu Val Thr Asn
290 295 300
Ile Phe Glu His Asp Val Asp Ala Phe Glu Glu Pro Pro Asp Arg Asp
305 310 315 320
Phe Leu Asp Val Gln Arg Leu Gly Arg Pro Gln Tyr Ser Thr Thr Pro
325 330 335
Ala Gly Tyr Val Arg Val Ser Arg Leu Gly Thr Arg Ala Thr Ile Arg
340 345 350
Thr Arg Ser Gly Ala Gln Ile Gly Ser Gln Val His Phe Tyr Arg Asp
355 360 365
Leu Ser Ser Ile Asn Thr Glu Asp Pro Ile Glu Leu Gln Leu Leu Gly
370 375 380
Gln His Ser Gly Asp Ala Ser Ile Val Gln Gly Pro Val Glu Ser Thr
385 390 395 400
Phe Ile Asp Val Asn Val Ser Glu Asn Pro Leu Ser Glu Ser Val Glu
405 410 415
Ala Phe Ser Asp Asp Leu Leu Leu Asp Glu Ala Val Glu Asp Phe Ser
420 425 430
Gly Ser Gln Leu Val Ile Gly Asn Arg Arg Ser Thr Thr Ser Tyr Thr
435 440 445
Val Pro Arg Phe Glu Thr Thr Arg Ser Gly Ser Tyr Tyr Val Gln Asp
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465 470 475 480
Ile Ile Tyr Pro Thr Pro Asp Ile Pro Val Val Val Ile His Thr His
485 490 495
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500 505 510
Arg Lys Arg Lys Tyr Leu
515
<210> 38
<211> 534
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒37型
<400> 38
Met Ala Arg Ala Arg Arg Thr Lys Arg Ala Ser Val Thr Asp Ile Tyr
1 5 10 15
Arg Gly Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Asn Lys
20 25 30
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Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Ser Thr Gly Arg Gly Thr Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Gly Gly Ala Pro Thr Ile Val Arg Pro Gly Val Ile Pro Glu Leu Ile
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Gly Pro Ala Asp Val Ile Pro Ile Asp Thr Val Thr Pro Ile Asp Pro
100 105 110
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115 120 125
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Asp Asn Leu Asp Ile Asp Thr Pro Val Val Thr Gly Gly Arg Asp Ser
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Ser Ala Val Leu Glu Val Ala Asp Pro Ser Pro Pro Val Arg Thr Arg
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275 280 285
Ser Arg Pro Ser Gln Leu Val Gln Phe Gln Phe Asp Asn Pro Ala Phe
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305 310 315 320
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370 375 380
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435 440 445
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Arg Lys Arg Lys Tyr Leu
530
<210> 39
<211> 527
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒38型
<400> 39
Met Val Arg Ala Arg Arg Thr Lys Arg Ala Ser Val Thr Asp Ile Tyr
1 5 10 15
Arg Gly Cys Lys Ala Ser Asn Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Asn Lys
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Val Glu Gln Ser Thr Ile Ala Asp Lys Ile Leu Lys Tyr Gly Ser Ala
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Gly Ala Thr Gly Tyr Val Pro Leu Gly Gln Gly Pro Gly Val Arg Val
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Gln Gln Phe Ser Ser Leu Arg Arg Ala Leu Tyr Asn Arg Arg Leu Thr
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275 280 285
Leu Val Arg Phe Gln Phe Asp Asn Pro Val Phe Asp Glu Gln Val Thr
290 295 300
Gln Ile Phe Glu Gln Asp Ile Ala Asp Phe Glu Glu Pro Pro Asp Arg
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Gln Phe Leu Asp Val Val Lys Leu Gly Arg Pro Thr Leu Thr Glu Ser
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435 440 445
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450 455 460
Gln Asn Pro Thr Ile Tyr Tyr Gln Asp Ile Gln Gly Tyr His Val Ser
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485 490 495
Ile Pro Thr Val Val Ile His Val Ala Asp Ser Ser Gly Asp Phe Tyr
500 505 510
Leu His Pro Ser Leu Arg Trp Arg Arg Arg Lys Arg Lys Tyr Leu
515 520 525
<210> 40
<211> 470
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒39型
<400> 40
Met Val Ser His Arg Ala Ala Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Asp
1 5 10 15
Leu Tyr Arg Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Val
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Asp Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp Thr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Val Val Asp Val Ser Pro Ala Arg Pro Pro Val Val Ile Glu Pro Val
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Gly Pro Ser Glu Pro Ser Ile Val Gln Leu Val Glu Asp Ser Ser Val
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Ile Thr Ser Gly Thr Pro Val Pro Thr Phe Thr Gly Thr Ser Gly Phe
115 120 125
Glu Ile Thr Ser Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile Thr
130 135 140
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Ala Phe Thr Asp Pro Ser Leu Ile Glu Val Pro Gln Thr Gly Glu Thr
165 170 175
Ser Gly Asn Ile Phe Val Ser Thr Pro Thr Ser Gly Thr His Gly Tyr
180 185 190
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195 200 205
Pro Ile Ser Ser Thr Pro Thr Pro Gly Ile Ser Arg Val Ala Gly Pro
210 215 220
Arg Leu Tyr Ser Arg Ala His Gln Gln Val Arg Val Ser Asn Phe Asp
225 230 235 240
Phe Val Thr His Pro Ser Ser Phe Val Thr Phe Asp Asn Pro Ala Phe
245 250 255
Glu Pro Val Asp Thr Thr Leu Thr Tyr Glu Ala Ala Asp Ile Ala Pro
260 265 270
Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Val Arg Leu His Arg Pro Ala Leu Thr
275 280 285
Ser Arg Lys Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly Lys Lys Ala Thr
290 295 300
Met Val Thr Arg Arg Gly Thr Gln Ile Gly Ala Gln Val His Tyr Tyr
305 310 315 320
His Asp Ile Ser Ser Ile Ala Pro Ala Glu Ser Ile Glu Leu Gln Pro
325 330 335
Leu Val His Ala Glu Pro Ser Asp Ala Ser Asp Ala Leu Phe Asp Ile
340 345 350
Tyr Ala Asp Val Asp Asn Asn Thr Tyr Leu Asp Thr Ala Phe Asn Asn
355 360 365
Thr Arg Asp Ser Gly Thr Thr Tyr Asn Thr Gly Ser Leu Pro Ser Val
370 375 380
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Thr Ser Trp Asn Met Pro Val Asn Thr Gly Pro Asp Ile Ala Leu Pro
405 410 415
Ser Thr Thr Pro Gln Leu Pro Leu Val Pro Ser Gly Pro Ile Asp Thr
420 425 430
Thr Tyr Ala Ile Thr Ile Gln Gly Ser Asn Tyr Tyr Leu Leu Pro Leu
435 440 445
Leu Tyr Phe Phe Leu Lys Lys Arg Lys Arg Ile Pro Tyr Phe Phe Ser
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Asp Gly Tyr Val Ala Val
465 470
<210> 41
<211> 467
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒40型
<400> 41
Met Val Ser Ser Arg Pro Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Val
20 25 30
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35 40 45
Ser Met Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Ser Gly Ser Gly
50 55 60
Thr Gly Gly Arg Ala Gly Tyr Val Pro Leu Ser Thr Gly Ser Arg Ala
65 70 75 80
Val Pro Pro Lys Ser Leu Val Pro Asp Val Val Ala Arg Pro Pro Val
85 90 95
Val Val Asp Thr Val Ala Pro Ser Asp Pro Ser Ile Val Ser Leu Ile
100 105 110
Glu Glu Ser Ser Ile Ile Gln Ser Gly Ala Pro Ser Leu Thr Ile Pro
115 120 125
Thr Glu Gly Gly Phe Ser Val Thr Ser Ser Gly Thr Asp Val Pro Ala
130 135 140
Ile Leu Asp Val Ser Ser Thr Asn Thr Val His Val Thr Ala Thr Thr
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His His Asn Pro Val Phe Thr Asp Pro Ser Val Val Gln Pro Ile Pro
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Pro Val Glu Ala Gly Gly Arg Leu Ile Val Ser His Ser Thr Ile Thr
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Thr Ser Ala Ala Glu Glu Ile Pro Leu Asp Thr Phe Val Val His Ser
195 200 205
Asp Pro Leu Ser Ser Thr Pro Val Pro Gly Thr Ser Gly Arg Pro Arg
210 215 220
Leu Gly Leu Tyr Ser Lys Ala Leu Gln Gln Val Glu Ile Val Asp Pro
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Phe Glu Asn Val Asp Asp Thr Leu Gln Phe Glu Gln Pro Ser Ile His
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Asp Ala Pro Asp Pro Ala Phe Met Asp Ile Ile Thr Leu His Arg Pro
275 280 285
Ala Leu Thr Ser Arg Arg Gly Val Ile Arg Phe Ser Arg Val Gly Gln
290 295 300
Arg Gly Thr Met Tyr Thr Arg Arg Gly Thr Arg Ile Gly Gly Arg Val
305 310 315 320
His Phe Phe Arg Asp Ile Ser Pro Ile Gly Ala Ala Asp Asp Ile Glu
325 330 335
Leu His Pro Leu Val Ala Ser Ala Pro His Thr Leu Glu Thr Pro His
340 345 350
Thr Leu Glu Thr Pro Leu Asp Thr Thr Asp Ala Leu Phe Asp Val Tyr
355 360 365
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Ala Thr Val Ser Asp Thr Leu Leu Thr Ser Gly Pro Asp Ile Val Phe
405 410 415
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Pro Ala Ile Ser Val Leu Ile His Gly Thr Asp Tyr Tyr Leu His Pro
435 440 445
Ala Tyr Tyr Leu Arg Lys Arg Arg Lys Arg Ile Leu Ala His Gln Tyr
450 455 460
Val Ala Thr
465
<210> 42
<211> 554
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒41型
<400> 42
Met Leu Ala Arg Gln Arg Val Lys Arg Ala Asn Pro Glu Gln Leu Tyr
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Lys Thr Cys Lys Ala Thr Gly Gly Asp Cys Pro Pro Asp Val Ile Lys
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Val Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Arg Gly Gly
50 55 60
Gly Gly Thr Val Leu Gly Ala Gly Ala Val Gly Gly Arg Pro Ser Ile
65 70 75 80
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Gly Pro Ser Leu Ala Glu Glu Ile Pro Leu Leu Pro Met Ala Pro Arg
100 105 110
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115 120 125
Phe Ile Ile Arg Pro Pro Glu Arg Pro Asn Ile Leu His Glu Gln Arg
130 135 140
Phe Pro Thr Asp Ala Ala Pro Phe Asp Asn Gly Asn Thr Glu Ile Thr
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Thr Ile Pro Ser Gln Tyr Asp Val Ser Gly Gly Gly Val Asp Ile Gln
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Ile Ile Glu Leu Pro Ser Val Asn Asp Pro Gly Pro Ser Val Val Thr
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Arg Thr Gln Tyr Asn Asn Pro Thr Phe Glu Val Glu Val Ser Thr Asp
195 200 205
Ile Ser Gly Glu Thr Ser Ser Thr Asp Asn Ile Ile Val Gly Ala Glu
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Ser Gly Gly Thr Ser Val Gly Asp Asn Ala Glu Leu Ile Pro Leu Leu
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Asp Ile Ser Arg Gly Asp Thr Ile Asp Thr Thr Ile Leu Ala Pro Gly
245 250 255
Glu Glu Glu Thr Ala Phe Val Thr Ser Thr Pro Glu Arg Val Pro Ile
260 265 270
Gln Glu Arg Leu Pro Ile Arg Pro Tyr Gly Arg Gln Tyr Gln Gln Val
275 280 285
Arg Val Thr Asp Pro Glu Phe Leu Asp Ser Ala Ala Val Leu Val Ser
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Leu Glu Asn Pro Val Phe Asp Ala Asp Ile Thr Leu Thr Phe Glu Asp
305 310 315 320
Asp Leu Gln Gln Ala Leu Arg Ser Asp Thr Asp Leu Arg Asp Val Arg
325 330 335
Arg Leu Ser Arg Pro Tyr Tyr Gln Arg Arg Thr Thr Gly Leu Arg Val
340 345 350
Ser Arg Leu Gly Gln Arg Arg Gly Thr Ile Ser Thr Arg Ser Gly Val
355 360 365
Gln Val Gly Ser Ala Ala His Phe Phe Gln Asp Ile Ser Pro Ile Gly
370 375 380
Gln Ala Ile Glu Pro Ile Asp Ala Ile Glu Leu Asp Val Leu Gly Glu
385 390 395 400
Gln Ser Gly Glu Gly Thr Ile Val Arg Gly Asp Pro Thr Pro Ser Ile
405 410 415
Glu Gln Asp Ile Gly Leu Thr Ala Leu Gly Asp Asn Ile Glu Asn Glu
420 425 430
Leu Gln Glu Ile Asp Leu Leu Thr Ala Asp Gly Glu Glu Asp Gln Glu
435 440 445
Gly Arg Asp Leu Gln Leu Val Phe Ser Thr Gly Asn Asp Glu Val Val
450 455 460
Asp Ile Met Thr Ile Pro Ile Arg Ala Gly Gly Asp Asp Arg Pro Ser
465 470 475 480
Val Phe Ile Phe Ser Asp Asp Gly Thr His Ile Val Tyr Pro Thr Ser
485 490 495
Thr Thr Ala Thr Thr Pro Leu Val Pro Ala Gln Pro Ser Asp Val Pro
500 505 510
Tyr Ile Val Val Asp Leu Tyr Ser Gly Ser Met Asp Tyr Asp Ile His
515 520 525
Pro Ser Leu Leu Arg Arg Lys Arg Lys Lys Arg Lys Arg Val Tyr Phe
530 535 540
Ser Asp Gly Arg Val Ala Ser Arg Pro Lys
545 550
<210> 43
<211> 477
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒42型
<400> 43
Met Pro Pro Gln Arg Ser Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile
20 25 30
Pro Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp Gly
35 40 45
Ser Leu Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ala Gly
50 55 60
Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Val Pro Leu Gly Thr Arg Pro Pro Val
65 70 75 80
Ile Ala Glu Pro Gly Pro Ala Val Arg Pro Pro Ile Ala Val Asp Thr
85 90 95
Val Gly Pro Ser Asp Pro Ser Ile Val Ser Leu Leu Glu Glu Ser Ser
100 105 110
Val Ile Asp Ala Gly Ile Thr Val Pro Asp Ile Thr Ser His Gly Gly
115 120 125
Phe Asn Ile Thr Thr Ser Thr Gly Gly Pro Ala Ser Thr Pro Ala Ile
130 135 140
Leu Asp Ile Ser Pro Pro Thr Asn Thr Ile Arg Val Thr Thr Thr Thr
145 150 155 160
Ser Thr Asn Pro Leu Tyr Ile Asp Pro Phe Thr Leu Gln Pro Pro Leu
165 170 175
Pro Ala Glu Val Asn Gly Arg Leu Leu Ile Ser Thr Pro Thr Ile Thr
180 185 190
Pro His Ser Tyr Glu Glu Ile Pro Met Asp Thr Phe Val Val Ser Thr
195 200 205
Asp Thr Thr Asn Thr Phe Thr Ser Thr Pro Ile Pro Gly Pro Arg Ser
210 215 220
Ser Ala Arg Leu Gly Leu Tyr Ser Arg Ala Thr Gln Gln Arg Pro Val
225 230 235 240
Thr Thr Ser Ala Phe Leu Thr Ser Pro Ala Arg Leu Val Thr Tyr Asp
245 250 255
Asn Pro Ala Tyr Glu Gly Leu Thr Glu Asp Thr Leu Val Phe Glu His
260 265 270
Pro Ser Ile His Thr Ala Pro Asp Pro Asp Phe Met Asp Ile Val Ala
275 280 285
Leu His Arg Pro Met Leu Ser Ser Lys Gln Gly Ser Val Arg Val Ser
290 295 300
Arg Ile Gly Gln Arg Leu Ser Met Gln Thr Arg Arg Gly Thr Arg Phe
305 310 315 320
Gly Ser Arg Val His Phe Phe His Asp Leu Ser Pro Ile Thr His Ser
325 330 335
Ser Glu Thr Ile Glu Leu Gln Pro Leu Ser Ala Ser Ser Val Ser Ala
340 345 350
Ala Ser Asn Ile Asn Asp Gly Leu Phe Asp Ile Tyr Val Asp Thr Ser
355 360 365
Asp Val Asn Val Thr Asn Thr Thr Ser Ser Ile Pro Met His Gly Phe
370 375 380
Ala Thr Pro Arg Leu Ser Thr Thr Ser Phe Pro Thr Leu Pro Ser Met
385 390 395 400
Ser Thr His Ser Ala Asn Thr Thr Ile Pro Phe Ser Phe Pro Ala Thr
405 410 415
Val His Val Gly Pro Asp Leu Ser Val Val Asp His Pro Trp Asp Ser
420 425 430
Thr Pro Thr Ser Val Met Pro Gln Gly Asn Phe Val Met Val Ser Gly
435 440 445
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450 455 460
Pro Val Pro Tyr Phe Phe Ala Asp Val Arg Val Ala Ala
465 470 475
<210> 44
<211> 463
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒43型
<400> 44
Met Val Ser His Thr His Lys Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Ser Asp Val Ile
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Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Val Pro Leu Thr Thr Gly Arg Thr Gly
65 70 75 80
Ile Val Pro Lys Val Thr Ala Glu Pro Gly Val Val Ser Arg Pro Pro
85 90 95
Ile Val Val Glu Ser Val Ala Pro Thr Asp Pro Ser Ile Val Ser Leu
100 105 110
Ile Glu Glu Ser Ser Ile Ile Gln Ser Gly Ala Pro Ile Thr Asn Ile
115 120 125
Pro Ser His Gly Gly Phe Glu Val Thr Ser Ser Gly Ser Glu Val Pro
130 135 140
Ala Ile Leu Asp Val Ser Pro Ser Thr Ser Val His Ile Thr Thr Ser
145 150 155 160
Thr His Leu Asn Pro Ala Phe Thr Asp Pro Thr Ile Val Gln Pro Thr
165 170 175
Pro Pro Val Glu Ala Gly Gly Arg Ile Ile Ile Ser His Ser Thr Val
180 185 190
Thr Ala Asp Ser Ala Glu Gln Ile Pro Met Asp Thr Phe Val Ile His
195 200 205
Ser Asp Pro Thr Thr Ser Thr Pro Ile Pro Gly Thr Ala Pro Arg Pro
210 215 220
Arg Leu Gly Leu Tyr Ser Lys Ala Leu Gln Gln Val Glu Ile Val Asp
225 230 235 240
Pro Thr Phe Leu Ser Ser Pro Gln Arg Leu Ile Thr Tyr Asp Asn Pro
245 250 255
Val Phe Glu Asp Pro Asn Ala Thr Leu Thr Phe Glu Gln Pro Thr Val
260 265 270
His Glu Ala Pro Asp Ser Arg Phe Met Asp Ile Val Thr Leu His Arg
275 280 285
Pro Ala Leu Thr Ser Arg Arg Gly Ile Val Arg Phe Ser Arg Val Gly
290 295 300
Ala Arg Gly Thr Met Tyr Thr Arg Ser Gly Ile Arg Ile Gly Gly Arg
305 310 315 320
Val His Phe Phe Thr Asp Ile Ser Ser Ile Pro Thr Glu Glu Ser Ile
325 330 335
Glu Leu Gln Pro Leu Gly Arg Ser Gln Ser Phe Pro Thr Val Ser Asp
340 345 350
Thr Ser Asp Leu Tyr Asp Ile Tyr Ala Asp Glu Asn Leu Leu Asn Asn
355 360 365
Asp Ile Ser Phe Thr Asp Thr His Val Ser Leu Gln Asn Ser Thr Lys
370 375 380
Val Val Asn Thr Ala Val Pro Leu Ala Thr Val Pro Asp Ile Tyr Ala
385 390 395 400
Gln Thr Gly Pro Asp Ile Ser Phe Pro Thr Ile Pro Ile His Ile Pro
405 410 415
Tyr Ile Pro Val Ser Pro Ser Ile Ser Pro Gln Ser Val Ser Ile His
420 425 430
Gly Thr Asp Phe Tyr Leu His Pro Ser Leu Trp His Leu Gly Lys Arg
435 440 445
Arg Lys Arg Phe Ser Tyr Phe Phe Thr Asp Asn Tyr Val Ala Ala
450 455 460
<210> 45
<211> 460
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒44型
<400> 45
Met Ala His Ser Arg Ala Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Ser Asp Ile Ile
20 25 30
Pro Lys Val Glu His Asn Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Lys Trp Gly
35 40 45
Ser Leu Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly
50 55 60
Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gln Ser Thr Pro Arg Pro
65 70 75 80
Asp Ile Pro Ser Val Pro Thr Ala Arg Pro Pro Ile Leu Val Asp Thr
85 90 95
Val Ala Pro Gly Asp Pro Ser Ile Val Ser Leu Val Glu Glu Ser Ala
100 105 110
Ile Ile Asn Ser Gly Ala Pro Glu Leu Val Pro Pro Ser His Ala Gly
115 120 125
Phe Glu Ile Thr Thr Ser Glu Ser Thr Thr Pro Ala Ile Leu Asp Val
130 135 140
Ser Val Thr Thr His Thr Thr Ser Thr Ser Val Phe Lys Asn Pro Ser
145 150 155 160
Phe Ala Asp Pro Ser Val Val Gln Ser Gln Pro Ala Val Glu Ala Gly
165 170 175
Gly His Ile Leu Ile Ser Thr Ser Ser Ile Ser Ser His Pro Val Glu
180 185 190
Glu Ile Pro Leu Asp Thr Phe Ile Val Ser Ser Ser Asp Ser Asn Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Pro Ile Pro Ala Ser Gly Ala Arg Pro Arg Ile Gly
210 215 220
Leu Tyr Ser Lys Ala Leu His Gln Val Gln Val Thr Asp Pro Ala Phe
225 230 235 240
Leu Ser Ser Pro Gln Arg Leu Ile Thr Phe Asp Asn Pro Ala Tyr Glu
245 250 255
Gly Glu Asp Val Thr Leu His Phe Ala His Asn Thr Ile His Glu Pro
260 265 270
Pro Asp Asp Ala Phe Met Asp Ile Ile Arg Leu His Arg Pro Ala Ile
275 280 285
Gln Ser Arg Arg Gly Arg Val Arg Phe Ser Arg Ile Gly Gln Arg Gly
290 295 300
Ser Met Tyr Thr Arg Ser Gly Lys His Ile Gly Gly Arg Ile His Phe
305 310 315 320
Tyr Gln Asp Ile Ser Pro Ile Ser Ala Ala Ala Glu Glu Ile Glu Leu
325 330 335
His Pro Leu Val Ala Thr Ala Gln Asp Ser Gly Leu Phe Asp Ile Tyr
340 345 350
Ala Glu Pro Asp Pro Asp Val Thr Glu Glu Pro Val Ser Leu Ser Phe
355 360 365
Ser Thr Ser Thr Pro Phe Gln Arg Ser Ser Val Ser Ala Thr Pro Trp
370 375 380
Gly Asn Thr Thr Val Pro Leu Ser Leu Pro Ala Asp Met Phe Val Gln
385 390 395 400
Pro Gly Pro Asp Ile Ile Phe Pro Thr Ala Ser Thr Thr Thr Pro Tyr
405 410 415
Ser Pro Val Thr Pro Ala Leu Pro Thr Gly Pro Val Phe Ile Ser Gly
420 425 430
Ala Ala Phe Tyr Leu Tyr Pro Thr Trp Tyr Phe Ala Arg Lys Arg Arg
435 440 445
Lys Arg Val Ser Leu Phe Phe Ala Asp Val Ala Ala
450 455 460
<210> 46
<211> 518
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒47型
<400> 46
Met Ala Arg Ala Arg Arg Val Lys Arg Asp Ser Val Thr His Ile Tyr
1 5 10 15
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20 25 30
Val Glu Gln Thr Thr Val Ala Asp Asn Ile Leu Lys Tyr Gly Ser Ala
35 40 45
Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Arg Gly Thr Gly
50 55 60
Gly Ala Thr Gly Tyr Val Pro Leu Gly Glu Gly Pro Gly Val Arg Val
65 70 75 80
Gly Gly Thr Pro Thr Val Val Arg Pro Ser Leu Val Pro Glu Ala Ile
85 90 95
Gly Pro Val Asp Ile Leu Pro Ile Asp Thr Ile Ala Pro Val Glu Pro
100 105 110
Thr Ala Ser Ser Leu Val Pro Leu Thr Glu Ser Ser Gly Ala Asp Leu
115 120 125
Leu Pro Gly Glu Val Glu Thr Ile Ala Glu Ile His Pro Ile Pro Glu
130 135 140
Gly Pro Thr Ile Asp Ser Pro Val Val Thr Thr Thr Thr Gly Ser Ser
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210 215 220
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Val Arg Phe Ser Phe Asp Asn Pro Ala Phe Glu Glu Glu Val Thr Asn
290 295 300
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305 310 315 320
Phe Leu Asp Ile Lys Gln Leu Gly Arg Pro Gln Tyr Ser Thr Thr Pro
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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420 425 430
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435 440 445
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Ile Ile Tyr Pro Thr Pro Glu Leu Pro Val Val Val Ile His Thr His
485 490 495
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Arg Lys Arg Lys Tyr Leu
515
<210> 47
<211> 502
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒48型
<400> 47
Met Ser Leu Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Pro Thr Asp Leu Tyr Lys
1 5 10 15
Thr Cys Leu Gln Gly Gly Asp Cys Ile Pro Asp Val Lys Asn Lys Phe
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Val Tyr Phe Gly Asn Leu Gly Ile Gly Ser Gly Lys Gly Ser Gly Gly
50 55 60
Ser Phe Gly Tyr Arg Pro Leu Gly Ser Ala Gly Ser Gly Arg Pro Ala
65 70 75 80
Thr Asp Leu Pro Val Thr Arg Pro Asn Val Val Ile Glu Pro Ile Gly
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100 105 110
Leu Val Glu Gly Gly Pro Asp Ile Ser Phe Ile Ala Pro Asp Ala Gly
115 120 125
Pro Gly Ile Gly Gly Glu Asp Ile Glu Leu Phe Thr Phe Arg Asp Pro
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Pro Lys Gln Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Gln Thr Ile Leu Gln Thr
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210 215 220
Glu Ile Pro Leu Gln Asn Leu Asn Phe Ser Phe Pro Arg Glu Ser Thr
225 230 235 240
Pro Val Lys Pro Gly Arg Gly Leu Arg Thr Pro Ala Gln Arg Ser Tyr
245 250 255
Ser Arg Phe Met Glu Gln Tyr Pro Ile Gln Ala Pro Glu Phe Leu Ser
260 265 270
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275 280 285
Pro Asp Ile Ser Ile Gln Phe Gln Arg Asp Val Asn Ser Leu Glu Ala
290 295 300
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305 310 315 320
Met Ser Ala Thr Ser Glu Gly Leu Val Arg Val Ser Arg Ile Gly Ser
325 330 335
Arg Ala Val Leu Gln Thr Arg Ser Gly Leu Thr Ile Gly Pro Lys Val
340 345 350
His Tyr Tyr Met Asp Leu Ser Ala Ile Ser Thr Glu Ala Ile Glu Leu
355 360 365
Gln Thr Phe Ala Asp Ser Gly His Val His Thr Ile Val Asp Asp Phe
370 375 380
Leu Ser Val Thr Ala Leu Asp Asp Pro Ala Asn Ile Ala Asp Ile Asn
385 390 395 400
Tyr Thr Glu Asp Asp Leu Leu Asp Pro Leu Leu Glu Asn Phe Asn Asn
405 410 415
Ser His Ile Thr Val Gln Gly Val Asp Glu Glu Gly Glu Thr Val Ala
420 425 430
Leu Pro Ile Pro Ser Ile Thr Asn Ser Ser Lys Thr Phe Val Thr Asp
435 440 445
Ile Ala Glu Asn Gly Leu Phe Ala Asn Asp Thr Asp Ser Leu Leu Thr
450 455 460
Pro Ala Ser Thr Ile Val Pro Ala Ile Asn Trp Phe Pro Leu Phe Asp
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Ser Tyr Ser Asp Phe Ala Leu Asp Pro Phe Phe Ile Pro Arg Lys Lys
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Arg Arg Leu Asp Ile Leu
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<210> 48
<211> 521
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒49型
<400> 48
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Arg Thr Cys Lys Gln Ala Gly Asn Cys Pro Pro Asp Val Val Asn Lys
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Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Arg Gly Thr Gly
50 55 60
Gly Ser Thr Gly Tyr Val Pro Ile Gly Glu Gly Pro Ala Ile Arg Val
65 70 75 80
Gly Gly Thr Pro Ser Val Val Arg Pro Gly Ile Leu Pro Glu Ala Ile
85 90 95
Gly Pro Ala Asp Ile Ile Pro Ile Asp Thr Val Asn Pro Ile Asp Pro
100 105 110
Asn Ala Ser Ser Val Val Pro Leu Thr Asp Thr Gly Pro Asp Leu Leu
115 120 125
Pro Gly Thr Ile Glu Thr Ile Ala Glu Val Asn Pro Ala Pro Asp Ile
130 135 140
Pro Arg Val Asp Thr Ser Val Val Thr Thr Ser Arg Gly Ser Ser Ala
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Val Leu Glu Val Ala Ser Glu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Thr Arg Ile
165 170 175
Ser Arg Thr Gln Tyr His Asn Pro Ser Phe Gln Ile Leu Thr Glu Ser
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Thr Pro Ser Leu Gly Glu Ser Ala Leu Thr Asp His Val Val Val Thr
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225 230 235 240
Thr Pro Pro Arg Arg Ser Ser Thr Pro Leu Arg Asn Ile Thr Gln Ala
245 250 255
Val Gly Asn Leu Arg Arg Ser Leu Tyr Asn Arg Arg Leu Thr Gln Gln
260 265 270
Val Asn Val Gln Asp Pro Leu Phe Leu Gln Gln Pro Ser Arg Leu Val
275 280 285
Arg Phe Ala Phe Asp Asn Pro Val Phe Glu Glu Glu Val Thr Gln Ile
290 295 300
Phe Glu Arg Asp Val Ala Ala Val Glu Glu Pro Pro Asp Arg Asp Phe
305 310 315 320
Leu Asp Ile Ala Lys Leu Ser Arg Pro Leu Tyr Ser Glu Thr Pro Gln
325 330 335
Gly Tyr Val Arg Val Ser Arg Leu Gly Asn Arg Ala Ser Ile Arg Thr
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
His Ser Gly Asp Ala Thr Ile Val Gln Gly Pro Val Glu Ser Ser Phe
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Val Asp Leu Asn Val Gln Glu Leu Pro Gln Val Ile Glu Val Asp Pro
405 410 415
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420 425 430
Asp Phe Ser Gly Ser Gln Leu Val Tyr Gly Ser Gly Arg Arg Ser Thr
435 440 445
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450 455 460
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465 470 475 480
Tyr Pro Glu Ile Ile Tyr Pro Gln Pro Asp Leu Pro Thr Val Ile Ile
485 490 495
His Thr Ala Asp Thr Ser Gly Asp Phe Tyr Leu His Pro Ser Leu Arg
500 505 510
Arg Arg Lys Arg Lys Arg Thr Tyr Leu
515 520
<210> 49
<211> 506
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒50型
<400> 49
Met Leu Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Pro Thr Asp Leu Tyr Arg Ser
1 5 10 15
Cys Leu Gln Gly Gly Asp Cys Ile Pro Asp Val Gln Asn Lys Phe Glu
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Gly Asn Thr Ile Ala Asp Trp Leu Leu Lys Ile Phe Gly Gly Leu Val
35 40 45
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50 55 60
Phe Gly Tyr Arg Pro Phe Gly Ala Pro Gly Ser Gly Arg Pro Thr Gln
65 70 75 80
Glu Leu Pro Ile Ala Arg Pro Asn Val Val Ile Asp Pro Leu Gly Pro
85 90 95
Ala Pro Ile Val Pro Val Asp Pro Ser Ala Ala Ser Ile Val Pro Leu
100 105 110
Val Glu Gly Ala Pro Asp Val Gly Phe Ala Ala Pro Asp Ala Gly Pro
115 120 125
Ala Ala Gly Gly Thr Asp Ile Glu Leu Tyr Thr Ile Thr Asn Ser Thr
130 135 140
Thr Asp Val Gly Ala Val Gly Gly Gly Pro Thr Val Thr Ser Asn Glu
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Glu Phe Glu Val Ala Val Ile Asp Ala Gln Pro Ile Ala Pro Tyr Pro
165 170 175
Lys Gln Leu Leu Tyr Asp Ser Thr Ile Ala Ala Thr Phe Glu Thr Gln
180 185 190
Ile Asn Pro Phe Ile Asn Pro Asp Ile Asn Asn Val Asn Val Leu Val
195 200 205
Asp Pro Ser Phe Ala Gly Asp Thr Val Gly Asp Tyr Phe Tyr Glu Glu
210 215 220
Ile Pro Leu Glu Arg Leu Asp Ile Gln Thr Phe Asp Ile Leu Glu Pro
225 230 235 240
Pro Thr Glu Ser Thr Pro Thr Gln Leu Gly Asn Arg Phe Val Ser Arg
245 250 255
Ala Arg Asp Leu Tyr Ser Arg Phe Val Ala Gln Gln Pro Ile Ser Glu
260 265 270
Pro Asp Phe Leu Ser Gln Pro Ser Arg Leu Val Gln Phe Glu Tyr Arg
275 280 285
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290 295 300
Glu Gly Leu Arg Ala Ala Pro Leu Gln Glu Phe Ala Asp Val Val Tyr
305 310 315 320
Leu Gly Arg Pro Arg Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Thr Ile Arg Val
325 330 335
Ser Arg Leu Gly Thr Arg Ala Ala Leu Thr Thr Arg Ser Gly Leu Ser
340 345 350
Val Gly Pro Gln Val His Phe Tyr Met Asp Leu Ser Asp Ile Pro Pro
355 360 365
Glu Asp Ser Ile Glu Leu His Thr Leu Asn Val Thr Pro Gln Thr Ser
370 375 380
Thr Ile Val Asp Asp Ile Leu Ala Thr Thr Thr Phe Asp Asp Pro Ala
385 390 395 400
Asn Ser Leu Phe Thr Gln Phe Asn Glu Asp Val Leu Thr Asp Asp Val
405 410 415
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420 425 430
Glu Asn Asp Thr Ala Ile Asn Ile Ile Asn Leu Arg Asn Ile Pro Leu
435 440 445
Thr Val Gly Met Asn Ser Gly Asp Ile Ser Thr Thr Leu Ser Asp Tyr
450 455 460
Asn Ile Leu Asp Ala Ser Leu Ile Val Lys Ser Asn Val Ser Glu Gln
465 470 475 480
Pro Leu Phe Val Leu Asp Tyr Ser Asp Tyr Asp Leu His Pro Gly Leu
485 490 495
Leu Pro Lys Arg Arg Arg Ile Asp Tyr Phe
500 505
<210> 50
<211> 468
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒51型
<400> 50
Met Val Ala Thr Arg Ala Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Val Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Ser Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Val
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Asn Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp Ser
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Gly Leu Gly Ile Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Gly Gly Gly Arg Pro
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Gly Val Val Asp Ile Ala Pro Ala Arg Pro Pro Ile Ile Ile Asp Leu
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100 105 110
Ile Ile Gln Ser Gly Ser Pro Ile Pro Thr Phe Thr Gly Thr Asp Gly
115 120 125
Phe Glu Ile Thr Ser Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile
130 135 140
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Pro Leu Tyr Ile Glu Pro Pro Ser Ile Glu Ala Pro Gln Ser Gly Glu
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245 250 255
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260 265 270
Ala Pro Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Ile Thr Leu His Arg Pro Ala
275 280 285
Leu Thr Ser Arg Arg Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly Gln Lys
290 295 300
Ala Thr Met Arg Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Ala Arg Val His
305 310 315 320
Tyr Tyr His Asp Ile Ser Arg Ile Ala Pro Ala Asp Glu Leu Glu Met
325 330 335
Gln Pro Leu Leu Ser Pro Ser Asn Asn Tyr Ser Tyr Asp Ile Tyr Ala
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Ser Met Ser Ser Ser Tyr Ala Asn Val Thr Ile Pro Phe Ser Thr Thr
385 390 395 400
Tyr Ser Val Pro Ile His Thr Gly Pro Asp Val Val Leu Pro Thr Ser
405 410 415
Pro Thr Val Trp Pro Tyr Val Pro His Thr Ser Ile Asp Thr Lys His
420 425 430
Ser Ile Val Ile Leu Gly Gly Asp Tyr Tyr Leu Trp Pro Tyr Thr His
435 440 445
Leu Leu Arg Lys Arg Arg Lys Arg Ile Pro Tyr Phe Phe Thr Asp Gly
450 455 460
Ile Val Ala His
465
<210> 51
<211> 466
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒52型
<400> 51
Met Arg Tyr Arg Arg Ser Thr Arg His Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
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Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile
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Ser Leu Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ala Gly
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65 70 75 80
Ser Ser Ile Thr Thr Ser Thr Ile Arg Pro Pro Val Thr Val Glu Pro
85 90 95
Ile Gly Pro Leu Glu Pro Ser Ile Val Ser Met Ile Glu Glu Thr Thr
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Pro Thr Phe Thr Glu Pro Ser Ile Ile Gln Pro Pro Ala Pro Ala Glu
165 170 175
Ala Ser Gly His Val Leu Phe Ser Ser Pro Thr Ile Ser Thr His Thr
180 185 190
Tyr Glu Glu Ile Pro Met Asp Thr Phe Val Thr Ser Thr Asp Ser Ser
195 200 205
Ser Val Thr Ser Ser Thr Pro Ile Pro Gly Ser Arg Pro Thr Thr Arg
210 215 220
Leu Gly Leu Tyr Ser Arg Ala Thr Gln Gln Val Lys Val Val Asp Pro
225 230 235 240
Ala Phe Met Ser Ser Pro Gln Lys Leu Val Thr Tyr Asn Asn Pro Val
245 250 255
Phe Glu Gly Val Asp Thr Asp Glu Thr Ile Ile Phe Asp Arg Ser Gln
260 265 270
Leu Leu Pro Ala Pro Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Ile Ala Leu His
275 280 285
Arg Pro Ala Leu Thr Ser Arg Arg Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu
290 295 300
Gly Asn Lys Ala Thr Leu Arg Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Ala
305 310 315 320
Arg Val His Tyr Tyr His Asp Ile Ser Pro Ile Gln Pro Ala Glu Val
325 330 335
Gln Glu Asp Ile Glu Leu Gln Pro Leu Leu Pro Gln Ser Val Ser Pro
340 345 350
Tyr Thr Ile Asn Asp Gly Leu Tyr Asp Val Tyr Ala Asp Ser Leu Gln
355 360 365
Gln Pro Thr Phe His Leu Pro Ser Thr Leu Ser Thr His Asn Asn Thr
370 375 380
Phe Thr Val Pro Ile Asn Ser Gly Ile Asp Phe Val Tyr Gln Pro Thr
385 390 395 400
Met Ser Ile Glu Ser Gly Pro Asp Ile Pro Leu Pro Ser Leu Pro Thr
405 410 415
His Thr Pro Phe Val Pro Ile Ala Pro Thr Ala Pro Ser Thr Ser Ile
420 425 430
Ile Val Asp Gly Thr Asp Phe Ile Leu His Pro Ser Tyr Phe Leu Leu
435 440 445
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450 455 460
Ala Ala
465
<210> 52
<211> 463
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒53型
<400> 52
Met Val Ala His Arg Ala Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Glu Asp Val Ile
20 25 30
Asn Lys Ile Glu Gln Lys Thr Trp Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp Gly
35 40 45
Ser Leu Phe Thr Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly
50 55 60
Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Thr Arg Pro Ser Thr
65 70 75 80
Val Val Asp Val Thr Pro Ala Arg Pro Pro Ile Val Val Glu Ser Val
85 90 95
Gly Pro Thr Asp Pro Ser Ile Val Thr Leu Val Glu Glu Ser Ser Val
100 105 110
Ile Glu Ser Gly Ala Ser Phe Pro Asn Phe Thr Gly Thr Ala Gly Phe
115 120 125
Glu Val Thr Ser Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile Thr
130 135 140
Pro Thr Ser Thr Ser Val His Val Ser Ser Thr Thr Tyr Ser Asn Pro
145 150 155 160
Thr Phe Val Asp Pro Pro Val Ile Glu Val Pro Gln Thr Gly Glu Val
165 170 175
Ser Gly Asn Ile Leu Ile Ser Thr Pro Thr Ser Gly Val His Ser Tyr
180 185 190
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195 200 205
Pro Ile Ser Ser Thr Pro Ile Pro Gly Leu Arg Arg Ile Ala Ala Pro
210 215 220
Arg Leu Tyr Lys Lys Ala Phe Gln Gln Val Lys Val Thr Asp Pro Ala
225 230 235 240
Phe Leu His Lys Pro Glu Thr Leu Ile Asn Val Asp Asn Pro Ile Phe
245 250 255
Glu Thr Ala Asp Thr Thr Leu Thr Phe Ser Pro Ser Gly Val Ala Pro
260 265 270
Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Val Ala Leu His Arg Pro Ala Phe Thr
275 280 285
Thr Arg Arg Gly Gly Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly Thr Lys Ala Thr
290 295 300
Met Arg Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Ala Arg Val His Tyr Tyr
305 310 315 320
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325 330 335
Leu Leu Ser Thr Asp Asn Thr Phe Asp Gly Leu Tyr Asp Ile Tyr Ala
340 345 350
Asn Ile Asp Asp Glu Ala Pro Val Ser Ser Arg Phe Ser Ile Ala Thr
355 360 365
Pro Ser Arg Leu Pro Thr Asn Thr Val Pro Leu Ser Phe Ser Gly Ser
370 375 380
Thr Ser Asn Val Thr Ile Pro Phe Gly Thr Ser Trp Asp Val Pro Ile
385 390 395 400
Tyr Ser Gly Pro Asp Val Val Leu Pro Thr Gly Pro Pro Thr Trp Pro
405 410 415
Tyr Ala Pro Gln Ser Pro Phe Asp Thr Thr His Asp Val Val Ile Gln
420 425 430
Gly Ser Thr Phe Ala Leu Trp Pro Val Tyr Phe Leu Lys Arg Arg Arg
435 440 445
Arg Lys Arg Ile Pro Tyr Phe Leu Ala Asp Gly Gly Val Ala Ala
450 455 460
<210> 53
<211> 470
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒54型
<400> 53
Met Ala Lys Ala Arg Ala Pro Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ser Gly Thr Cys Pro Ser Asp Val Ile
20 25 30
Pro Lys Val Glu Gly Thr Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Arg Trp Gly
35 40 45
Ser Met Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Glu Pro Gly Pro Val Val Arg Pro Ala Gly Ala Val Glu Thr Val
85 90 95
Ala Pro Ser Asp Pro Ser Ile Val Ser Leu Val Glu Glu Ser Ser Val
100 105 110
Val Asp Val Gly Ala Pro Thr Pro Thr Ile Pro Thr His Gly Gly Phe
115 120 125
Glu Ile Thr Thr Ser Ser Asp Ala Thr Pro Ala Ile Leu Asp Val Thr
130 135 140
Ser Thr Thr Thr Pro Ile Arg Val Ser Val Thr Ser His Thr Asn Pro
145 150 155 160
Ile Tyr Thr Glu Pro Ser Leu Leu Asp Pro Pro Pro Pro Val Gln Met
165 170 175
Asp Gly Arg Val Leu Val Ser Thr Ser Thr Leu Pro Ser Ser Thr Ala
180 185 190
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195 200 205
Thr Thr Thr Ser Thr Pro Val Pro Arg Pro Pro Ala Arg Pro Arg Leu
210 215 220
Gly Leu Tyr Ser Arg Ala Leu Gln Gln Val Pro Val His Asp Pro Ala
225 230 235 240
Phe Leu Gln Gln Pro Ser Ser Leu Ile Thr Tyr Asp Asn Pro Val Tyr
245 250 255
Glu Gly Asn Pro Asp Val Thr Leu His Phe Glu Gln Pro Thr Ile His
260 265 270
Asn Ala Pro Asp Pro Ala Phe Met Asp Ile Phe Ala Leu His Arg Pro
275 280 285
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290 295 300
Arg Ala Thr Val His Thr Arg Ser Gly Leu Gln Leu Lys Pro Arg Val
305 310 315 320
His Tyr Phe Gln Asp Leu Ser Pro Ile Ala His Val Pro Glu Glu Ile
325 330 335
Glu Leu His Pro Leu Ile Ser Ala Asn Asn Thr Ser Ile Asn Asn Gly
340 345 350
Leu Tyr Ser Asp Ile Tyr Asp Val Tyr Ala Asp Thr Asp Phe Ala Asp
355 360 365
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370 375 380
Thr Leu Gln Thr Thr Ser Ile Pro Ser Gln Tyr Gly Asn Thr Thr Val
385 390 395 400
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405 410 415
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435 440 445
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450 455 460
Asp Gly Tyr Val Ala Ala
465 470
<210> 54
<211> 460
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒55型
<400> 54
Met Ala His Ser Arg Ala Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Ser Asp Ile Ile
20 25 30
Pro Lys Val Glu His Asn Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Lys Trp Gly
35 40 45
Ser Leu Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly
50 55 60
Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gln Ser Thr Pro Arg Pro
65 70 75 80
Glu Ile Pro Ser Gly Pro Thr Thr Arg Pro Pro Ile Leu Val Asp Thr
85 90 95
Val Ala Pro Gly Asp Pro Ser Ile Val Ser Leu Val Glu Glu Ser Ala
100 105 110
Ile Ile Asn Ser Gly Ala Pro Glu Leu Val Pro Pro Ser His Gly Gly
115 120 125
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130 135 140
Ser Val Thr Thr His Thr Thr Ser Thr Ser Val Phe Arg Asn Pro Ser
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
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450 455 460
<210> 55
<211> 464
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒56型
<400> 55
Met Val Ala His Arg Ala Thr Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Leu Ser Gly Thr Cys Pro Glu Asp Val Val
20 25 30
Asn Lys Ile Glu Gln Lys Thr Trp Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp Gly
35 40 45
Ser Leu Phe Thr Tyr Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Gly Arg Ala Gly Tyr Val Pro Leu Gly Ser Arg Pro Ser Thr
65 70 75 80
Ile Val Asp Val Thr Pro Ala Arg Pro Pro Ile Val Val Glu Ser Val
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Gly Pro Thr Asp Pro Ser Ile Val Thr Leu Val Glu Glu Ser Ser Val
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Ile Glu Ser Gly Ala Gly Ile Pro Asn Phe Thr Gly Ser Gly Gly Phe
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Glu Ile Thr Ser Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile Thr
130 135 140
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Leu Phe Ile Asp Pro Pro Val Ile Glu Ala Pro Gln Thr Gly Glu Val
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195 200 205
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210 215 220
Arg Leu Tyr Arg Lys Ala Phe Gln Gln Val Lys Val Thr Asp Pro Thr
225 230 235 240
Phe Leu Asp Arg Pro Ala Thr Leu Val Ser Ala Asp Asn Pro Leu Phe
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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325 330 335
Leu Leu Ser Ala Asn Asn Ser Phe Asp Gly Leu Tyr Asp Ile Tyr Ala
340 345 350
Asn Ile Asp Asp Glu Ala Pro Gly Leu Ser Ser Gln Ser Val Ala Thr
355 360 365
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370 375 380
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435 440 445
Arg Arg Lys Arg Ile Pro Tyr Phe Phe Ala Asp Gly Asp Val Ala Ala
450 455 460
<210> 56
<211> 465
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒57型
<400> 56
Met Ser Pro Arg Ala Lys Arg Arg Lys Arg Ala Ser Pro Thr Asp Leu
1 5 10 15
Tyr Arg Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Ile Ile Pro
20 25 30
Arg Val Glu Gln Asp Thr Leu Ala Asp Arg Ile Leu Lys Trp Gly Ser
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Leu Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly Thr
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Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Val Gly Thr Arg Pro Thr Thr Val
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Val Asp Val Gly Leu Ala Pro Arg Pro Pro Val Val Ile Glu Pro Val
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Gly Ala Ser Glu Pro Ser Ile Val Asn Leu Val Glu Asp Ser Ser Ile
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Ile Asn Ala Gly Ser Ser His Pro Thr Phe Thr Gly Thr Gly Gly Phe
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130 135 140
Pro Ser Gly Asn Gly Val Gln Val Ser Ser Ser Ser Phe Val Asn Pro
145 150 155 160
Leu Phe Thr Asp Pro Ala Ile Ile Glu Ala Pro Gln Ala Gly Glu Val
165 170 175
Thr Gly His Val Leu Val Ser Thr Ala Thr Ser Gly Ser His Gly Phe
180 185 190
Glu Glu Ile Pro Met Gln Thr Phe Ala Thr Ser Gly Gly Asp Gly Gly
195 200 205
Glu Pro Ile Ser Ser Thr Pro Val Pro Gly Val Arg Arg Val Ala Gly
210 215 220
Pro Arg Leu Tyr Ser Arg Ala Asn Gln Gln Val Arg Val Arg Asp Pro
225 230 235 240
Ala Phe Ile Asp Arg Pro Ala Asp Leu Val Thr Phe Asp Asn Pro Val
245 250 255
Tyr Asp Pro Glu Glu Thr Ile Ile Phe Gln His Pro Gly Leu His Glu
260 265 270
Pro Pro Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Val Ser Leu His Arg Pro Ala
275 280 285
Leu Thr Ser Thr Arg Gln Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly Arg
290 295 300
Arg Ala Thr Leu Arg Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Ala Arg Val
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His Phe Tyr His Asp Ile Ser Pro Val Ala Pro Glu Glu Leu Glu Met
325 330 335
Glu Pro Leu Leu Pro Pro Thr Ser Glu Pro Leu Tyr Asp Ile Tyr Ala
340 345 350
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355 360 365
Arg Gly Thr Leu Ser Leu Ala Asp Thr Ala Val Ser Ala Ser Thr Ala
370 375 380
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385 390 395 400
Val Pro Val Tyr Thr Gly Pro Asp Ile Asp Pro Ser Val Gly Pro Gly
405 410 415
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420 425 430
Ile Val Gly Gly Asp Tyr Tyr Leu Leu Pro Ser Tyr Val Leu Trp Pro
435 440 445
Lys Arg Arg Lys Arg Val His Tyr Phe Phe Ala Asp Gly Tyr Val Ala
450 455 460
Ala
465
<210> 57
<211> 472
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒58型
<400> 57
Met Arg His Lys Arg Ser Thr Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile
20 25 30
Pro Lys Val Glu Gly Thr Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Arg Tyr Gly
35 40 45
Ser Leu Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly
50 55 60
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115 120 125
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195 200 205
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210 215 220
Leu Gly Leu Tyr Ser Arg Asn Thr Gln Gln Val Lys Val Val Asp Pro
225 230 235 240
Ala Phe Leu Thr Ser Pro His Arg Leu Val Thr Tyr Asp Asn Pro Ala
245 250 255
Phe Glu Gly Phe Asn Pro Glu Asp Thr Leu Gln Phe Gln His Ser Asp
260 265 270
Ile Ser Pro Ala Pro Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Val Ala Leu His
275 280 285
Arg Pro Ala Leu Thr Ser Arg Arg Gly Thr Val Arg Tyr Ser Arg Val
290 295 300
Gly Gln Lys Ala Thr Leu Arg Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Ala
305 310 315 320
Lys Val His Tyr Tyr Gln Asp Leu Ser Pro Ile Gln Pro Val Gln Glu
325 330 335
Gln Val Gln Gln Gln Gln Gln Phe Glu Leu Gln Ser Leu Asn Thr Ser
340 345 350
Val Ser Pro Tyr Ser Ile Asn Asp Gly Leu Tyr Asp Ile Tyr Ala Asp
355 360 365
Asp Ala Asp Thr Ile His Asp Phe Gln Ser Pro Leu His Ser His Thr
370 375 380
Ser Phe Ala Thr Thr Arg Thr Ser Asn Val Ser Ile Pro Leu Asn Thr
385 390 395 400
Gly Phe Asp Thr Pro Leu Val Ser Leu Glu Pro Gly Pro Asp Ile Ala
405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
Pro Ser Tyr Phe Ile Leu Arg Arg Arg Arg Lys Arg Phe Pro Tyr Phe
450 455 460
Phe Ala Asp Val Arg Val Ala Ala
465 470
<210> 58
<211> 464
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒59型
<400> 58
Met Val Ser His Arg Ala Ala Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Asp
1 5 10 15
Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Ser Asp Val Ile
20 25 30
Asn Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp Thr
35 40 45
Ser Leu Gly Ile Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly
50 55 60
Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Gly Arg Thr Asn Thr
65 70 75 80
Ile Val Asp Val Ser Pro Ala Lys Pro Pro Val Val Ile Glu Pro Val
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Gly Pro Thr Asp Pro Ser Ile Val Thr Leu Val Glu Asp Ser Ser Val
100 105 110
Ile Thr Ser Gly Ala Pro Ala Pro Thr Phe Thr Gly Thr Ser Gly Phe
115 120 125
Glu Ile Ser Thr Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile Thr
130 135 140
Pro Thr Ser Ser Val Gln Ile Ser Ser Ser Ser Phe Ile Asn Pro Ala
145 150 155 160
Phe Thr Asp Pro Ser Val Ile Glu Val Pro Gln Thr Gly Glu Ile Ser
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Gly Asn Ile Leu Ile Ser Thr Pro Thr Ser Gly Ala His Gly Tyr Glu
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Glu Ile Pro Met Gln Thr Phe Ala Thr Glu Gly Thr Gly Leu Glu Pro
195 200 205
Ile Ser Ser Thr Pro Asn Pro Thr Val Arg Arg Val Ala Gly Pro Arg
210 215 220
Leu Tyr Ser Arg Ala Asn Gln Gln Val Arg Val Ser Asn Ala Asp Phe
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Leu Thr Arg Pro Ser Thr Phe Val Thr Tyr Asp Asn Pro Ala Tyr Asp
245 250 255
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Pro Asp Phe Met Asp Ile Val Arg Leu His Arg Pro Ala Leu Thr Ser
275 280 285
Arg Arg Ser Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly Gln Arg Ala Thr Met
290 295 300
Phe Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Ala Arg Val His Phe Tyr His
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Asp Ile Ser Pro Ile Pro His Ala Glu Asp Ile Glu Leu Gln Pro Leu
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340 345 350
Ile Thr Asp Glu Ala Pro Thr Ser Thr Ala Asn Thr Ala Phe Thr Ile
355 360 365
Pro Lys Ser Ser Phe Gln Ser Leu Ser Leu Thr Arg Ser Ala Ser Ser
370 375 380
Thr Phe Ser Asn Val Thr Val Pro Leu Ala Thr Ala Trp Asp Val Pro
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Val Asn Thr Gly Pro Asp Ile Val Leu Pro Asn Thr Asn Ile Val Glu
405 410 415
Pro Thr Tyr Ser Thr Thr Pro Phe Thr Thr Ile Gln Ser Ile Asn Ile
420 425 430
Glu Gly Thr Asn Tyr Phe Leu Trp Pro Ile Tyr Tyr Phe Leu Pro Arg
435 440 445
Lys Arg Lys Arg Val Pro Tyr Phe Phe Thr Asp Gly Ser Met Ala Phe
450 455 460
<210> 59
<211> 525
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒60型
<400> 59
Met Tyr Ala Arg Val Lys Arg Val Lys Arg Asp Ser Val Glu Asn Leu
1 5 10 15
Tyr Lys Gln Cys Gln Leu Gly Ala Asp Cys Pro Pro Asp Val Arg Asn
20 25 30
Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Arg Leu Leu Gln Ile Phe Gly
35 40 45
Ser Ile Leu Tyr Leu Gly Asn Leu Gly Ile Gly Thr Gly Lys Gly Ser
50 55 60
Gly Gly Ala Thr Gly Tyr Thr Pro Leu Gly Thr Ala Arg Val Pro Ala
65 70 75 80
Ser Thr Pro Gly Thr Val Ile Lys Pro Thr Arg Pro Phe Ser Val Pro
85 90 95
Leu Asp Pro Ile Gly Ser Gly Ile Pro Ser Gln Pro Val Gly Gly Arg
100 105 110
Leu Pro Val Asp Ile Ile Asp Ala Ser Ala Ser Ser Ile Ile Pro Leu
115 120 125
Gln Glu Val Leu Pro Glu Thr Thr Ile Ile Val Gly Gly Asp Ser Gly
130 135 140
Pro Gly Leu Gly Ala Ser Glu Ile Asp Ile Val Ser Glu Pro Arg Pro
145 150 155 160
Asp Val Val Gly Val Asp Thr Gln Pro Thr Val Tyr Thr Ser Ile Asp
165 170 175
Asn Thr Val Ala Thr Leu Asp Ile Thr Pro Ala Thr Pro Pro Val Lys
180 185 190
Lys Ile Ile Leu Asp Pro Ile Ser Ser Gly Ser Glu Gly Ala Ala Ala
195 200 205
Ile Thr Phe Ser Asp Ile Ser Ala Ala Asp Leu Asn Val Phe Val Asp
210 215 220
Pro Gln Gly Ala Gly Asp Arg Ile Ser Phe Gly Glu Glu Ile Glu Leu
225 230 235 240
Gly Pro Ile Asn Gln Pro Ala Gln Phe Glu Ile Glu Glu Pro Pro Arg
245 250 255
Thr Ser Thr Pro Gly Glu Gly Phe Gln Arg Val Thr Thr Arg Ala Arg
260 265 270
Glu Leu Tyr Asn Arg Phe Val Gln Gln Gln Pro Thr Gln Asn Ile Asp
275 280 285
Phe Leu Gly Arg Pro Ser Arg Ala Val Gln Phe Glu Phe Glu Asn Pro
290 295 300
Ala Phe Phe Asn Asp Glu Val Thr Met Gln Phe Glu Gln Asp Leu Gln
305 310 315 320
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325 330 335
Gly Arg Ala Arg Phe Ser Glu Thr Ser Ala Gly Thr Ile Arg Val Ser
340 345 350
Arg Leu Gly Thr Lys Gly Thr Met Lys Thr Arg Ser Gly Leu Thr Ile
355 360 365
Gly Gln Lys Val His Phe Tyr Phe Asp Ile Ser Asp Ile Pro Ala Ala
370 375 380
Glu Thr Ile Gln Leu Arg Thr Leu Gly Glu Ser Ser His Asp Phe Ser
385 390 395 400
Ala Val Asp Asn Ile Thr Glu Ser Thr Tyr Ile Asn Leu Thr Glu Thr
405 410 415
Thr Asn Glu Gly Leu Ile Pro Asp Asn Ile Leu Glu Asp Glu Phe Thr
420 425 430
Glu Asn Phe Asn Asn Ala Gln Leu Ile Phe Ala Thr Ile Asp Glu Gly
435 440 445
Glu Ser Met Ile Met Pro Thr Ile Pro Pro Gly Val Ala Leu Lys Leu
450 455 460
Phe Ile Pro Glu Ile Ala Ala Ser Val Leu Asn Val Val His Pro Ser
465 470 475 480
Ser Glu Trp Thr Ile Leu Ile Pro Asn Val Pro Asp Glu Ile Ile Gln
485 490 495
Pro Ala Met Ala Val Asp Val Tyr Asp Asp Phe Tyr Leu His Pro His
500 505 510
Leu Leu Arg Arg Arg Lys Arg Lys Arg Leu Asp Phe Phe
515 520 525
<210> 60
<211> 459
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒61型
<400> 60
Met Ala Leu Lys Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Asp Leu Tyr Arg
1 5 10 15
Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Val Pro Lys Val
20 25 30
Glu Gly Asp Thr Leu Ala Asp Arg Ile Leu Lys Trp Ala Ser Leu Gly
35 40 45
Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly
50 55 60
Arg Thr Gly Tyr Val Pro Ile Gly Thr Arg Pro Pro Thr Val Val Asp
65 70 75 80
Ile Gly Pro Val Ser Arg Pro Pro Val Val Ile Asp Pro Val Gly Ala
85 90 95
Ala Asp Pro Ser Ile Val Thr Leu Val Glu Glu Ser Ser Val Ile Glu
100 105 110
Ala Gly Ala Thr Val Pro Thr Phe Ser Gly Ser Gly Gly Phe Asn Val
115 120 125
Thr Ser Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile Thr Pro Ser
130 135 140
Gly Gly Ser Val Gln Val Ser Ser Thr Ser Phe Ile Asn Pro Leu Phe
145 150 155 160
Thr Glu Pro Ser Ile Ile Glu Pro Pro Gln Ala Gly Asp Leu Ala Gly
165 170 175
His Val Ile Ser Ser Thr Pro Thr Ala Gly Ser His Ser Phe Glu Glu
180 185 190
Ile Pro Met His Thr Phe Ala Thr Ser Glu Gly Pro Gly Ser Ser Thr
195 200 205
Pro Leu Pro Gly Ile Arg Arg Leu Ala Arg Pro Arg Leu Asn Leu Tyr
210 215 220
Ser Lys Ala Asn Gln Gln Ile Lys Val Ala Asn Pro Thr Phe Met Ser
225 230 235 240
Asp Pro Ala Ser Leu Ile Thr Tyr Asp Asn Pro Ile Phe Asp Pro Glu
245 250 255
Glu Thr Ile Ile Phe Glu His Pro Ser Ile Tyr Thr Pro Pro Asp Pro
260 265 270
Asp Phe Leu Asp Ile Val Ser Leu His Arg Pro Ala Leu Thr Ser Arg
275 280 285
Gln Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly Gln Arg Ala Thr Leu Arg
290 295 300
Thr Arg Ser Gly Arg Arg Ile Gly Ala Arg Val His Phe Tyr His Asp
305 310 315 320
Ile Ser Pro Ile Pro Ser Asp Ala Val Glu Leu Gln Pro Leu Val Pro
325 330 335
Ser Ser Ser Pro Ser Ile Thr Tyr Asp Ile Tyr Ala Asp Pro Glu Val
340 345 350
Leu Asp Leu Pro Ala Gln His Thr Gln Pro Thr Leu Thr Val Gln Gly
355 360 365
Pro Ser Leu Ser Ala Ala Ser Ala Ser Thr Lys Val His Asn Val Thr
370 375 380
Val Pro Leu Ala Thr Gly Leu Asp Thr Pro Val Thr Ser Gly Pro Asp
385 390 395 400
Val Asp Phe Ala His Ala Pro Ala Pro Val Pro Ala Val Pro Tyr Val
405 410 415
Pro Ala Thr His Pro His Ser Ile Tyr Ile Gln Gly Ser Asp Phe Tyr
420 425 430
Leu Leu Pro Ala Tyr Val Phe Phe Pro Lys Arg Arg Lys Arg Val Pro
435 440 445
Tyr Ser Phe Ser Asp Gly Phe Val Ala Ala Trp
450 455
<210> 61
<211> 475
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒62型
<400> 61
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1 5 10 15
Tyr Arg Thr Cys Lys Val Ser Gly Thr Cys Pro Ser Asp Val Ile Pro
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50 55 60
Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Ile Gly Gly Arg Pro Pro Ser Val
65 70 75 80
Val Asp Ile Gly Pro Val Ser Arg Pro Pro Val Val Ile Glu Pro Val
85 90 95
Gly Ala Thr Asp Pro Ser Ile Val Thr Leu Val Glu Asp Ser Ser Ile
100 105 110
Ile Glu Ala Gly Ala Val His Pro Asn Phe Thr Gly Ser Ser Gly Phe
115 120 125
Glu Val Thr Thr Ser Ser Thr Ala Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile Ser
130 135 140
Pro Thr Gly Thr Thr Val Gln Val Ser Ser Thr Asn Phe Leu Asn Pro
145 150 155 160
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165 170 175
Ser Gly His Val Leu Thr Ser Thr Pro Thr Ala Gly Ser His Ser Tyr
180 185 190
Glu Glu Ile Pro Met Val Thr Phe Ala Ser Asn Ala Gly Thr Gly Ser
195 200 205
Glu Pro Ile Ser Ser Thr Pro Leu Pro Gly Val Arg Arg Val Ala Gly
210 215 220
Pro Arg Leu Gly Leu Tyr Thr Lys Ala Thr Gln Gln Val Pro Val Ala
225 230 235 240
Asp Pro Ala Phe Val Ser Arg Pro Ala Ser Phe Ala Thr Phe Asp Asn
245 250 255
Pro Ile Tyr Asp Pro Glu Glu Thr Ile Ile Phe Glu His Pro Ser Ile
260 265 270
Tyr Thr Pro Pro Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Val Thr Leu His Arg
275 280 285
Pro Ala Leu Thr Ser Arg Gln Gly Thr Val Arg Leu Ser Arg Val Gly
290 295 300
Gln Arg Ala Ser Leu Arg Thr Arg Ser Gly Lys Arg Ile Gly Ala Arg
305 310 315 320
Val His Phe Tyr His Asp Ile Ser Pro Ile Pro Ser Thr Thr Thr Gly
325 330 335
Asp Ile Glu Leu Gln Pro Leu Leu Pro Ser Gly Ser Ser Ser Ala Asp
340 345 350
Thr Leu Tyr Asp Val Tyr Ala Asp Asp Gln His Leu Asp Ala Val Leu
355 360 365
Gln Ser Val Pro Ser Met Ser Ser Arg Pro Leu Val Pro Ser Asn Ala
370 375 380
Thr Ile Ser Ala Thr Ser Val Ala Ser Ser His Thr Asn Val Thr Val
385 390 395 400
Pro Leu Ser Thr Gly Leu Ser Val Pro Ala Ser Thr Gly Pro Asp Val
405 410 415
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Pro Ala Thr Thr Pro Tyr Ser Ile Tyr Ile Val Gly Ser Asp Tyr Tyr
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Leu Phe Pro Ser Tyr Ile Phe Phe Pro Lys Lys His Lys Arg Leu His
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Tyr Phe Phe Thr Asp Gly Tyr Val Ala Ala Trp
465 470 475
<210> 62
<211> 504
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒63型
<400> 62
Met Leu Arg Val Arg Lys Arg Arg Ala Ala Pro Gln Asp Ile Tyr Pro
1 5 10 15
Ala Cys Lys Val Ala Asn Asn Cys Pro Pro Asp Ile Gln Asn Lys Ile
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Ile Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Lys Gly Gly Gly Gly
50 55 60
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Gly Arg Ser Thr Pro Val Arg Pro Thr Val Pro Val Glu Thr Val Gly
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Pro Arg Asp Ile Leu Pro Ile Asp Ser Leu Asp Pro Leu Gly Pro Ser
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Val Ile Glu Leu Glu Asp Ile Pro Ala Thr Thr Val Glu Val Val Ala
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130 135 140
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Ser Arg Leu Gly Arg Arg Ala Thr Ile Ser Thr Arg Ser Gly Val Thr
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Ser Phe Ile Glu Pro Ala Pro Ser Ile Asp Ser Tyr Asp Ile Val Ser
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Lys Arg Arg Lys Leu Val His Ile
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<210> 63
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<212> PRT
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325 330 335
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<210> 64
<211> 464
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒66型
<400> 64
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Asn Ile Asp Asp Glu Ala Pro Ile Ser Phe Arg Gln Ser Gly Ala Thr
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<210> 65
<211> 465
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒67型
<400> 65
Met Arg His Lys Arg Ser Thr Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln
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Ser Ser Ile Gly Glu Ser Ser Val Gln Ser Val Thr Thr His Leu Asn
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Ala Phe Leu Thr Ser Pro Arg Arg Leu Ile Thr Phe Asp Asn Pro Ala
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Gly Ser Lys Ala Thr Met Lys Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Ala
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Arg Val His Tyr Tyr Gln Asp Leu Ser Pro Ile Val Pro Ala Asp Ser
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340 345 350
Ile Asn Asp Gly Leu Tyr Asp Val Tyr Met Asp Pro Asp Thr Pro Phe
355 360 365
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370 375 380
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Arg Arg Arg Lys Arg Phe Pro Tyr Phe Phe Ala Asp Val Arg Val Ala
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Ala
465
<210> 66
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<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒68型
<400> 66
Met Val Ser His Arg Ala Ala Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Asp
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Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Val Arg Leu His Arg Pro Ala Leu Thr
275 280 285
Ser Arg Arg Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Val Gly Lys Lys Ala Thr
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Met Phe Thr Arg Arg Gly Thr Gln Ile Gly Ala Gln Val His Tyr Tyr
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Gly Ile Val Ala Ser
465
<210> 67
<211> 467
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒69型
<400> 67
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Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile
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195 200 205
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210 215 220
Pro Arg Leu Tyr Ser Lys Ala Tyr Gln Gln Val Lys Val Thr Asp Pro
225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Leu Thr Ser Arg Arg Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly Gln Lys
290 295 300
Ala Thr Leu Lys Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Ala Lys Val His
305 310 315 320
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325 330 335
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355 360 365
Thr Pro Thr Thr Ile Pro Arg Phe Ser Ser Thr Ile Phe Ser Thr Thr
370 375 380
Ser Ser Ala Pro Leu Asn Val Thr Ile Pro Leu Ser Thr Ser Phe Asp
385 390 395 400
Ile Pro Ile Tyr Asn Gly Pro Asp Ile Tyr Ala Pro Val Pro Ser Ser
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435 440 445
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465
<210> 68
<211> 466
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒70型
<400> 68
Met Val Ser Ser Arg Ala Ser Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Asp
1 5 10 15
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50 55 60
Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Gly Arg Pro Ser Thr
65 70 75 80
Val Val Asp Val Thr Pro Ala Arg Pro Pro Val Val Ile Glu Pro Val
85 90 95
Gly Pro Thr Glu Pro Ser Ile Val Gln Leu Val Glu Glu Ser Ser Val
100 105 110
Val Ser Ser Gly Thr Pro Ile Pro Thr Phe Thr Gly Thr Ser Gly Phe
115 120 125
Glu Ile Thr Ser Ser Ala Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile Thr
130 135 140
Pro Ala Ser Gly Ser Val Gln Ile Ser Thr Thr Ser Tyr Thr Asn Pro
145 150 155 160
Ala Phe Ala Asp Pro Ser Leu Ile Glu Val Pro Gln Thr Gly Glu Val
165 170 175
Ser Gly Asn Ile Phe Val Thr Thr Pro Thr Ser Gly Thr His Gly Tyr
180 185 190
Glu Glu Ile Pro Met Gln Val Phe Ala Ser His Gly Thr Gly Thr Glu
195 200 205
Pro Ile Ser Ser Thr Pro Val Pro Gly Val Ser Arg Val Ala Gly Pro
210 215 220
Arg Leu Tyr Ser Arg Ala Tyr His Gln Val Arg Val Asn Asn Phe Asp
225 230 235 240
Phe Val Thr Arg Pro Ser Ser Phe Val Thr Phe Asp Asn Pro Ala Phe
245 250 255
Glu Pro Gly Asp Thr Ser Leu Thr Phe Glu Pro Ala Asp Thr Ala Pro
260 265 270
Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Val Arg Leu His Arg Pro Ala Leu Thr
275 280 285
Ser Arg Arg Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly Lys Lys Ala Thr
290 295 300
Met Phe Thr Arg Arg Gly Thr Gln Ile Gly Ala Gln Val His Tyr Tyr
305 310 315 320
His Asp Ile Ser Asn Ile Thr Ala Thr Glu Asp Ile Glu Met Gln Pro
325 330 335
Leu Leu Thr Ser Glu Ser Thr Asp Gly Leu Tyr Asp Ile Tyr Ala Asp
340 345 350
Ala Asp Ile Asp Asn Ala Met Leu His Thr Thr Ser His Thr Gly Ser
355 360 365
Thr Gly Pro Arg Ser His Leu Ser Phe Pro Ser Ile Pro Ser Thr Val
370 375 380
Ser Thr Lys Tyr Ser Asn Thr Thr Ile Pro Phe Thr Thr Ser Trp Asp
385 390 395 400
Ile Pro Val Thr Thr Gly Pro Asp Ile Val Leu Pro Thr Ala Ser Pro
405 410 415
Asn Leu Pro Phe Val Pro Pro Thr Ser Ile Asp Thr Thr Val Ala Ile
420 425 430
Ala Ile Gln Gly Ser Asn Tyr Tyr Leu Leu Pro Leu Leu Tyr Tyr Phe
435 440 445
Leu Lys Lys Arg Lys Arg Ile Pro Tyr Phe Phe Thr Asp Gly Phe Val
450 455 460
Ala Val
465
<210> 69
<211> 475
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒73型
<400> 69
Met Arg Arg Lys Arg Asp Thr His Ile Arg Lys Lys Arg Ala Ser Ala
1 5 10 15
Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp
20 25 30
Val Ile Pro Lys Val Glu Gly Ser Thr Ile Ala Asp Asn Ile Leu Lys
35 40 45
Tyr Gly Ser Ile Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Val Pro Leu Ser Thr Gly Thr
65 70 75 80
Pro Ser Lys Pro Val Glu Ile Pro Leu Gln Pro Ile Arg Pro Ser Val
85 90 95
Val Thr Ser Val Gly Pro Ser Asp Ser Ser Ile Val Ser Leu Val Glu
100 105 110
Glu Ser Ser Phe Ile Glu Ser Gly Ile Pro Gly Pro Thr Ser Ile Val
115 120 125
Pro Ser Thr Ser Gly Phe Asp Ile Thr Thr Ser Val Asn Ser Thr Pro
130 135 140
Ala Ile Ile Asp Val Ser Ala Ile Ser Asp Thr Thr Gln Ile Ser Val
145 150 155 160
Thr Thr Phe Lys Asn Pro Thr Phe Thr Asp Pro Ser Val Leu Gln Pro
165 170 175
Pro Pro Pro Leu Glu Ala Ser Gly Arg Leu Leu Phe Ser Asn Asp Thr
180 185 190
Val Thr Thr His Ser Tyr Glu Asn Ile Pro Leu Asp Thr Phe Val Val
195 200 205
Thr Thr Asp His Asn Ser Ile Val Ser Ser Thr Pro Ile Pro Gly Arg
210 215 220
Gln Pro Ala Ala Arg Leu Gly Leu Tyr Gly Arg Ala Ile Gln Gln Val
225 230 235 240
Lys Val Val Asp Pro Ala Phe Leu Thr Thr Pro Thr Arg Leu Val Thr
245 250 255
Tyr Asp Asn Pro Ala Phe Glu Gly Leu Gln Asp Thr Thr Leu Glu Phe
260 265 270
Gln His Ser Asp Leu His Asn Ala Pro Asp Ser Asp Phe Leu Asp Ile
275 280 285
Val Lys Leu His Arg Pro Ala Leu Thr Ser Arg Lys Thr Gly Ile Arg
290 295 300
Val Ser Arg Leu Gly Gln Arg Ala Thr Leu Ser Thr Arg Ser Gly Lys
305 310 315 320
Arg Ile Gly Ala Lys Val His Phe Tyr His Asp Ile Ser Pro Ile Pro
325 330 335
Thr Asn Asp Ile Glu Met Gln Pro Leu Val Thr Pro Gln Thr Pro Ser
340 345 350
Ile Val Thr Gly Ser Ser Ile Asn Asp Gly Leu Tyr Asp Val Phe Leu
355 360 365
Asp Asn Asp Val Glu Glu Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr Thr Pro Thr
370 375 380
Ser Ile His Ser Asn Ser Leu Val Ser Ser Asp Ile Ser Thr Ala Thr
385 390 395 400
Ala Asn Thr Thr Ile Pro Phe Ser Thr Gly Leu Asp Thr His Pro Gly
405 410 415
Pro Asp Ile Ala Leu Pro Leu Pro Ser Thr Glu Thr Ile Phe Thr Pro
420 425 430
Ile Val Pro Leu Gln Pro Ala Gly Pro Ile Tyr Ile Tyr Gly Ser Gly
435 440 445
Phe Ile Leu His Pro Ser Tyr Tyr Leu Leu Lys Arg Lys Arg Lys Arg
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Leu Ser Tyr Ser Phe Thr Asp Val Ala Thr Tyr
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<210> 70
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<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒82型
<400> 70
Met Val Ala Ala Arg Ala Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Val Thr Gln
1 5 10 15
Leu Tyr Ser Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Ala Asp Val Ile
20 25 30
Pro Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp Ser
35 40 45
Gly Leu Gly Ile Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly
50 55 60
Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Gly Gly Gly Arg Pro
65 70 75 80
Gly Val Val Asp Ile Ala Pro Ala Arg Pro Pro Ile Ile Ile Glu Pro
85 90 95
Val Ala Pro Thr Glu Pro Ser Ile Val Asn Leu Val Glu Asp Ser Ser
100 105 110
Ile Ile Asn Ser Gly Ser Thr Ile Pro Thr Phe Thr Gly Thr Asp Gly
115 120 125
Phe Glu Ile Thr Ser Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile
130 135 140
Thr Pro Ser Thr Gly Thr Val Arg Val Thr Ser Thr Asn Ile Glu Asn
145 150 155 160
Pro Leu Tyr Ile Glu Pro Pro Phe Ile Glu Ala Pro Gln Ser Gly Glu
165 170 175
Val Ser Gly His Ile Phe Thr Ser Thr Pro Thr Ser Gly Thr His Gly
180 185 190
Tyr Glu Glu Ile Pro Met Glu Val Phe Ala Ser Asn Val Ser Thr Gly
195 200 205
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210 215 220
Ala Pro Arg Leu Tyr Ser Lys Ala Phe Thr Gln Val Lys Val Thr Asn
225 230 235 240
Pro Asp Phe Ile Ser Arg Pro Ser Ser Phe Val Thr Phe Asp Asn Pro
245 250 255
Ala Phe Glu Pro Ile Asp Ala Ser Leu Ser Phe Gly Glu Pro Thr Thr
260 265 270
Val Ala Pro Asp Pro Asp Phe Leu Asp Ile Ile Lys Leu His Arg Pro
275 280 285
Ala Leu Thr Ser Arg Arg Gly Thr Val Arg Phe Ser Arg Leu Gly Gln
290 295 300
Lys Ala Thr Ile Arg Thr Arg Ser Gly Lys Gln Ile Gly Ala Arg Val
305 310 315 320
His Tyr Tyr His Asp Ile Ser Asn Ile Thr Pro Thr Glu Glu Leu Glu
325 330 335
Met Gln Pro Leu Leu Ser Pro Ser Thr Asn Asn Tyr Ser Tyr Asp Ile
340 345 350
Tyr Ala Asp Leu Asp Glu Ala Glu Thr Gly Phe Ile Gln Pro Thr His
355 360 365
Thr Thr Pro Met Leu Arg Ser Ser Tyr Ser Pro Leu Ser Thr Gln Leu
370 375 380
Pro Ser Leu Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr Ala Asn Val Thr Ile
385 390 395 400
Pro Phe Ser Thr Thr Tyr His Val Pro Ile His Thr Gly Pro Asp Val
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Val Leu Pro Thr Ser Pro Thr Val Trp Pro Phe Ile Pro His Thr Ser
420 425 430
Ile Asp Thr Gln His Ala Ile Val Ile Gln Gly Gly Asp Tyr Tyr Leu
435 440 445
Trp Pro Tyr Thr Tyr Leu Leu Arg Lys Arg Arg Lys Arg Ile Pro Tyr
450 455 460
Phe Phe Ala Asp Gly Phe Val Ala Tyr
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<210> 71
<211> 20
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒16型
<400> 71
Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Ile
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Ile Pro Lys Val
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒1a型
<400> 72
Asp Ile Tyr Pro Ser Cys Lys Ile Ser Asn Thr Cys Pro Pro Asp Ile
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20
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<211> 20
<212> PRT
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<400> 73
Asp Leu Tyr Arg Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Ile
1 5 10 15
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20
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<212> PRT
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<400> 74
Asp Ile Tyr Pro Ala Cys Lys Val Ala Asn Asn Cys Pro Pro Asp Ile
1 5 10 15
Gln Asn Lys Ile
20
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<211> 20
<212> PRT
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<400> 75
His Ile Tyr Gln Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
1 5 10 15
Ile Asn Lys Val
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<212> PRT
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<400> 76
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1 5 10 15
Ile Asn Lys Val
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒6型
<400> 77
Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Leu Thr Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
1 5 10 15
Ile Pro Lys Val
20
<210> 78
<211> 20
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒11型
<400> 78
Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Thr Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
1 5 10 15
Ile Pro Lys Val
20
<210> 79
<211> 20
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒18型
<400> 79
Asp Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
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20
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<211> 20
<212> PRT
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Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Ser Asp Val
1 5 10 15
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20
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<211> 20
<212> PRT
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<400> 81
Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Thr Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
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<212> PRT
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<212> PRT
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Asp Leu Tyr Arg Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
1 5 10 15
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<212> PRT
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Asp Leu Tyr Arg Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
1 5 10 15
Ile Asn Lys Val
20
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<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒51型
<400> 85
Gln Leu Tyr Ser Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
1 5 10 15
Val Asn Lys Val
20
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<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒52型
<400> 86
Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
1 5 10 15
Ile Pro Lys Val
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<211> 20
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<400> 87
Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Leu Ser Gly Thr Cys Pro Glu Asp Val
1 5 10 15
Val Asn Lys Ile
20
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<211> 20
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<400> 88
Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
1 5 10 15
Ile Pro Lys Val
20
<210> 89
<211> 20
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒59型
<400> 89
Asp Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Ser Asp Val
1 5 10 15
Ile Asn Lys Val
20
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<211> 20
<212> PRT
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Asp Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Ser Asp Val
1 5 10 15
Ile Asn Lys Val
20
<210> 91
<211> 20
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒73型
<400> 91
Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
1 5 10 15
Ile Pro Lys Val
20
<210> 92
<211> 20
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒82型
<400> 92
Gln Leu Tyr Ser Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
1 5 10 15
Ile Pro Lys Val
20
<210> 93
<211> 440
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 93
Asp Ile Tyr Pro Ser Cys Lys Ile Ser Asn Thr Cys Pro Pro Asp Ile
1 5 10 15
Gln Asn Lys Ile Asp Leu Tyr Arg Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys
20 25 30
Pro Pro Asp Ile Ile Pro Arg Val Asp Ile Tyr Pro Ala Cys Lys Val
35 40 45
Ala Asn Asn Cys Pro Pro Asp Ile Gln Asn Lys Ile His Ile Tyr Gln
50 55 60
Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Asn Lys Val
65 70 75 80
His Ile Tyr Gln Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
85 90 95
Ile Asn Lys Val Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Leu Thr Gly Thr Cys
100 105 110
Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala
115 120 125
Thr Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Gln Leu Tyr Lys
130 135 140
Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Ile Ile Pro Lys Val
145 150 155 160
Asp Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
165 170 175
Val Pro Lys Val Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys
180 185 190
Pro Ser Asp Val Ile Pro Lys Ile Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala
195 200 205
Thr Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Gln Leu Tyr Arg
210 215 220
Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val
225 230 235 240
Asp Leu Tyr Arg Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
245 250 255
Val Asp Lys Val Asp Leu Tyr Arg Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys
260 265 270
Pro Pro Asp Val Ile Asn Lys Val Gln Leu Tyr Ser Thr Cys Lys Ala
275 280 285
Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Val Asn Lys Val Gln Leu Tyr Gln
290 295 300
Thr Cys Lys Ala Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val
305 310 315 320
Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Leu Ser Gly Thr Cys Pro Glu Asp Val
325 330 335
Val Asn Lys Ile Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ser Gly Thr Cys
340 345 350
Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Asp Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln
355 360 365
Ala Gly Thr Cys Pro Ser Asp Val Ile Asn Lys Val Asp Leu Tyr Lys
370 375 380
Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Ser Asp Val Ile Asn Lys Val
385 390 395 400
Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
405 410 415
Ile Pro Lys Val Gln Leu Tyr Ser Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys
420 425 430
Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val
435 440
<210> 94
<211> 78
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒1a型
<400> 94
Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly
1 5 10 15
Thr Cys Pro Pro Asp Ile Ile Pro Lys Val Glu Gly Lys Thr Ile Ala
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<210> 95
<211> 78
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒5型
<400> 95
Lys Arg Ala Ser Val Thr Asp Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ser Gly
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Thr Cys Pro Pro Asp Val Val Pro Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala
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Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro
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<210> 96
<211> 78
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒6型
<400> 96
Lys Arg Ala Ala Pro Lys Asp Ile Tyr Pro Ser Cys Lys Ile Ser Asn
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Gly Ile Gly Thr Ala Arg Gly Ser Gly Gly Arg Ile Gly Tyr Thr Pro
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<211> 78
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒16型
<400> 97
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<211> 78
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒18型
<400> 98
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50 55 60
Leu Gly Thr Ser Ala Lys Pro Ser Ile Thr Ser Gly Pro Met
65 70 75
<210> 99
<211> 79
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒6型
<400> 99
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<210> 100
<211> 77
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒16型
<400> 100
Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro
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<210> 101
<211> 79
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒18型
<400> 101
Ser Val Thr Asp Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro
1 5 10 15
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20 25 30
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Gly Ile Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly
35 40 45
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50 55 60
Arg Ser Asn Thr Val Val Asp Val Gly Pro Thr Arg Lys Arg Ala
65 70 75
<210> 102
<211> 77
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒31型
<400> 102
Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro
1 5 10 15
Ser Asp Val Ile Pro Lys Ile Glu His Thr Thr Ile Ala Asp Gln Ile
20 25 30
Leu Arg Tyr Gly Ser Met Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75
<210> 103
<211> 78
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒39型
<400> 103
Ser Ala Thr Asp Leu Tyr Arg Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75
<210> 104
<211> 78
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒51型
<400> 104
Ser Val Thr Gln Leu Tyr Ser Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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<213> 人乳头瘤病毒56型
<400> 105
Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Leu Ser Gly Thr Cys Pro
1 5 10 15
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Thr Gly Thr Gly Ser Gly Gly Arg Ala Gly Tyr Val Pro Leu Gly Ser
50 55 60
Arg Pro Ser Thr Ile Val Asp Val Thr Pro Ala Arg Lys Lys Arg Ala
65 70 75 80
<210> 106
<211> 74
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒73型
<400> 106
Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro
1 5 10 15
Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Glu Gly Ser Thr Ile Ala Asp Asn Ile
20 25 30
Leu Lys Tyr Gly Ser Ile Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly
35 40 45
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Val Pro Leu Ser Thr
50 55 60
Gly Thr Pro Ser Lys Pro Val Glu Ile Pro
65 70
<210> 107
<211> 388
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 107
Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly
1 5 10 15
Thr Cys Pro Pro Asp Ile Ile Pro Lys Val Glu Gly Lys Thr Ile Ala
20 25 30
Asp Gln Ile Leu Gln Tyr Gly Ser Met Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu
35 40 45
Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro
50 55 60
Leu Gly Thr Arg Pro Pro Thr Ala Thr Asp Thr Leu Ala Pro Lys Arg
65 70 75 80
Ala Ser Val Thr Asp Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys
85 90 95
Pro Pro Asp Val Val Pro Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys
100 105 110
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115 120 125
Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Gly
130 135 140
Arg Ser Asn Thr Val Val Asp Val Gly Pro Thr Lys Arg Ala Ala Pro
145 150 155 160
Lys Asp Ile Tyr Pro Ser Cys Lys Ile Ser Asn Thr Cys Pro Pro Asp
165 170 175
Ile Gln Asn Lys Ile Glu His Thr Thr Ile Ala Asp Lys Ile Leu Gln
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195 200 205
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210 215 220
Gly Val Arg Val Ala Thr Arg Pro Thr Lys Arg Asp Ser Val Thr His
225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
Ser Ala Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Ser Thr Gly Arg Gly
275 280 285
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355 360 365
Gly Arg Thr Gly Val Pro Leu Gly Thr Ser Ala Lys Pro Ser Ile Thr
370 375 380
Ser Gly Pro Met
385
<210> 108
<211> 622
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 108
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1 5 10 15
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Leu Lys Trp Gly Ser Leu Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Thr Arg
130 135 140
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180 185 190
Ser Leu Gly Ile Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
Lys Ile Glu His Thr Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Arg Tyr Gly Ser
260 265 270
Met Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr
275 280 285
Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Val Pro Leu Ser Thr Arg Pro Ser Thr Val
290 295 300
Ser Glu Ala Ser Ile Pro Arg Ala Ser Ala Thr Asp Leu Tyr Arg Thr
305 310 315 320
Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Val Asp Lys Val Glu
325 330 335
Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp Thr Ser Leu Gly Ile
340 345 350
Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Thr Gly Thr Gly Gly Arg
355 360 365
Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Gly Arg Pro Asn Thr Val Val Asp Val
370 375 380
Ser Pro Ala Arg Arg Ala Ser Val Thr Gln Leu Tyr Ser Thr Cys Lys
385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Gly
435 440 445
Tyr Ile Pro Leu Gly Gly Gly Gly Arg Pro Gly Val Val Asp Ile Ala
450 455 460
Pro Ala Arg Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Leu Ser
465 470 475 480
Gly Thr Cys Pro Glu Asp Val Val Asn Lys Ile Glu Gln Lys Thr Trp
485 490 495
Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp Gly Ser Leu Phe Thr Tyr Phe Gly Gly
500 505 510
Leu Gly Ile Gly Thr Gly Thr Gly Ser Gly Gly Arg Ala Gly Tyr Val
515 520 525
Pro Leu Gly Ser Arg Pro Ser Thr Ile Val Asp Val Thr Pro Ala Arg
530 535 540
Lys Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala
545 550 555 560
Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Glu Gly Ser Thr Ile
565 570 575
Ala Asp Asn Ile Leu Lys Tyr Gly Ser Ile Gly Val Phe Phe Gly Gly
580 585 590
Leu Gly Ile Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Val
595 600 605
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<210> 109
<211> 624
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 109
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1 5 10 15
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Gln Ile Leu Lys Trp Gly Ser Leu Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly
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100 105 110
Ile Leu Gln Tyr Gly Ser Met Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile
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Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly
130 135 140
Thr Arg Pro Pro Thr Ala Thr Asp Thr Leu Ala Pro Arg Ala Ser Val
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165 170 175
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195 200 205
Ser Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Gly Arg Ser
210 215 220
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225 230 235 240
Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Ser Asp Val
245 250 255
Ile Pro Lys Ile Glu His Thr Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Arg Tyr
260 265 270
Gly Ser Met Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Ser Gly Ser
275 280 285
Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Val Pro Leu Ser Thr Arg Pro Ser
290 295 300
Thr Val Ser Glu Ala Ser Ile Pro Arg Ala Ser Ala Thr Asp Leu Tyr
305 310 315 320
Arg Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Val Asp Lys
325 330 335
Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp Thr Ser Leu
340 345 350
Gly Ile Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Thr Gly Thr Gly
355 360 365
Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Gly Arg Pro Asn Thr Val Val
370 375 380
Asp Val Ser Pro Ala Arg Arg Ala Ser Val Thr Gln Leu Tyr Ser Thr
385 390 395 400
Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Val Asn Lys Val Glu
405 410 415
Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp Ser Gly Leu Gly Ile
420 425 430
Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg
435 440 445
Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Gly Gly Gly Arg Pro Gly Val Val Asp
450 455 460
Ile Ala Pro Ala Arg Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys
465 470 475 480
Leu Ser Gly Thr Cys Pro Glu Asp Val Val Asn Lys Ile Glu Gln Lys
485 490 495
Thr Trp Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp Gly Ser Leu Phe Thr Tyr Phe
500 505 510
Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Thr Gly Ser Gly Gly Arg Ala Gly
515 520 525
Tyr Val Pro Leu Gly Ser Arg Pro Ser Thr Ile Val Asp Val Thr Pro
530 535 540
Ala Arg Lys Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys
545 550 555 560
Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Glu Gly Ser
565 570 575
Thr Ile Ala Asp Asn Ile Leu Lys Tyr Gly Ser Ile Gly Val Phe Phe
580 585 590
Gly Gly Leu Gly Ile Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Thr Gly
595 600 605
Tyr Val Pro Leu Ser Thr Gly Thr Pro Ser Lys Pro Val Glu Ile Pro
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<210> 110
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<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 110
Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ser Gly
1 5 10 15
Thr Cys Pro Pro Asp Ile Ile Ala Lys Val Glu Gln Asn Thr Leu Ala
20 25 30
Asp Lys Ile Leu Lys Trp Gly Ser Leu Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu
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Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Val Pro
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Val Pro Pro Ile Arg Glu Gly Phe Glu Ile Ser Thr Ser Glu Thr Thr
115 120 125
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130 135 140
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<211> 191
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 111
Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly
1 5 10 15
Thr Cys Pro Pro Asp Ile Ile Pro Lys Val Glu Gly Lys Thr Ile Ala
20 25 30
Asp Gln Ile Leu Gln Tyr Gly Ser Met Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu
35 40 45
Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro
50 55 60
Leu Gly Thr Arg Pro Pro Thr Ala Thr Asp Thr Leu Ala Pro Val Arg
65 70 75 80
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85 90 95
Ser Leu Val Glu Glu Thr Ser Phe Ile Asp Ala Gly Ala Pro Thr Pro
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115 120 125
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130 135 140
Thr Val Thr Thr His Asn Asn Pro Thr Phe Thr Asp Pro Ser Val Leu
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Gln Pro Pro Thr Pro Ala Glu Thr Gly Gly His Phe Thr Leu Ser Ser
165 170 175
Ser Thr Ile Ser Thr His Asn Tyr Glu Glu Ile Pro Met Asp Thr
180 185 190
<210> 112
<211> 191
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 112
Lys Arg Ala Ser Val Thr Asp Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ser Gly
1 5 10 15
Thr Cys Pro Pro Asp Val Val Pro Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala
20 25 30
Asp Lys Ile Leu Gln Trp Ser Ser Leu Gly Ile Phe Leu Gly Gly Leu
35 40 45
Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Pro Val Val Ile Glu Pro Val Gly Pro Thr Asp Pro Ser Ile Val Thr
85 90 95
Leu Ile Glu Asp Ser Ser Val Val Thr Ser Gly Ala Pro Arg Pro Thr
100 105 110
Phe Thr Gly Thr Ser Gly Phe Ile Asp Ile Thr Ser Ala Gly Thr Thr
115 120 125
Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile Thr Pro Ser Ser Thr Ser Val Ser Ile
130 135 140
Ser Thr Thr Asn Phe Thr Asn Pro Ala Phe Ser Asp Pro Ser Ile Ile
145 150 155 160
Glu Val Pro Gln Thr Gly Glu Val Ala Gly Asn Val Phe Val Gly Thr
165 170 175
Pro Thr Ser Gly Thr His Gly Tyr Glu Glu Ile Pro Leu Gln Thr
180 185 190
<210> 113
<211> 568
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 113
Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ser Gly
1 5 10 15
Thr Cys Pro Pro Asp Ile Ile Ala Lys Val Glu Gln Asn Thr Leu Ala
20 25 30
Asp Lys Ile Leu Lys Trp Gly Ser Leu Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu
35 40 45
Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Val Pro
50 55 60
Val Gln Thr Ala Pro Arg Pro Ala Ile Pro Phe Gly Pro Thr Ala Arg
65 70 75 80
Pro Pro Ile Ile Val Asp Thr Val Gly Pro Ser Asp Ser Ser Ile Val
85 90 95
Ser Leu Val Glu Asp Ser Thr Ile Ile Asn Ser Ala Ala Ser Asp Phe
100 105 110
Val Pro Pro Ile Arg Glu Gly Phe Glu Ile Ser Thr Ser Glu Thr Thr
115 120 125
Thr Pro Ala Ile Leu Asp Val Ser Val Thr Thr His Asn Thr Thr Ser
130 135 140
Thr Ser Ile Phe Lys Asn Pro Ala Phe Ala Glu Pro Ser Ile Val Gln
145 150 155 160
Ser Gln Pro Ser Val Glu Ala Ser Gly His Val Leu Thr Ser Thr Tyr
165 170 175
Thr Ser Thr Ile Ser Ser His Ser Val Glu Asp Ile Pro Leu Asp Thr
180 185 190
Lys Met Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr
195 200 205
Cys Pro Pro Asp Ile Ile Pro Lys Val Glu Gly Ile Ala Asp Gln Ile
210 215 220
Leu Gln Tyr Gly Ser Met Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly
225 230 235 240
Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Thr
245 250 255
Arg Pro Pro Thr Ala Thr Asp Thr Leu Ala Pro Val Arg Pro Pro Leu
260 265 270
Thr Val Asp Pro Val Gly Pro Ser Asp Pro Ser Ile Val Ser Leu Val
275 280 285
Glu Glu Thr Ser Phe Ile Asp Ala Gly Ala Pro Thr Pro Val Pro Ser
290 295 300
Ile Pro Pro Asp Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser Thr Asp Thr
305 310 315 320
Thr Pro Ala Ile Leu Asp Ile Asn Asn Thr Val Thr Thr Val Thr Thr
325 330 335
His Asn Asn Pro Thr Phe Thr Asp Pro Ser Val Leu Gln Pro Pro Thr
340 345 350
Pro Ala Glu Thr Gly Gly His Phe Thr Leu Ser Ser Ser Thr Ile Ser
355 360 365
Thr His Asn Tyr Glu Glu Ile Pro Met Asp Thr Lys Arg Ala Ser Val
370 375 380
Thr Asp Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp
385 390 395 400
Val Val Pro Lys Val Glu Gly Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp
405 410 415
Ser Ser Leu Gly Ile Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser
420 425 430
Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Gly Arg Ser Asn
435 440 445
Thr Val Val Asp Val Gly Pro Thr Arg Pro Pro Val Val Ile Glu Pro
450 455 460
Val Gly Pro Thr Asp Pro Ser Ile Val Thr Leu Ile Glu Asp Ser Ser
465 470 475 480
Val Val Thr Ser Gly Ala Pro Arg Pro Thr Phe Thr Gly Thr Ser Gly
485 490 495
Phe Asp Ile Thr Ser Ala Gly Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile
500 505 510
Thr Pro Ser Ser Thr Ser Val Ser Ile Ser Thr Thr Asn Phe Thr Asn
515 520 525
Pro Ala Phe Ser Asp Pro Ser Ile Ile Glu Val Pro Gln Thr Gly Glu
530 535 540
Val Ala Gly Asn Val Phe Val Gly Thr Pro Thr Ser Gly Thr His Gly
545 550 555 560
Tyr Glu Glu Ile Pro Leu Gln Thr
565
<210> 114
<211> 526
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 114
Met Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Leu Thr Gly Thr
1 5 10 15
Cys Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Glu His Asn Thr Ile Ala Asp
20 25 30
Gln Ile Leu Lys Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala
35 40 45
Thr Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Glu His Thr Thr
50 55 60
Ile Ala Asp Gln Ile Leu Lys Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr
65 70 75 80
Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Ile Ile Pro Lys Val Glu
85 90 95
Gly Lys Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Gln Ala Ser Val Thr Asp Leu
100 105 110
Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Val Pro
115 120 125
Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Ala Ser Ala
130 135 140
Thr Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Ser Asp
145 150 155 160
Val Ile Pro Lys Ile Glu His Thr Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Arg
165 170 175
Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Thr Gly Thr Cys
180 185 190
Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Glu Gly Ser Thr Ile Ala Asp Gln
195 200 205
Ile Leu Lys Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Arg Thr Cys Lys Ala Ala
210 215 220
Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Glu Gly Asn Thr Val
225 230 235 240
Ala Asp Gln Ile Leu Lys Ala Ser Ala Thr Asp Leu Tyr Arg Thr Cys
245 250 255
Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Val Asp Lys Val Glu Gly
260 265 270
Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Ala Ser Ala Thr Asp Leu Tyr
275 280 285
Arg Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Asn Lys
290 295 300
Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Ala Ser Val Thr
305 310 315 320
Gln Leu Tyr Ser Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val
325 330 335
Val Asn Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Ala
340 345 350
Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ser Gly Thr Cys Pro
355 360 365
Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Glu Gly Thr Thr Ile Ala Asp Gln Leu
370 375 380
Leu Lys Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Leu Ser Gly
385 390 395 400
Thr Cys Pro Glu Asp Val Val Asn Lys Ile Glu Gln Lys Thr Trp Ala
405 410 415
Asp Lys Ile Leu Gln Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys
420 425 430
Ala Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Glu Gly Thr
435 440 445
Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Arg Ala Ser Ala Thr Asp Leu Tyr Lys
450 455 460
Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Ser Asp Val Ile Asn Lys Val
465 470 475 480
Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Ala Ser Ala Thr Gln
485 490 495
Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile
500 505 510
Pro Lys Val Glu Gly Ser Thr Ile Ala Asp Asn Ile Leu Lys
515 520 525
<210> 115
<211> 44
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 115
Asp Gln His Leu Ile Tyr Lys Pro Arg Gln Ser Thr Ser Ala Cys Lys
1 5 10 15
Gln Ile Val Leu Ala Ala Ser Thr Gly Asn Thr Asn Cys Pro Pro Asp
20 25 30
Ile Val Ile Val Gln Pro Asn Asp Lys Arg Val Ile
35 40
<210> 116
<211> 20
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> x = j
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa可以是任意天然氨基酸
<400> 116
Ala Asx Tyr Cys Asp Cys Lys Glu Phe Gly His Cys Pro Pro Asp Ile
1 5 10 15
Xaa Lys Leu Met
20
<210> 117
<211> 17
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 117
Lys Leu Ile Pro Asn Ala Ser Leu Ile Glu Asn Cys Thr Lys Ala Glu
1 5 10 15
Leu
<210> 118
<211> 13
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 118
Lys Leu Phe Ala Val Trp Lys Ile Thr Tyr Lys Asp Thr
1 5 10
<210> 119
<211> 13
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 119
Asn Lys Leu Ile Ala Tyr Pro Ala Val Glu Ala Leu Ser
1 5 10
<210> 120
<211> 15
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 120
Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu
1 5 10 15
<210> 121
<211> 12
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(12)
<223> a = D-Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> x = L-环己基-Ala)
<400> 121
Ala Lys Xaa Val Met Trp Thr Leu Lys Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 122
<211> 10
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 122
Thr Asp Leu Tyr Cys Tyr Glu Gln Leu Asn
1 5 10
<210> 123
<211> 10
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 123
Ala Glu Pro Asp Arg Ala His Tyr Asn Ile
1 5 10
<210> 124
<211> 19
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 124
Lys Cys Asp Ser Thr Leu Arg Leu Cys Val Gln Ser Thr His Val Ile
1 5 10 15
Arg Thr Leu
<210> 125
<211> 10
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 125
Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly Pro Ile Cys
1 5 10
<210> 126
<211> 13
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 126
Lys Leu Val Val Val Gly Ala Arg Gly Val Gly Lys Ser
1 5 10
<210> 127
<211> 15
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 127
His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Gly Gln Val Val
1 5 10 15
<210> 128
<211> 15
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 128
Ser Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val
1 5 10 15
<210> 129
<211> 14
<212> PRT
<213> 人乳头瘤病毒
<400> 129
Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu Pro Val Thr Lys Ala Glu
1 5 10

Claims (36)

1.分离的多肽组合物，其包含来自乳头瘤病毒(HPV)之至少三种分离物的至少三种人乳头瘤病毒L2免疫原性肽，其中第一免疫原性肽与来自HPV之第二分离物的第二免疫原性肽有效偶联，其中所述第二免疫原性肽与来自HPV之第三分离物的第三免疫原性肽有效偶联，并且其中所述免疫原性肽选自下列一种或更多种：
HPV6、PHV16和HPV18的L2残基11-200；或
HPV1，HPV5，HPV6，HPV16，HPV18的L2残基11-88；或
HPV1，HPV2，HPV5，HPV6，HPV8，HPV11，HPV16，HPV18，HPV31，HPV33，HPV35，HPV39，HPV45，HPV51，HPV52，HPV56，HPV58，HPV59，HPV68，HPV73或HPV82的L2残基17-36；或
HPV6，HPV16，HPV18，HPV31，HPV39，HPV51，HPV56和HPV73的L2残基11-88。
2.权利要求1的多肽组合物，其中所述多肽包含SEQ ID NO：93或SEQ ID NO：107或SEQID NO：108或SEQ ID NO：113的氨基酸序列。
3.权利要求1的多肽组合物，其中所述免疫原性肽被构建为线性排列。
4.权利要求1的多肽组合物，其中所述免疫原性肽通过接头部分有效偶联。
5.权利要求1的多肽组合物，其中所述多肽是融合蛋白。
6.权利要求5的多肽组合物，其中所述融合蛋白包含偶联免疫原性肽的肽接头。
7.权利要求1的多肽组合物，其中所述多肽组合物包含多拷贝的所述免疫原性肽。
8.权利要求1的多肽组合物，其中所述乳头瘤病毒是选自α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、K、λ、μ、ν、ξ、ο或π乳头瘤病毒的乳头瘤病毒属成员。
9.权利要求1的所述多肽组合物，其中所述乳头瘤病毒是人乳头瘤病毒(HPV)。
10.权利要求9的多肽组合物，其中所述HPV是皮肤HPV。
11.权利要求1的多肽组合物，其中免疫原性肽选自如下一种或多种多肽：HPV6、HPV16、HPV18、HPV31、HPV39、HPV51、HPV56和/或HPV73多肽。
12.权利要求1的多肽组合物，其中免疫原性肽选自HPV1、HPV5、HPV6、HPV16和/或HPV18多肽。
13.权利要求1的多肽组合物，其中免疫原性肽选自HPV6、HPV16、HPV18、HPV31或HPV39肽中的一种或多种。
14.权利要求1的多肽组合物，其中所述HPV L2肽区段对应于SEQ ID NO：1的13-45、17-36、1-88、11-88或11-200位氨基酸位置。
15.权利要求1的多肽组合物，其中至少一种HPV L2肽是HPV16 L2肽。
16.权利要求1的多肽组合物，其中至少一种HPV L2肽是HPV18 L2肽。
17.权利要求1的多肽组合物，其中至少一种HPV L2肽是HPV6 L2肽。
18.权利要求1的多肽组合物，其中至少一种HPV L2肽是HPV45 L2肽。
19.权利要求1的多肽组合物，其包含至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或更多种免疫原性肽。
20.权利要求1的多肽组合物，其包含至少5种免疫原性肽。
21.权利要求1的多肽组合物，其包含至少20种免疫原性肽。
22.权利要求1的多肽组合物，其中所述HPV L2肽具有选自SEQ ID NO：71-92和/或SEQID NO：94-106和/或SEQ ID NO：110-112的氨基酸序列。
23.权利要求1的多肽组合物，其还包含非HPV L2肽。
24.权利要求23的多肽组合物，其中所述非HPV L2肽是HPV L1肽或HPV L1蛋白质。
25.权利要求23的所述多肽组合物，其中所述非HPV L2肽是Th活化表位、载体蛋白质或佐剂。
26.包含权利要求1之多肽组合物的药盒。
27.编码权利要求1之多肽组合物的核酸。
28.包含权利要求1之多肽组合物的颗粒组合物。
29.权利要求28的颗粒组合物，其中所述颗粒是病毒颗粒。
30.权利要求28的颗粒组合物，其中所述颗粒是病毒样颗粒。
31.权利要求28的颗粒组合物，其中所述颗粒是病毒衣壳。
32.权利要求1的分离多肽组合物在制备用于诱导针对乳头瘤病毒之免疫应答的药物中的用途。
33.权利要求32的用途，其中所述免疫应答是体液免疫应答。
34.权利要求1的分离多肽组合物在制备用于预防乳头瘤病毒感染的药物中的用途。
35.包含权利要求1所述之多肽组合物的药盒。
36.包含与权利要求1之多肽组合物结合的抗体的药盒。
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