KR101618885B1

KR101618885B1 - 멀티타입 ｈｐｖ 펩티드 조성물 및 인간 유두종바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법

Info

Publication number: KR101618885B1
Application number: KR1020107012079A
Authority: KR
Inventors: 리차드 비. 에스. 로덴; 서브하시니 자구
Original assignee: 더 존스 홉킨스 유니버시티
Priority date: 2007-11-02
Filing date: 2008-11-03
Publication date: 2016-05-09
Also published as: JP6029631B2; ZA201105713B; AP2010005284A0; EP2211899A2; WO2009059325A2; WO2009059325A3; JP5623910B2; JP2015028057A; ZA201003116B; US20100297144A1; US9149517B2; CN113559253A; KR20100098617A; MY158325A; CN107163107B; EA201000735A1; HK1244020A1; CA2704455C; AU2008318320A1; CA2704455A1

Abstract

본 발명의 실시양태들은 멀티타입 HPV 폴리펩티드의 방법 및 조성물에 관한 것이다.

Description

멀티타입 ＨＰＶ 펩티드 조성물 및 인간 유두종바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법{MULTITYPE HPV PEPTIDE COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OR PREVENTION OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS INFECTION}

본 출원은 미국 특허 가출원 일련 번호 61/001,630 및 61/001,629 (2007년 11월 2일 출원)를 우선권으로 청구하고, 이는 거명에 의해 전체적으로 본원에 포함된다.

본 발명은 미국 국립 보건원 (NIH)에서 수여한 지원 번호(grant number) P50 CA098252 하에 정부의 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 일정한 권리가 있다.

배경 기술

I. 발명의 분야

본 발명의 실시양태들은 일반적으로 생물학 및 의약에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 멀티타입(multitype) HPV 폴리펩티드를 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

II . 배경기술

성기 경향(genital-tropic)의 인간 유두종바이러스 (HPV) 감염은 미국에서 가장 통상적인 성행위로 전염되는 감염인 것으로 간주된다 ([CDC Report to Congress, Prevention of Genital Human Papillomavirus Infection, January 2004]). 항문성기 HPV의 주요 소견에는 외음부, 자궁목, 항문 또는 음경의 성기 사마귀 (뽀족 콘딜로마) 및 상피내 종양이 포함된다. 소량의 지속성의 고위험 HPV 감염이, 치료되지 않고 방치되면, 암 (예를 들어, 자궁경부암, 때때로 두경부암, 및 일부 유형의 비-흑색종 피부암)으로 진행된다. HPV DNA의 존재가 세계적으로 자궁경부 암종의 99.7％에서 보고되었고, 이는 HPV 감염이 이러한 암의 필수 요인이라는 것과 이러한 질환이 예방성 HPV 백신접종에 의해 예방될 수 있다는 것을 시사한다 ([Walboomers et al., 1999]).

성기 사마귀에 더하여, HPV 감염은 보통 사마귀, 족저 사마귀, 또는 편평 사마귀를 초래할 수 있다. 사마귀는 원인이 되는 HPV 유형 및 수반되는 상피에 따라 상이한 형태로 존재할 수 있다. 보통 사마귀 (베루카 불가리스; Verruca vulgaris)는 일반적으로 손에서 살색 내지 갈색의 외장성 과다각화 구진으로서 발생한다. 족저 사마귀 (베루카 플란타리스; Verruca plantaris)는 발바닥 상에서 발생하고, 꽤 아플 수 있다. 표면 층을 제거하여 혈전성 모세혈관을 드러냄으로써 이는 굳은살과 구별될 수 있다. 편평 사마귀 (베루카 플라나; Verruca plana)는 아동에서 가장 통상적이고, 얼굴, 목, 가슴, 및 팔뚝 및 다리의 굴곡면 상에서 발생할 수 있다.

HPV의 100가지를 초과하는 아유형 중 약 35가지가 항문성기 상피에 대해 특이적이고, 악성 전환에 대한 잠재력들이 다양하다 ([Munoz et al., 2003]). 15가지의 종양발생성 성기 HPV 유형 중에서, HPV 16이 가장 통상적이고, 이어서 HPV 18 및 HPV 45이다 (각각 자궁경부암 사례의 약 50％, 약 20％ 및 약 10％에 기여함). 자궁경부 세포학 스크리닝 프로그램을 실행하여 자궁경부암의 발병률 및 사망률을 감소시키기 위한 공중 보건 노력의 성공에도 불구하고, 정기적인 스크리닝을 받지 않는 여성들이 침습성 암 환자의 대부분을 차지하고 ([Hoffman and Cavanagh, 1995]), 자궁경부암은 여전히 세계적으로 여성의 암 사망에서 두번째로 높은 원인이고, 사하라 이남 아프리카, 중앙 아메리카, 남중앙 아시아 및 멜라네시아 (서태평양의 서쪽면으로부터 아라푸라해(Arafura Sea), 오스트레일리아의 북쪽 및 북동쪽까지에 이르는 대양주의 소구역; 이 용어는 폴리네시아 및 마이크로네시아와 별개의 섬들의 인종적 및 지리학적 분류를 나타내기 위해 최초로 사용되었음)의 여성에서 가장 만연하는 암이다 ([Parkin, 2001]). 약 471,000명의 침습성 자궁경부 암종 사례가 매년 진단된다 ([Parkin, 2001]).

HPV 게놈은 60-nm의 외피가 없는 20면체 캡시드(capsid)로 둘러싸이고 ([Baker et al., 1991]), 이는 유전학적으로 관련되지 않은 2개의 단백질인 주요 캡시드 단백질 L1 및 소수 캡시드 단백질 L2를 함유한다. 재조합 L1은 형태학적으로 및 면역학적으로 천연 비리온(virion)과 유사한 바이러스-유사 입자 (VLP)로 자가-어셈블리된다 ([Kirnbauer et al., 1992]). L1 VLP를 기초로 하는 백신은 면역원을 구동시키기 위해 사용된 유두종바이러스 유형에 상응하는 감염에 대해 고도로 보호적이지만 (동종 백신), 대부분의 가장 밀접하게 관련된 HPV 유형들에 대해서는 비효과적이다 ([Roden et al., 2000]). 허가된 HPV 백신들은 다가 백신 제제를 고안함으로써 이러한 장애를 회피하였다; 서바릭스(CERVARIX)™은 HPV16 및 HPV18로부터 유래된 L1 VLP를 함유하는 한편, 가다실(GARDASIL)™ 또한 양성 성기 사마귀의 예방을 위해 HPV6 및 HPV11 L1 VLP를 함유한다. 불행하게도, 현재 이러한 L1 VLP 백신의 냉장에 대한 비용 및 요구가 이들이 가장 필요한, 낮은 자산의 먼 지역에서 사용하는 것을 비실용적이게 한다. 또한, 이러한 백신들은 종양발생성 HPV 유형들 중 상당한 부분에 대해 비효과적이기 때문에, 값비싼 세포학적 스크리닝 프로그램이 여전히 필요하다. 세계적으로 HPV 예방의 충분한 가능성을 실현하기 위해, 백신은 안전하고 효과적이며, 멀리 떨어진 장소에서의 전달을 용이하게 하기 위해 주위 온도에서 안정적이고, 제작하기에 비용이 많이 들지 않으며, 바늘 없이 투여되어야 하고, 바람직하게는 단일 용량 제형으로 이용가능하여야 한다. 과다한 HPV 유형들로부터 초래된 질병 부담(disease burden)은 광범위하게 보호적인 백신이 필요하다는 것을 시사한다. 따라서, 추가적인 교차-중화 HPV 백신이 요구된다.

발명의 개요

본 발명의 실시양태들은 멀티타입 펩티드 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 실시양태들은 이러한 멀티타입 펩티드 조성물의 면역원 또는 백신으로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 멀티타입 펩티드 조성물은 병원성 생물(들)의 이소타입 또는 유형을 나타내는 2개 이상의 펩티드 (면역원성 펩티드, 즉, 대상에서 면역 응답을 유도하는 펩티드), 또는 생물의 별개의 면역원성 펩티드들을 포함한다. 생물들은 표적 생물, 생물들의 속 또는 생물들의 과의 유형 또는 변이체일 수 있다. 또다른 양상에서, 펩티드들은 별개의 병원성 생물들 (예를 들어, HPV 및 HSV)로부터의 것일 수 있다. 일부 양상에서, 별개의 병원성 생물들은 전염 방법 (예를 들어, 성행위로 전염되는 질환 (STD)), 또는 감염되는 기관 또는 기관계 (예를 들어, 생식계, 피부 등)에 의해 관련된다. 한 양상에서, 멀티타입 펩티드 조성물은 생물의 다양한 변이체 또는 유형으로부터 유래된 다수의 펩티드로 구성되어, 광범위한 교차-중화 면역 응답을 제공할 수 있다. HPV 유형들의 교차-중화는 이같은 교차-중화 멀티타입 펩티드 조성물의 예일 것이다. 또다른 양상에서, 멀티타입 펩티드 조성물은 유두종바이러스 (PV), HPV, 사이토메갈로바이러스 (CMV), 헤르페스 바이러스, B형 간염, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV/AIDS), 카포시 육종-관련 헤르페스바이러스 (KSHV/HHV8), 무른궤양 (헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi)), 도노반증 (그라눌로마 인귀네일(Granuloma inguinale) 또는 칼림마토박테리움 그라눌로마티스(Calymmatobacterium granulomatis)), 임질 (나이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae)), 성병성 림프육아종 (LGV) (클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)), 비-임균성 요도염 (NGU) (우레아플라스마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 또는 마이코플라스마 호미니스(Mycoplasma hominis)), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 매독 (트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum)) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 병원체, 예컨대 성행위로 전염되는 바이러스, 박테리아 또는 진균류로부터 유래된 펩티드들을 포함할 수 있다.

HPV는 본원에 기술된 멀티타입 펩티드 조성물을 사용함으로써 표적화될 수 있는 생물의 한 예이다. HPV 감염은 전 세계적으로 인간 암의 5％를 야기한다. 세포학적 (팹(Pap)) 스크리닝에서, 제거될 수 있는 자궁경부암의 전구 병변이 확인된다. 허가된 백신 가다실™ (Merck) 및 서바릭스™ (GSK)에 대해 기술된 바와 같이, HPV 감염의 예방은 HPV와 관련된 암 및 이의 전구물을 제거시킬 것이다. 그러나, 이러한 허가된 백신들은 L1 캡시드 단백질로부터 유래되고, 종양발생성 HPV 유형의 부분집합만을 표적화한다 (따라서, 팹 스크리닝 프로그램이 여전히 요구된다). 본 발명가들은 멀티타입 HPV L2 펩티드 조성물의 투여를 기초로 하는, 양성 및 종양발생성 HPV 감염 및 이의 후유증을 광범위하게 예방하기 위한 조성물 및 방법을 기술한다. 멀티타입 HPV L2 펩티드 조성물은 2가지 이상의 HPV 유형으로부터 유래된 다수의 폴리펩티드 절편들을 포함할 것이다. 절편 또는 펩티드는 동종 폴리펩티드들 (즉, 제1 폴리펩티드의 기능성 등가물인 또다른 유형 또는 변이체 생물로부터의 폴리펩티드)의 상응하는 영역들로부터의 것일 수 있거나, 또는 동종 폴리펩티드의 상이한 절편으로부터의 것일 수 있거나, 또는 상이한 유형의 상이한 폴리펩티드로부터의 것일 수 있다. 폴리펩티드 절편들 (또는 펩티드들)은 융합 단백질, 리포솜, 나노입자, 중합체, 또는 펩티드 덴드리머(dendrimer) (분지형 폴리펩티드)로서의 접합 또는 생산에 의해 멀티타입 펩티드 조성물로 배열된다.

특정 실시양태에서, 단리된 폴리펩티드 조성물은 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 40개, 50개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개, 200개 또는 이를 초과하는 개수의 별개의 단리물 또는 유형 또는 감염성 생물로부터의 상응하는 폴리펩티드 또는 동종 폴리펩티드의 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 40개, 50개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개, 200개 또는 이를 초과하는 개수의 면역원성 펩티드를 포함하고, 이때 제1 폴리펩티드의 제1 펩티드의 아미노산 서열을 포함하는 제1 면역원성 펩티드는 제2 폴리펩티드로부터의 제2의 상응하는 면역원성 펩티드 또는 동종 면역원성 펩티드에 작동가능하게 연결된다. "작동가능하게 연결된"은 펩티드와 제2 펩티드의 직접적인 또는 간접적인 부착을 지칭한다. 예를 들어, 제2 폴리펩티드에 또한 부착된 관능기의 일부에 의해 관능기가 제1 펩티드 또는 표면에 직접 부착되는 것이 가능하다 (예를 들어, 펩티드 결합). 별법적으로, 관능기를 펩티드 또는 표면과 커플링시키는 중간체 성분을 통해 관능기가 펩티드 또는 표면에 부착되는 것이 가능하다. 이같은 중간체 성분은 종종 링커로 지칭된다. 링커는 제1 펩티드에 화학적으로 부착된 하나의 모이어티(moiety) 및 관능기에 화학적으로 부착된 제2 모이어티가 있을 수 있는 2-관능성 분자이다. 임의의 개수의 중간체 분자가 본 발명에 포함되고, 당업자에게 공지되어 있다.

한 실시양태에서, 본 발명가들은 다양한 PV 유형에 의한 감염의 예방을 위한 멀티타입 PV 펩티드 조성물을 기술하였다. 특정 양상에서, 멀티타입 PV 펩티드 조성물은 선형 (콘카타머(concatamer)) 또는 분지형 폴리펩티드 구조물인 멀티타입 PV L2 폴리펩티드로서 배열된 상이한 PV 유형들로부터의 2개 이상의 PV 단백질 절편 또는 면역원성 펩티드를 포함하는 비-천연 발생 폴리펩티드이다. PV L2 펩티드는 파포바바이러스; 폴리오마바이러스; 유두종바이러스 과의 바이러스; 및/또는 α 속, 또는 β, γ, δ, ε, ζ, η, θ, ι, κ, λ, μ, ν, ξ, ο, π 속의 유두종바이러스 ([de Villiers et al., Classification of papillomaviruses. Virology. 2004 Jun 20;324(1):17-27] 참조); 및/또는 인간 유두종바이러스인 HPV1, HPV2, HPV3, HPV4, HPV5, HPV6, HPV7, HPV8, HPV9, HPV10, HPV11, HPV12, HPV13, HPV14, HPV15, HPV16, HPV17, HPV18, HPV19, HPV20, HPV21, HPV22, HPV23, HPV24, HPV25, HPV26, HPV27, HPV28, HPV29, HPV30, HPV31, HPV32, HPV33, HPV34, HPV35, HPV36, HPV37, HPV38, HPV39, HPV40, HPV41, HPV42, HPV43, HPV44, HPV45, HPV46, HPV47, HPV48, HPV49, HPV50, HPV51, HPV52, HPV53, HPV54, HPV55, HPV56, HPV57, HPV58, HPV59, HPV60, HPV61, HPV62, HPV63, HPV64, HPV65, HPV66, HPV67, HPV68, HPV69, HPV70, HPV71, HPV72, HPV73, HPV74, HPV75, HPV76, HPV77, HPV78, HPV79, HPV80, HPV81, HPV82, HPV83, HPV84, HPV85, HPV86, HPV87, HPV88, HPV89, HPV90, HPV91, HPV92, HPV93, HPV94, HPV95, HPV96, HPV97, HPV98, HPV99, HPV100, HPV101, HPV102, HPV103, HPV104, HPV105, HPV106, HPV107, HPV108, HPV109, HPV110, HPV111; 및/또는 동물 유두종바이러스인 제1형 소 유두종바이러스 (BPV1), 제2형 소 유두종바이러스 (BPV2), 제4형 소 유두종바이러스 (BPV4), 솜토끼꼬리 토끼 유두종바이러스 (CRPV), 사슴 유두종바이러스 (DPV), 유럽 엘크 유두종바이러스 (EEPV), 개 구강 유두종바이러스 (COPV), 붉은털 원숭이 유두종바이러스 (RhPV) 및 토끼 구강 유두종바이러스 (ROPV)의 L2 단백질의 아미노산 서열 모두 또는 일부를 포함할 수 있다.

본 발명의 PV 항원 또는 에피토프 또는 펩티드 또는 폴리펩티드 절편은 유두종바이러스 L2 폴리펩티드 (예를 들어, 서열 1-70)의 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 80개, 85개, 90개, 95개, 100개, 125개, 150개, 200개, 250개, 300개, 350개, 400개, 450개, 500개 (이들 사이의 모든 값 및 범위 포함)의 인접 아미노산을 포함할 수 있다.

추가적인 양상에서, 폴리펩티드 절편은 최대한, 적어도 또는 대략적으로 L2 폴리펩티드 (예를 들어, 서열 1-70)의 아미노산 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 189, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 289, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 389, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 489, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490 또는 이를 초과하는 아미노산 위치 내지 아미노산 위치 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 89, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 189, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 289, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 389, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 489, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500 또는 이를 초과하는 아미노산 위치를 포함할 수 있다.

추가적인 양상에서, L2 펩티드는 최대한, 적어도 또는 대략적으로 본원의 서열 1에서 개시된 L2 폴리펩티드의 아미노산 17-36, 13-45, 11-88, 또는 11-200 또는 서열 2-70의 상응하는 서열, 또는 이들의 컨센서스(consensus) 서열을 포함하는 폴리펩티드 절편을 포함한다. 각각의 위치는 대략적인 아미노산 위치일 수 있고, ± 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 이를 초과하는 아미노산 위치로 변할 수 있다. 확인된 아미노산 위치는 HPV16 L2 단백질 (서열 1)의 번호매김을 기초로 한다. 다른 HPV 유형의 L2 단백질로부터의 아미노산 위치는 다를 수 있지만, 당업자는 임의의 L2 아미노산 서열을 HPV16과 정렬하여 HPV16 L2의 아미노산 위치에 상응하는 펩티드 서열을 확인할 수 있을 것이다.

특정 실시양태에서, L2 펩티드는 HPV16 L2 단백질 (서열 1), HPV18 L2 단백질 (서열 2), HPV45 L2 단백질 (서열 3), HPV6 L2 단백질 (서열 9), HPV1 L2 단백질 (서열 4), HPV2 L2 단백질 (서열 5), HPV63 L2 단백질 (서열 62), HPV5 L2 단백질 (서열 8), HPV8 L2 단백질 (서열 11), HPV11 L2 단백질 (서열 14), HPV31 L2 단백질 (서열 32), HPV33 L2 단백질 (서열 34), HPV35 L2 단백질 (서열 36), HPV39 L2 단백질 (서열 40), HPV51 L2 단백질 (서열 50), HPV52 L2 단백질 (서열 51), HPV56 L2 단백질 (서열 55), HPV58 L2 단백질 (서열 57), HPV59 L2 단백질 (서열 58), HPV68 L2 단백질 (서열 66), HPV73 L2 단백질 (서열 69), 및/또는 HPV82 L2 단백질 (서열 70)의 절편이다.

특정 양상에서, 멀티타입 폴리펩티드의 일반식은 하기와 같다:

[에피토프 X (a) - L - 에피토프 X+1 (b)- L- 에피토프 X+n (c)] (d)

[식중, a 및/또는 b 및/또는 c 및/또는 d는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25이고; n은 독립적으로 1 내지 98이며; 펩티드 X, 펩티드 X+1, 펩티드 X+n은 하나 이상의 성행위로 전염되는 생물로부터 선택된 별개의 면역원성 에피토프들이고; (L)은 링커, 화학적 커플링, 펩티드 결합을 나타낼 수 있다]. 상기 식의 펩티드들은 동일한 생물 또는 병원체의 동일한 단백질 또는 상이한 단백질로부터 유래될 수 있거나, 또는 이러한 펩티드들은 상이한 병원균으로부터의 동종 또는 이종 단백질로부터 유래될 수 있다. 한 실시양태에서, 펩티드 X는 HPV 폴리펩티드이고; 펩티드 X+1은 상이한 HPV 펩티드 또는 또다른 병원균으로부터의 펩티드이며, 펩티드 X+n은 임의의 HPV 유형 또는 또다른 병원균으로부터의 하나 이상의 또다른 별개의 펩티드이다. "-L-"은 링커, 화학적 링커, 펩티드 링커, 화학적 커플링, 또는 펩티드 결합 (폴리펩티드 융합물의 경우), 또는 당업계에 공지된, 펩티드를 펩티드에 또는 펩티드를 기질에 커플링 또는 연결시키는 또다른 방식을 나타낸다.

본 발명의 실시양태들은 서열 71-92, 94-106, 및/또는 110-112 중 2개 이상의 펩티드 서열을 최대한, 적어도 또는 대략적으로 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 50개, 100개, 150개, 200개, 250개, 500개 또는 이를 초과하는 개수로 포함한다. 또다른 양상에서, 본 발명의 펩티드는 서열 1-70 및 기타 HPV L2 폴리펩티드의 상응하는 서열을 포함한다. 특정 양상에서, L2 폴리펩티드 절편은 서열 71-92, 94-106, 110-112, 및/또는 서열 1-70의 상응하는 서열, 및/또는 서열 1-70의 절편, 및/또는 기타 PV L2 폴리펩티드 또는 이의 절편에 대해 적어도 50％, 55％, 60％, 65％, 70％, 75％, 80％, 85％, 90％, 91％, 92％, 93％, 94％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％ 또는 100％, 또는 이를 초과하여 동일하다.

상기 폴리펩티드들 중 하나 이상이 유두종바이러스 감염의 유두종바이러스 감염의 예방, 치료, 또는 방지를 위한 백신 조성물로서 유용할 수 있다. 특정 양상에서, 조성물이 제약 담체와 조합될 수 있다. 백신 조성물은 유두종바이러스 감염을 최소화 또는 방지하기 위해 유두종바이러스 노출 전에 개체에게 투여되거나, 또는 감염 중증도를 감소시키고 질환의 진행을 지연/정지시키기 위해 또는 감염된 숙주에서 유두종바이러스 감염이 없는 또다른 개체로 유두종바이러스가 전염되는 것을 방지하기 위해 환자가 감염된 후에 투여된다.

본원에서 사용된 용어 "항원" 또는 "면역원성 펩티드"는 항체 또는 T-세포 수용체가 결합할 수 있는 분자이다. 추가로 항원은 체액성 면역 응답 및/또는 세포성 면역 응답을 유도하여 B- 및/또는 T-림프구의 생산에 이를 수 있다. 생물학적 응답을 발생시키는 항원의 구조적인 양상은 본원에서 "항원 결정기"로 지칭된다. B-림프구는 항체 생산을 통해 외래 항원 결정기에 응답하는 반면, T-림프구는 세포성 면역의 매개물이다. 따라서, 항원 결정기 또는 에피토프는 항체에 의해, 또는 MHC의 정황에서는 T-세포 수용체에 의해 인식되는 항원의 일부분이다. 전형적으로, 항원은 병원균 (예를 들어, HPV)에 의해 발현되는 단백질로부터 유래되는 펩티드일 것이다. 항원 결정기는 단백질의 인접 서열 또는 절편일 필요가 없고, 서로에 대해 바로 이웃하지 않는 다양한 서열들을 포함할 수 있다. 특정 양상에서, 항원 결정기는 PV 폴리펩티드 절편인 PV 펩티드이다.

특정 아미노산 서열과 관련하여, "에피토프"는 특정 면역글로불린에 의한 인식에 수반되는 아미노산 잔기들의 셋트, 또는 T-세포의 정황에서는 T-세포 수용체 단백질 및/또는 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 수용체에 의한 인식에 필요한 잔기들이다. 에피토프의 아미노산 잔기들은 인접할 필요가 없다. 생체내 또는 시험관내의 면역계 환경에서, 에피토프는 면역글로불린, T-세포 수용체 또는 HLA 분자가 인식하는 부위를 함께 형성하는, 분자의 집합적인 특색들, 예컨대 1차, 2차 및 3차 펩티드 구조, 및 전하이다. 본 명세서 전반에 걸쳐, "에피토프" 및 "펩티드"는 종종 상호교환가능하게 사용된다.

본원에서 사용된 "B-세포 에피토프" 또는 "표적 에피토프"는 이러한 항원을 포함하는 펩티드 (예를 들어, HPV L2 절편 또는 이의 하위 영역)에 대한 면역원성 응답에서 B-세포 수용체에 의해 인식되는 펩티드 또는 단백질의 특색을 지칭한다.

본원에서 사용된 "HPV" 및 "인간 유두종바이러스"는 인간을 감염시킬 수 있는 유두종바이러스 (PV) 속의 구성원을 지칭한다. HPV에는 2가지 주요 군이 있고 (성기 및 피부 군), 이들 각각은 다중 바이러스 "유형" 또는 "균주"를 함유한다 (예를 들어, HPV16, HPV18, HPV31, HPV32 등). 성기 감염 및 악성 종양과 관련된 HPV 유형이 본 발명에서 특히 흥미롭다.

용어 "백신"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 이를 초과하는 개수의 본 발명의 멀티타입 HPV 펩티드 조성물을 함유하는 제형을 지칭한다. 전형적으로 멀티타입 HPV 펩티드 조성물은 대상에게 투여될 수 있는 형태일 것이고, 감염을 방지 및/또는 완화하고/하거나 감염의 하나 이상의 증상을 감소시키고/시키거나 또다른 항-HPV 치료법의 효능을 강화시키고/시키거나 HPV 감염을 약화시키고/시키거나 HPV의 전염성을 약화시키기 위해 면역을 유도하는데 충분한 보호적 또는 치료적 면역 응답을 유도한다. 전형적으로, 백신은 본 발명의 조성물이 현탁 또는 용해된 통상적인 염수 또는 완충 수용액 배지를 포함한다. 또다른 양상에서, 백신은 고체 (예를 들어, 분말 또는 동결건조 제형)일 수 있다. 본 발명의 조성물은 감염을 방지하거나, 완화하거나, 또는 다르게는 치료하는데 편리하게 사용될 수 있다. 숙주 내로의 도입 시, 조성물은 항체 및/또는 사이토카인의 생산 및/또는 세포독성 T 세포, 항원 제시 세포, 헬퍼(helper) T 세포, 수지상 세포 및/또는 기타 세포성 응답의 활성화를 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역 응답을 유발할 수 있다.

본원에서 사용된 "예방적" 및 "방지적" 백신 또는 조성물은 병원균, 특히 HPV에 의해 야기되거나 이와 관련되는 감염, 질환 및/또는 임의의 관련된 후유증을 방지하도록 고안되어 투여되는 조성물이다.

본원에서 사용된 "치료적" 백신 또는 조성물은 병원균 예컨대 하나 이상의 HPV 균주로 이미 감염된 환자에 대해 고안되어 투여되는 조성물이다. 치료적 백신 (예를 들어, 치료적 HPV 백신)은 이러한 감염된 개체에서 양성 또는 악성 종양의 발달을 예방 및/또는 치료하는데 사용된다.

용어 "억제하는", "감소시키는" 또는 "방지" 또는 이러한 용어들의 임의의 변종은, 청구항 및/또는 명세서에서 사용된 경우, 원하는 결과를 달성하기 위한 임의의 측정가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다.

청구항 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우의 부정관사 ("a" 또는 "an")의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, 이는 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 또한 일관된다.

본 출원 전반에서, 용어 "약"은 값이 이러한 값을 결정하기 위해 사용되는 장치 또는 방법에 대한 오차의 표준 편차를 포함한다는 것을 가리키도록 사용된다.

개시내용은 택일사항만을 지칭하는 정의 및 "및/또는"을 지지하지만, 청구항에서의 용어 "또는"의 사용은 택일사항만을 지칭하도록 달리 명백하게 지시되거나 택일사항들이 서로 배타적이지 않는 한 "및/또는"을 의미하도록 사용된다. 용어 "또는"을 사용하여 열거된 모든 것은 또한 명확하게 배제될 수 있는 것으로 또한 생각된다.

본 명세서 및 청구항(들)에서 사용된 단어 "포함하는(comprising)" (및 "포함하다" (및 "comprise" 및 "comprises")와 같은 이의 임의의 형태), "갖는(having)" (및 "갖는다" ("have" 및 "has")와 같은 이의 임의의 형태), "포함되는(including)" (및 "포함하다" ("includes" 및 "include")와 같은 이의 임의의 형태) 또는 "함유하는(containing)" (및 "함유하다" ("contains" 및 "contain")와 같은 이의 임의의 형태)은 포함적(inclusive)이거나 제한이 없고(open-ended), 열거되지 않은 추가적인 요소 및 방법 단계들을 배제하지 않는다.

본원에서 제공되는 목록의 하나 이상의 구성원이 명확하게 청구된 발명으로부터 배제되거나 또는 이에 포함될 수 있는 것으로 생각된다.

본 발명의 또다른 실시양태들이 본 출원 전반에 걸쳐 논의된다. 본 발명의 한 양상과 관련하여 논의된 임의의 실시양태는 본 발명의 또다른 양상에 또한 적용되며, 거꾸로도 마찬가지이다. 실시예 섹션의 실시양태들은 본 발명의 모든 양상에 적용가능한 본 발명의 실시양태들인 것으로 이해된다. 본 발명의 또다른 목표, 특색 및 장점이 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 예들이, 본 발명의 구체적인 실시양태들을 가리키는 한편, 설명의 수단으로만 제공된다는 것을 이해하여야 하는데, 이는 본 발명의 취지 및 범주 내의 각종 변화 및 변형이 이러한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문이다.

도면의 설명
하기의 도면들은 본 명세서의 일부를 형성하고, 본 발명의 특정 양상들을 추가로 설명하기 위해 포함된다. 본원에 제시된 특정 실시양태들의 상세한 설명과 함께 이러한 도면들 중 하나 이상을 언급함으로써 본 발명이 더 잘 이해될 수 있다.
도 1. 멀티타입 L2 백신으로의 마우스 백신접종은 단량체성 L2 백신 또는 L1 VLP보다 더욱 광범위하게 교차-중화성인 항체를 유도한다. PBS, 또는 GPI-0100 (50 ㎍) 애주번트 내의 25 ㎍의 여러 L2 단량체성 및 멀티타입 구축물, 또는 애주번트가 없는 HPV16 L1 VLP 또는 HPV45 L1 VLP를 피하 주사로 제0일, 제15일, 제30일에 BALB/c 마우스에게 백신접종하였다. 지시된 유전자형에 대해 HPV 슈도바이러스(pseudovirus)를 사용하여 최종 면역화 2주 후 마우스로부터 수집된 항혈청의 2배 희석물 상에서 시험관내 중화 분석법을 수행하였다. 50％ 중화를 달성한 종점 역가가 플롯팅(plotting)된다.
도 2. 멀티타입 L2 단백질 단독이 면역원성이고, 광범위하게 중화성인 항체 응답에 특정 애주번트가 요구되지 않는다. 백반 단독 (1.3 ㎎), 또는 ISS1018 단독 (10 ㎍/마우스), 또는 PBS, 또는 단독으로, 또는 백반 (1.3 ㎎)과, 또는 ISS1018 (10 ㎍/마우스)과, 또는 GPI-0100 (50 ㎍/마우스 또는 200 ㎍/마우스)과, 또는 GPI-0100 (50 ㎍/마우스) + 트윈(Tween) 40 (1 ㎎/마우스)과, 또는 백반 및 ISS1018 (10 ㎍/마우스)과 함께 제형된 25 ㎍ 11-200×3 (서열 113)을 피하 주사로 제0일, 제15일, 제30일에 BALB/c 마우스에게 백신접종하였다. 지시된 유전자형에 대해 HPV 슈도바이러스를 사용하여 최종 면역화 2주 후 수집된 마우스의 항혈청의 2배 희석물로 시험관내 중화 역가를 수행하였다. 50％ 중화에 대한 종점 역가가 플롯팅된다.
도 3. 여러 애주번트 조합물 내의 L2 11-200×3 (서열 113)으로의 백신접종 4개월 후 마우스의 생체내 HPV16 슈도바이러스 챌린지(challenge). PBS 또는 여러 애주번트들 내의 25 ㎍의 L2 11-200×3 (서열 113) 또는 애주번트 단독으로 2주 간격으로 동물들에게 3회 백신접종하였다. 왼쪽에서 오른쪽으로 개별적인 군들이 하기와 같이 열거되었다: PBS 단독, 백반 단독 (1.3 ㎎), ISS1018 단독 (10 ㎍/마우스), 11-200×3 (서열 113) 단독, 11-200×3 (서열 113) + ISS1018 (10 ㎍/마우스), 11-200×3 (서열 113) + 백반 (1.3 ㎎), 11-200×3 (서열 113) + GPI-0100 (50 ㎍/마우스), 11-200×3 (서열 113) + GPI-0100 (200 ㎍/마우스), 11-200×3 (서열 113) + GPI-0100 (50 ㎍/마우스) + 트윈 40 (1 ㎎/마우스), 11-200×3 (서열 113) + 백반 + 1018 (10 ㎍/마우스). 면역화 약 4개월 후, 각각의 마취된 BALB/c 마우스의 복부 상의 패치(patch)를 상피에 상처를 입히지 않으면서 전기 면도기로 면도하였다. 그후, 루시퍼레이스(luciferase) 리포터 구축물을 보유하는 10 ㎕의 0.6％ 카르복시메틸셀룰로스 내의 3×10⁹개의 HPV16 슈도비리온(pseudovirion) (100 ng)을 마우스에게 챌린지하였다. 3일 후, 마우스를 마취하고, 루시페린을 주사하고, 10분 동안 제노젠(Xenogen) IVIS 200으로 영상을 취득하였다. 접종 부위를 포함하는 동등한 크기의 구역들을 리빙 이미지(Living Image) 2.20 소프트웨어를 사용하여 분석하였고, 챌린지 전에 HPV16 L1이 백신접종된 마우스에 비교하여 상대 발광 단위를 플롯팅하였다.
도 4. L2 11-200×3 (서열 113) 또는 11-88×5 (서열 108)로의 마우스 백신접종이 가다실™에 비해 더 낮은, 그러나 더욱 광범위하게 교차-중화성인 항체를 유도한다. 인간 용량의 1/5의 가다실™ 또는 GPI-0100 (50 ㎍) 애주번트 내의 25 ㎍의 L2 11-200×3 (서열 113) 또는 11-88×5 (서열 108)을 제0일, 제15일, 제30일에 마우스에게 3회 백신접종하였다. 지시된 HPV 유전자형의 슈도바이러스를 사용하여 최종 면역화 2주 후 수집된 마우스의 항혈청의 일련의 2배 희석물로 시험관내 중화 분석법을 수행하였다. 50％ 중화에 대한 종점 역가가 플롯팅된다.

발명의 상세한 설명

제1세대 HPV L1 바이러스-유사 입자 백신의 높은 비용 및 유형이 제한된 보호는 광범위하게 보호적인 추가적인 제2세대 조성물 백신의 개발을 필요로 한다. 소수 캡시드 단백질 L2는 중화 항체의 유도에 의해 유두종바이러스 챌린지로부터 동물을 보호한다. L2가 다양한 유두종바이러스 유형들을 교차-중화하는 항체를 유도하는 한편, 본 발명가들은 전형적으로 L2-특이적 항체가 진화적으로 덜 관련된 유형들보다 관련된 유형들을 더욱 효과적으로 중화한다는 것을 관찰하였다. 교차 보호를 강화하기 위해, 분기성 HPV 유형들의 공지된 교차-중화 에피토프들로 구성된 L2 융합 단백질들이 고안되었다. 잔기 17-36, 1-88 또는 11-200을 포함하는 HPV16 L2 폴리펩티드의 백신접종을 3가지 멀티타입 L2 융합 단백질과 비교하였다: 11-200×3 (서열 113) 유형 (HPV6, 16, 18), 11-88×5 (서열 108) 유형 (HPV1, 5, 6, 16, 18), 17-36×22 유형 (5개의 피부 유형, 2개의 저위험 점막 유형 및 15개의 종양발생성 유형). GPI-0100 애주번트 내의 25 ㎍의 항원을 마우스에게 3회 피하 주사로 백신접종하였다. 모든 모노타입(monotype) 폴리펩티드들 중에서, 11-200에서 가장 높은 HPV16 중화 역가가 생성되었다. 그러나, 11-200×3이 다른 멀티타입 및 모노타입 융합 단백질들과 비교하여 HPV45 및 HPV58, 뿐만 아니라 HPV16, HPV18, HPV6에 대해 가장 높은 중화 역가를 유도하였다. 면역화된 마우스에게 루시퍼레이스를 발현하는 HPV16 슈도바이러스를 챌린지하였다. 11-200×3 (서열 113)으로의 백신접종은 HPV16 챌린지, 뿐만 아니라 HPV16 L1 VLP에 대해 마우스를 보호하였다. 25 ㎍의 11-200×3 (서열 113) 단백질을 단독으로 또는 백반 또는 50 ㎍ 또는 200 ㎍의 GPI-0100, 또는 50 ㎍ GPI-0100 + 트윈-40과 함께 백신접종했을 때의 HPV 중화 항체의 유도를 비교하였다. 애주번트의 존재는 11-200×3에 대한 체액성 응답을 유의하게 부스팅(boosting)시켰지만, 애주번트들 간의 유의한 차이는 없었다. 본 발명가들은 대장균에서 생산되고 애주번트와 함께 제형된, HPV6 L2 11-200 (서열 96), HPV16 L2 11-200 (서열 100), 및 HPV18 L2 11-200 (서열 101)을 포함하는 단일 융합 단백질로의 백신접종이 보호적이고, 광범위하게 교차-중화성인 항체를 유도하는 것으로 결론지었다.

이같은 멀티타입 HPV 조성물이 또다른 병원균, 특히 HPV와 동일한 방식으로 전염되는 질환, 예를 들어, 성행위로 전염되는 질환과 관련된 병원균과 함께 또는 이러한 병원균에 대한 모델로서 사용될 수 있는 것으로 또한 생각된다. 따라서, HPV에 관한 본 출원의 교시 내용은 단독으로 또는 멀티타입 HPV L2 펩티드와 함께 또다른 병원균에 대해 확장될 수 있다.

I. 치료적 및 예방적 조성물

본 발명의 실시양태들은 2개 이상의 HPV 유형으로부터의 2개 이상의 HPV 폴리펩티드 절편을 포함하는 HPV 펩티드 조성물을 포함한다. 특정 양상에서, HPV 유형은 조성물이 투여될 특정 생물 또는 동물 또는 인간 대상에게 병원성인 HPV 유형 모두 또는 일부를 포함한다. 특정 실시양태에서, HPV 폴리펩티드는 2개 이상의 L2 에피토프 또는 펩티드를 포함한다. 추가적인 양상에서, HPV 폴리펩티드는 2개 이상의 HPV 유형으로부터의 L2 에피토프를 포함한다. HPV 폴리펩티드 절편들이 본원에서 상세하게 기술된다.

본 발명의 방법은 유두종바이러스 감염 (예를 들어, HPV 감염)에 의해 야기되거나 이와 관련되는 질환 또는 용태의 치료를 포함한다. HPV로 감염되었거나, HPV에 노출된 것으로 추측되거나, 또는 HPV로 감염되거나 HPV에 노출될 위험이 있는 사람에서 치료적 응답을 유도하거나 제공하기 위해 면역원성 멀티타입 HPV 펩티드 조성물 및/또는 이에 결합하는 항체가 제공될 수 있다. HPV에의 노출 또는 성행위로 전염되는 또다른 질환에 대해 양성으로 테스트되었거나, 또는 가능한 노출 또는 미래의 노출을 기초로 감염 위험이 있는 것으로 생각되는 개체와 관련하여 방법이 사용될 수 있다. 특히, 본 발명은 HPV 감염의 치료 방법을 포함한다.

일부 실시양태에서, 치료는 애주번트 또는 담체 또는 다른 항원 (HPV 항원 또는 HPV 노출 위험과 관련되거나 이와 동시에 일어나는 노출 위험을 지니는 다른 병원체로부터의 항원)의 존재 하에 투여된다. 또한, 일부 예에서, 치료는 바이러스 감염에 대해 통상적으로 사용되는 또다른 작용제, 예컨대 하나 이상의 항바이러스제의 투여를 포함한다.

본 발명의 특정 양상에서, 본 발명의 펩티드들은 다중 펩티드들이 서로에 대해 인접하여 면역계의 성분들에게 제시되도록 배열된다. 각각의 펩티드는 면역계의 다중 성분들 (2개 이상의 이펙터(effector) 세포) 또는 면역계의 단일 성분 (펩티드의 다중 유형 또는 변이체를 인식하는 경향이 있는 이펙터 세포)을 자극할 수 있다. 펩티드는 선형 콘카타머, 분지형 콘카타머 (덴드리머), 지지체 또는 기재 (예를 들어, 나노입자, 리포솜, 중합체 등)로부터의 돌출물로서 배열될 수 있다. 본체(entity) 상에 제시된 인식 부위 또는 펩티드의 개수, 및 이들의 공간 배치가 펩티드의 올리고머화 정도를 결정할 것이다. 예를 들어, 4가 본체 예컨대 스트렙타비딘은 사량체를 초래할 것이다. 그러나, 더 높은 수가가 가능하다. 바람직하게는, 펩티드의 개수는 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 내지 10개, 20개, 25개, 50개 또는 이를 초과하는 개수의 범위일 것이다 (이들 사이의 모든 범위 포함).

특정 실시양태에서, 멀티타입 펩티드 조성물은 천연 중합체 또는 이의 유도체 예컨대 단백질, 분지형 폴리펩티드 (덴드리머), 다량체성 단백질, 또는 이를 코딩하는 핵산이다. 여러 개의 펩티드가 다당류, 예컨대 덱스트란, 전분, 셀룰로스, 히알루론산, 키틴, 또는 알긴산 또는 이러한 다당류들의 유도체; 합성 중합체 예컨대 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 (PEG); 인지질 막, 예컨대 소포 또는 리포솜, 및 무기 입자 예컨대 폴리스티렌 또는 아크릴 비드(bead) 또는 자기 비드에 부착될 수 있다.

특정 양상에서, 멀티타입 폴리펩티드는 덴드리머이다. [Weng and Peter, White Eds., "Fmoc solid phase peptide synthesis, A Practical Approach" Oxford University Press (2000)]의 제11장의 <"Chemoselective and orthogonal ligation techniques">, 및 미국 특허 공개 20080207485 (거명에 의해 본원에 포함됨)에 개시된 바와 같은 프로토콜에 따라 이러한 덴드리머를 예를 들어 제조할 수 있다. 분지형 폴리펩티드의 합성을 위한 또다른 여러 방법이 당업자에게 주지되어 있을 것이다. 분지형 폴리펩티드에는 이의 분지들 중 2개 이상 내의 미리 결정된 부위 내에 펩티드들이 혼입되어 있다. 펩티드의 각각의 분지는 원하는 길이일 수 있다. 바람직하게는, 각각의 분지는 아미노산 24개 미만의 길이이다. 공지된 방법에 의해 Lys 잔기 상에서 합성 동안 펩티드를 분지시킴으로써 펩티드의 분지화가 달성될 수 있다. 이러한 방식으로, 펩티드가 첫번째 라이신 잔기 상에서 2개의 분지로 분지되고, 추가적인 라이신 잔기 상에서 추가로 분지되어, 4가 본체가 형성된다. 또더 많은 또는 더 적은 분지화 단계를 포함함으로써 또다른 수가, 예컨대 8량체가 달성될 수 있다. 합성 펩티드를 부분적으로만 분지시킴으로써 홀수 수가 또한 달성가능하다.

특정 실시양태에서, 예를 들어, 지지체로부터 확장된 폴리펩티드 루프를 형성하는 한 양상에서, 폴리펩티드의 하나 이상의 말단이 지지체 또는 기재에 부착된다. 본 발명의 펩티드는 다양한 전달 비히클 또는 형태, 예컨대 바이러스-유사 입자 (VLP) 또는 리포솜 내에, 또는 생분해성 입자의 표면 상에, 또는 비드 또는 마이크로입자 또는 나노입자의 표면 상에 포함될 수 있다.

A. 감염체

본원에서 사용된 "감염" 또는 "감염성 질환"은 감염성 생물이 표면적으로, 국소적으로, 또는 전신적으로 숙주를 침범하는 것으로부터 발생하는 장애를 지칭한다. 감염성 생물에는 박테리아, 바이러스, 기생충, 진균 및 원생동물이 포함된다.

박테리아에는 그람(gram)-음성 및 그람-양성 박테리아가 포함된다. 그람-양성 박테리아의 예로는 파스테우렐라(Pasteurella) 종, 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 종 (스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 포함); 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 종 (스트렙토코쿠스 피오제네스( Streptococcus pyogenes) 군 A, 스트렙토코쿠스 비리단스(Streptococcus viridans) 군, 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae) 군 B, 스트렙토코쿠스 보비스(Streptococcus bovis), 혐기성 스트렙토코쿠스 종, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) 및 스트렙토코쿠스 파에칼리스(Streptococcus faecalis) 포함); 바실루스(Bacillus) 종 (바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis) 포함); 코리네박테리움(Corynebacterium) 종 (코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 호기성 코리네박테리움 종 및 혐기성 코리네박테리움 종 포함); 디프테로이드(Diphtheroid) 종; 리스테리아(Listeria) 종 (리스테리아 모노시토제네스(Listeria monocytogenes) 포함); 에리시펠로트릭스(Erysipelothrix) 종 (에리시펠로트릭스 루시오파티아에(Erysipelothrix rhusiopathiae) 포함); 클로스트리디움(Clostridium) 종 (클로스트리디움 페르프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani) 및 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile) 포함)가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

그람-음성 박테리아에는 네이세리아(Neisseria) 종 (네이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae) 및 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis) 포함); 브란하멜라(Branhamella) 종 (브란하멜라 카타랄리스(Branhamella catarrhalis) 포함); 에쉐리키아(Escherichia) 종 (대장균(Escherichia coli) 포함); 엔테로박테르(Enterobacter) 종; 프로테우스(Proteus) 종 (프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis) 포함); 슈도모나스(Pseudomonas) 종 (슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 말레이(Pseudomonas mallei) 및 슈도모나스 슈도말레이(Pseudomonas pseudomallei) 포함); 클레브시엘라(Klebsiella) 종 (클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) 포함); 살모넬라(Salmonella) 종; 시겔라(Shigella) 종; 세라티아(Serratia) 종; 아시네토박테르(Acinetobacter) 종; 해모필루스(Haemophilus) 종 (해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) 및 해모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi) 포함); 브루셀라(Brucella) 종; 예르시니아(Yersinia) 종 (예르시니아 페스티스(Yersinia pestis) 및 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica) 포함); 프란시셀라(Francisella) 종 (프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis) 포함); 파스투렐라(Pasturella) 종 (파스투렐라 물토시다(Pasteurella multocida) 포함); 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae); 플라보박테리움(Flavobacterium) 종; 메닌고셉티쿰(meningosepticum); 캄필로박테르(Campylobacter) 종 (캄필로박테르 제주니(Campylobacter jejuni) 포함); 박테로이데스(Bacteroides) 종 (구강, 식도) (박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis) 포함); 푸소박테리움(Fusobacterium) 종 (푸소박테리움 누클레아툼(Fusobacterium nucleatum) 포함); 칼림마토박테리움 그라눌로마티스(Calymmatobacterium granulomatis); 스트렙토바실루스(Streptobacillus) 종 (스트렙토바실루스 모닐리포르미스(Streptobacillus moniliformis) 포함); 레지오넬라(Legionella) 종 (레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila) 포함)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

또다른 유형의 박테리아에는 항산(acid-fast) 바실루스, 스피로체테스(spirochetes), 및 악티노마이세테스(actinomycetes)가 포함된다. 항산 바실루스의 예로는 미코박테리움(Mycobacterium) 종 (마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae) 포함)이 포함된다. 스피로헤타의 예로는 트레포네마(Treponema) 종 (트레포네마 팔라둠(Treponema pallidum), 트레포네마 페르테누에(Treponema pertenue) 포함), 보렐리아(Borrelia) 종 (보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) (라임(Lyme) 병), 및 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis) 포함), 및 렙토스피라(Leptospira) 종이 포함된다. 악티노마이세테스의 예로는 악티노마이세스 (Actinomyces) 종 (악티노마이세스 이스라엘리이(Actinomyces israelii) 포함), 및 노카르디아(Nocardia) 종 (노카르디아 아스테로이데스(Nocardia asteroides) 포함)이 포함된다.

바이러스의 예로는 레트로바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV-1, HDTV-III, LAVE, HTLV-III/LAV, HIV-III, HIV-LP 포함), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 피코르나바이러스, 폴리오 바이러스, A형 간염 바이러스, 엔테로바이러스, 인간 콕삭키(Coxsackie) 바이러스, 리노바이러스, 에코바이러스, 칼시바이러스, 토가바이러스, 말 뇌염 바이러스, 루벨라 바이러스, 플라비바이러스, 뎅기 바이러스, 뇌염 바이러스, 황열병 바이러스, 코로나바이러스, 랍도바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 광견병 바이러스, 필로바이러스, 에볼라 바이러스, 파라믹소바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 오르토믹소바이러스, 인플루엔자 바이러스, 분야바이러스, 한탄 바이러스, 플레보바이러스 및 나이로 바이러스, 아레나 바이러스, 유행성 출혈열 바이러스, 레오바이러스, 오르비바이러스, 로타바이러스, 비르나바이러스, 헤파드나바이러스, B형 간염 바이러스, 파르보바이러스, 파포바바이러스과, 유두종바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스 (단순 헤르페스 바이러스 1 및 2 포함), 수두 대상포진 바이러스, 폭스바이러스, 두창 바이러스, 우두 바이러스, 이리도 바이러스, 아프리카 돼지 열 바이러스, 델타 간염 바이러스, 비-A형, 비-B형 간염 바이러스, C형 간염, 노르워크 바이러스, 아스트로바이러스, 및 미분류 바이러스가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

진균의 예로는 크립토코쿠스 (Cryptococcus) 종 (크립토코쿠스 네오포르만스 (Crytococcus neoformans) 포함); 히스토플라스마 (Histoplasma) 종 (히스토플라스마 캅슐라툼(Histoplasma capsulatum) 포함); 콕시디오이데스(Coccidioides) 종 (콕시디오데스 이미티스(Coccidiodes immitis) 포함); 파라콕시디오이데스(Paracoccidioides) 종 (파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis) 포함); 블라스토마이세스(Blastomyces) 종 (블라스토마이세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis) 포함); 클라미디아(Chlamydia) 종 (클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 포함); 칸디다(Candida) 종 (칸디다 알비칸스(Candida albicans) 포함); 스포로트릭스(Sporothrix) 종 (스포로트릭스 스켄키이(Sporothrix schenckii) 포함); 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 및 털곰팡이증의 진균이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

또다른 감염성 생물에는 기생충이 포함된다. 기생충에는 플라스모디움(Plasmodium) 종, 예컨대 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모디움 말라리아에(Plasmodium malariae), 플라스모디움 오발레(Plasmodium ovale) 및 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax)가 포함되는 플라스모디움 종 및 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii)가 포함된다. 혈액-매개 및/또는 조직 기생충에는 플라스모디움 종, 바베시아(Babesia) 종 (바베시아 마이크로티(Babesia microti) 및 바베시아 디베르겐스(Babesia divergens) 포함), 레이시마니아(Leishmania) 종 (레이시마니아 트로피카(Leishmania tropica), 레이시마니아 브라질리엔시스(Leishmania braziliensis), 레이시마니아 도노바니(Leishmania donovani) 포함); 트리파노소마(Trypanosoma) 종 (트리파노소마 감비엔스(Trypanosoma gambiense), 트리파노소마 로데시엔스(Trypanosoma rhodesiense) (아프리카 수면병) 및 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) (샤가스(Chagas) 병)가 포함된다.

의학적으로 관련된 기타 미생물들이 문헌에 광범위하게 기술되어 있고, 예를 들어, [Thomas, Medical Microbiology, Bailliere Tindall, Great Britain 1983] 및 [Murray, Medical Microbiology (ISBN 0323033032), 2005] (거명에 의해 전체 내용이 본원에 포함됨)를 참조한다.

B. HPV 백신

본 발명은 HPV 감염을 방지하거나 완화하기 위한 조성물을 포함한다. 따라서, 능동 및 수동 면역화 실시양태 양쪽 모두에서 사용하기 위한 백신이 본 발명에서 구현된다. HPV L2 단백질의 절편들을 포함하는 멀티타입 HPV 폴리펩티드(들)로부터 백신으로서 사용하기에 적절한 것으로 제안된 면역원성 조성물이 제조될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 멀티타입 HPV L2 폴리펩티드는 또다른 HPV 단백질 또는 이의 절편, 예컨대 E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, 및/또는 L1 단백질과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 7,425,438, 7,416,846, 7,416,732, 7,407,807, 7,374,767, 7,201,908, 7,189,513, 및 7,288,258을 참조하고, 이들 각각은 전체적으로 거명에 의해 본원에 포함된다.

전형적으로, 백신은 백신 제형과 상용성인 방식으로, 그리고 치료적으로 효과적이고/이거나 면역원성일 양으로 투여된다. 투여될 양은 개체의 면역계의 항체를 합성하는 능력 및 원하는 보호 정도를 포함하여, 치료될 대상에 의존적이다. 투여되어야 할 활성 성분의 정확한 양은 개업의의 판단에 좌우된다. 전형적으로, 백신접종 또는 투여 당 0.1, 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 내지 100 ng, ㎍, 또는 ㎎이 투여될 수 있다. 최초의 투여 및 부스터 샷(booster shot)을 위한 적절한 처방계획 또한 가변적이지만, 최초의 투여에 이은 후속 접종 또는 또다른 투여가 전형적이다.

1. HPV 폴리펩티드 및 폴리펩티드 절편

본 발명의 특정 양상에서, HPV 폴리펩티드들의 다양한 절편이 멀티타입 HPV 폴리펩티드 백신의 HPV 펩티드 성분으로 사용된다. 특정 양상에서, HPV 폴리펩티드는 L2 폴리펩티드이다. 추가적인 양상에서, L2 폴리펩티드는 HPV1, HPV2, HPV3, HPV4, HPV5, HPV6, HPV7, HPV8, HPV9, HPV10, HPV11, HPV12, HPV13, HPV14, HPV15, HPV16, HPV17, HPV18, HPV19, HPV20, HPV21, HPV22, HPV23, HPV24, HPV25, HPV26, HPV27, HPV28, HPV29, HPV30, HPV31, HPV32, HPV33, HPV34, HPV35, HPV36, HPV37, HPV38, HPV39, HPV40, HPV41, HPV42, HPV43, HPV44, HPV45, HPV46, HPV47, HPV48, HPV49, HPV50, HPV51, HPV52, HPV53, HPV54, HPV55, HPV56, HPV57, HPV58, HPV59, HPV60, HPV61, HPV62, HPV63, HPV64, HPV65, HPV66, HPV67, HPV68, HPV69, HPV70, HPV71, HPV72, HPV73, HPV74, HPV75, HPV76, HPV77, HPV78, HPV79, HPV80, HPV81, HPV82, HPV83, HPV84, HPV85, HPV86, HPV87, HPV88, HPV89, HPV90, HPV91, HPV92, HPV93, HPV94, HPV95, HPV96, HPV97, HPV98, HPV99, HPV100 또는 그 이상 (서열 1-70 참조); 및 동물 유두종바이러스인 제1형 소 유두종바이러스 (BPV1), 제2형 소 유두종바이러스 (BPV2), 제4형 소 유두종바이러스 (BPV4), 솜토끼꼬리 토끼 유두종바이러스 (CRPV), 사슴 유두종바이러스 (DPV), 유럽 엘크 유두종바이러스 (EEPV), 개 구강 유두종바이러스 (COPV), 붉은털 원숭이 유두종바이러스 (RhPV) 또는 토끼 구강 유두종바이러스 (ROPV) L2 펩티드 에피토프이다. <Human Papillomaviruses Compendium On Line>를 따르고, 여기에는 인간 유두종바이러스 (HPV) 및 관련된 유두종바이러스에 관한 관련된 분자 데이터가 공개되어 있다. 상기 개론은 본 출원의 우선일 및 출원일 현재 거명에 의해 포함되는 hpv-web.lanl.gov/stdgen/viras/hpv/compendium/htdocs/HTML_FILES/HPVcompintro4.html에서 인터넷 상에서 접근된다.

L2 폴리펩티드의 예를 공개적으로 입수가능한 단백질 데이터베이스 예컨대 진뱅크(GenBank) (gb), 스위스프로(SwissPro) (sp), EMBL 등에서 발견할 수 있다. 대표적인 데이터베이스 기재물에는 하기의 것들이 포함되지만, 이에 한정되지 않고, 이는 괄호 안의 접속 번호와 함께 HPV 유형에 의해 열거된다:

본 출원의 출원일 현재 접속 번호로 표시되는 각각의 아미노산 서열이 거명에 의해 본원에 포함된다. 특정 양상에서, 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개 또는 이를 초과하는 개수의 HPV 유형으로부터의 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 또는 이를 초과하는 개수의 L2 펩티드가 함께 커플링되어 멀티타입 HPV 폴리펩티드를 형성한다 (서열 94, 108, 109, 및 113 참조). 절편들의 커플링은 융합 단백질의 발현 또는 합성에 의해, 또는 펩티드들을 서로 화학적으로 접합시킴으로써 또는 펩티드들을 공통 기판 또는 중합체에 화학적으로 접합시킴으로써 이루어질 수 있다.

본 발명의 펩티드는 HPV L2 폴리펩티드의 아미노산 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 또는 490 (이들 사이의 모든 값 및 범위 포함)에서 시작되는, 10개, 15개, 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 45개, 50개, 55개, 60개, 65개, 70개, 75개, 80개, 85개, 90개, 95개, 100개, 110개, 120개, 130개, 140개, 150개, 160개, 170개, 180개, 190개, 200개, 210개, 220개, 230개, 240개, 250개, 260개, 270개, 280개, 290개, 300개, 310개, 320개, 330개, 340개, 350개, 360개, 370개, 380개, 390개, 400개, 410개, 420개, 430개, 440개, 450개, 460개, 470개, 480개, 또는 490개의 연속적인 아미노산 (이들 사이의 모든 값 및 범위 포함)을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, HPV L2 폴리펩티드는 서열 1 내지 서열 70을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

특정 양상에서, 멀티타입 HPV 폴리펩티드는

로부터 선택된 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개 또는 이를 초과하는 개수의 펩티드를 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개, 200개 또는 이를 초과하는 개수로 포함한다.

또다른 추가적인 양상에서, 멀티타입 HPV 폴리펩티드는

의 아미노 서열을 포함한다.

또다른 양상에서, 멀티타입 HPV 폴리펩티드는

로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개 또는 이를 초과하는 개수의 펩티드를 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개, 200개 또는 이를 초과하는 개수로 포함한다.

특정 실시양태에서, 멀티타입 HPV 폴리펩티드는

의 아미노산을 포함한다.

추가적인 실시양태에서, 멀티타입 HPV 폴리펩티드는

의 아미노산을 포함한다.

추가적인 실시양태에서, 멀티타입 HPV 폴리펩티드는 HPV6b, HPV16, HPV18, HPV31, HPV39, HPV51, HPV56 및 HPV73의 L2들로부터의 동종 영역들을 포함한다. HPV L2 11-88×8의 아미노산은

이다.

또다른 추가적인 실시양태에서, 멀티타입 HPV 폴리펩티드는

로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 이를 초과하는 개수의 펩티드를 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 28개, 29개, 30개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개, 200개 또는 이를 초과하는 개수로 포함한다. 특정 실시양태에서, 멀티타입 HPV 폴리펩티드는 아미노산 서열

를 포함한다.

특정 실시양태에서, 멀티타입 폴리펩티드인 "FurinDKILK×15"는 HPV6b, HPV11, HPV16, HPV18, HPV31, HPV33, HPV35, HPV39, HPV45, HPV51, HPV52, HPV56, HPV58, HPV59 및 HPV73로부터의 L2 단백질 서열을 포함한다. FurinDKILKx15의 아미노산 서열은

이다.

본 발명의 펩티드들은 전형적으로 당업자에게 공지된 펩티드 합성 방법을 사용하여 합성되고/되거나, 당업자에게 공지된 펩티드 화학을 사용하여 커플링된다. 또다른 양상에서, 당업자에게 공지된 재조합 기술을 사용하여 본 발명의 펩티드 및 폴리펩티드가 발현 및 정제될 수 있다.

2. 링커

다수의 펩티드를 함유하는 올리고머 또는 융합 단백질이 본 발명에 포함된다. 이같은 올리고머는 공유결합으로 연결된 다량체 또는 비-공유결합으로 연결된 다량체 (이량체, 삼량체, 또는 더 고급의 올리고머 포함)의 형태일 수 있다. 본 발명의 한 양상에서, 올리고머는 면역 응답을 자극하는 능력을 유지한다. 본 발명의 한 실시양태는 펩티드들 간의 공유결합 또는 비-공유결합 링커를 통해 연결된 다중 펩티드들을 포함하는 올리고머에 관한 것이다. 이같은 링커는 펩티드 링커 (스페이서), 또는 올리고머화를 촉진하는 성질이 있는 펩티드일 수 있다. 류신 지퍼 및 항체로부터 유래된 특정 폴리펩티드가 자신에 부착된 펩티드들의 올리고머화를 촉진할 수 있는 펩티드들 중 하나이다. 적절한 펩티드 링커에는 거명에 의해 본원에 포함된 미국 특허 4,751,180 및 4,935,233에 기술된 것들이 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 펩티드는 펩티드들 사이의 식별가능한 링커 없이 펩티드 결합에 의해 연결된다.

3. 전달 비히클

백신에 대한 공지된 제형은 병원체에 대한 보호적 또는 치료적 면역 응답을 유발하도록, 이같은 항원을 포유류 면역계에 제시하기 위한 다양한 전달 비히클을 사용하여 왔다. 이같은 "전달 비히클"은 백신 작용제로서, 열에 의해 또는 화학적으로 불활성화된 전체 바이러스, 전체 바이러스의 단백질 입자, 바이러스 벡터, 예컨대 특히 아데노바이러스 및 우두, 및 DNA-기재 벡터 또는 플라스미드를 포함하였다.

바이러스 유사 입자 백신 작용제로서 바이러스 유사 입자 (VLP)가 연구되어 왔다. 일반적으로, 캡시드화 바이러스는 바이러스 핵산을 함유하도록 조립된 단백질 코트 또는 "캡시드"를 포함한다. 캡시드가 발현되는 세포 내에서 ("생체내 조립") 및 단리 및 정제 후 세포 바깥에서 ("시험관내 조립"), 개별적으로 발현된 캡시드 단백질들로부터 "자가-조립"되어 VLP를 형성할 수 있는 캡시드들이 다수의 바이러스에 있다.

바이러스 유사 입자는 감염성 물질을 함유할 필요 없이 바이러스 입자의 전체적인 구조를 모방한다. VLP는 바이러스 DNA 또는 RNA 게놈이 없을 수 있지만, 진짜 바이러스의 3차원 구조를 유지한다. VLP는 B-세포 매개 응답, CD4 증식성 응답 및 세포독성 T 림프구 응답을 자극하는 능력을 지닌다. [Schirmbeck et al. (1996) Intervirology 39, 111-119]; [Paliard et al. (2000) AIDS Res. Hum. Retroviruses 16, 273-282]; [Murata et al. (2000) PNAS USA 100, 6753-6758] 참조. 거명에 의해 전체적으로 본원에 포함된 미국 특허 공개 20070041999를 또한 참조한다.

노르워크(Norwalk), B형 및 C형 간염, 유두종바이러스, 파르보바이러스 및 인플루엔자 A가 포함되는, 인간 및 기타 동물을 감염시키는 30가지를 초과하는 상이한 바이러스들에 대해 VLP가 생산되었다.

바이러스 유사 입자는 또다른 병원체로부터의 에피토프의 전달을 위한 담체 분자로서 작용하도록 또한 조작될 수 있다. [Noad et al. (2003) Trends in Microbiology 11(9), 438-444]; [Sadeyen et al. (2003) Virology 309:32-40]; PCT 공개 WO 2005/005614; 미국 특허 공개 2004/0033585 및 2005/0048082; 미국 특허 6,448,070; 6,110,466; 6,171,591; [Brinkman et al. (2004) Lett. Drug Des. & Disc. 1:137-147] 참조. 항원성 펩티드를 함유하도록 캡시드 단백질이 변형되어, 재조합 바이러스 캡시드 단백질-항원성 펩티드 융합물이 생성될 수 있다. 그후, 이러한 캡시드 단백질-항원성 펩티드 융합 생성물이 숙주 세포 내에서 발현되고, 생체 내에서 또는 시험관 내에서 조립되어 재조합 바이러스 또는 바이러스-유사 입자를 형성하고, 면역 응답을 유발하기 위해 숙주에 투여될 수 있다.

나노입자 - 한 양상에서, 펩티드가 비-단백질 물질, 예를 들어, 나노입자 및 기타 기판에 커플링될 수 있다. 전형적으로 직경이 약 1 nm 내지 200 nm인 나노입자가 대상에게 면역원성 펩티드를 전달하는 것을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 하나 이상의 펩티드가 공유결합성 또는 비-공유결합성 화학적 상호작용에 의해 나노입자에 부착될 수 있다. 비-공유결합성 화학적 상호작용에는 친화력 (예를 들어, 아비딘/비오틴, 항원/항체, 수용체/리간드), 이온성 상호작용, 및/또는 소수성 상호작용이 포함될 수 있다. 펩티드를 고체 지지체 예컨대 나노입자에 부착하는 방법이, 예를 들어, 미국 특허 공개 2004/0258698에 기술되어 있다. 직경이 약 50 nm 내지 약 200 nm인 나노입자는 전신적으로 전달될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "나노입자"는 나노미터 크기 범위 (약 1 nm 내지 500 nm)의 한정된 구속 분자의 규칙적으로 배열된 표면이 있도록 제형될 수 있는 중합체 구체 또는 회전타원체를 의미한다. 바람직하게는, 자가-조립 단량체들이 나노입자를 형성하는데 사용된다. 또한, 용어 나노입자는 중합 및 비-중합 리포솜, 바이셀(bicelle) 및 마이셀(micelle), 뿐만 아니라 바이러스 캡시드 구조의 사용을 포함한다. 나노입자가 본 발명의 조성물 및 방법에 바람직하지만, 본 발명에 따른 리간드를 제시하는데 적절한 것으로 당업자에게 주지된 기타 프레임워크, 스캐폴드 및 기타 "제시물" 예컨대 덴드리머가 사용될 수 있다. 다가 나노입자 미국 공개 20030223938.

리포솜성 조성물 내에서 본 발명의 펩티드가 투여될 수 있다. 본 발명의 리포솜은 다층 소포 (MLV: multilamellar vesicle)일 수 있다. 리포솜은 친수성 꼬리 부분 및 극성 또는 화학적으로 반응성인 부분 (산, 알콜, 알데히드, 아민 또는 에스테르를 포함함)이 있는 리포솜-형성 지질을 포함한다. 탄화수소 사슬 또는 스테로이드 꼬리 기 및 극성 머리 기에 의해 리포솜이 추가로 특성화될 수 있다. 리포솜-형성 지질은 인지질을 포함한다. 적절한 인지질의 예로는 포스파티드산, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜이노시톨 및 스핑고마이엘린이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 리포솜 내에 캡슐화되거나 이에 커플링될 수 있는 물질에는 단백질 및 펩티드가 포함된다. 일부 실시양태에서, 상기 물질은 하나를 초과하는 화합물을 포함한다. 본 발명의 펩티드는 펩티드를 지질의 표면에 국소화시키는 친지성 모이어티를 포함하거나 이에 접합될 수 있다. 멀티타입 펩티드가 리포솜 표면에 국소화될 수 있다. 미국 특허 공개 20060035853 참조.

C. 애주번트 및 기타 면역자극 또는 강화 성분

폴리펩티드 또는 펩티드 또는 멀티타입 HPV 펩티드 조성물의 면역원성이 애주번트로 공지된, 면역응답의 추가적인 비-특이적 자극물질을 사용함으로써 강화될 수 있다. 적절한 애주번트에는 모든 허용되는 면역자극성 화합물, 예컨대 사이토카인, 독소, 또는 합성 조성물이 포함된다.

다수의 애주번트가 멀티타입 HPV 폴리펩티드 또는 본원에 기술된 임의의 기타 조성물에 대한 항체 응답을 강화시키는데 사용될 수 있다. 애주번트는 (1) 저속 방출을 야기하도록 신체 내의 항원을 포획하기 위해; (2) 면역 응답에서 수반되는 세포를 투여 부위로 유인하기 위해; (3) 면역계 세포의 증식 또는 활성화를 유도하기 위해; 또는 (4) 대상의 신체 전반에 걸친 항체의 확산을 개선하기 위해 사용될 수 있다.

애주번트 제형은 수중유 에멀션, 유중수 에멀션, 무기 염, 폴리뉴클레오티드, 및 천연 물질을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 사용될 수 있는 구체적인 애주번트에는 IL-1, IL-2, IL-4, IL-7, IL-12, γ-인터페론, GMCSP, BCG, 알루미늄 염, 예컨대 수산화 알루미늄 또는 기타 알루미늄 화합물, MDP 화합물, 예컨대 thur-MDP 및 nor-MDP, CGP (MTP-PE), 지질 A, 및 모노포스포릴 지질 A (MPL), 박테리아로부터의 3개의 성분인 MPL, 트레할로스 디마이콜레이트 (TDM) 및 세포벽 골격 (CWS)을 2％ 스쿠알렌/트윈 80 에멀션 내에 함유하는 RIBI, CpG1018, 및/또는 GPI-0100 (이들의 다양한 조합물 포함)이 포함된다. 특정 양상에서, 애주번트는 트윈™ 또는 백반 중 하나 이상과 조합된 CpG1018 또는 GPI-0100 또는 이들의 조합물이다. MHC 항원도 사용될 수 있다. 또다른 애주번트 또는 방법이 미국 특허 6,814,971, 5,084,269, 6,656,462에 예시되어 있고, 이들 각각은 거명에 의해 본원에 포함된다.

백신에 대한 애주번트 효과를 달성하는 다양한 방법은 포스페이트 완충 염수 내의 약 0.05 내지 약 0.1％ 용액으로 통상적으로 사용되는 수산화알루미늄 또는 인산알루미늄 (백반)의 사용, 약 0.25％ 용액으로 사용되는 당의 합성 중합체 (카르보폴(CARBOPOL)®)과의 부가혼합, 약 70℃ 내지 약 101℃ 범위의 온도, 30초 내지 2분 기간 동안의 열 처리에 의한 백신 내의 단백질의 응집을 각각 포함한다. 알부민에 대한 펩신-처리 (Fab) 항체로의 재활성화에 의한 응집; 박테리아 세포 (예를 들어, 크립토스포리디움 파르붐(C. parvum)), 내독소 또는 그람-음성 박테리아의 지질다당류 성분과의 혼합; 생리학적으로 허용되는 오일 비히클 (예를 들어, 만니드 모노-올레에이트 (아라셀(Aracel) A)) 내의 유화; 또는 블럭 치환물로서 사용되는 퍼플루오로카본 (FLUOSOL-DA®)의 20％ 용액으로의 유화가 애주번트 효과를 일으키기 위해 또한 사용될 수 있다. 전형적인 애주번트는 완전 프로인트(Freund) 애주번트 (죽은 마이코박테리움 투베르쿨로시스를 함유함), 불완전 프로인트 애주번트, 및 수산화알루미늄이다.

애주번트에 더하여, 면역 응답을 강화하기 위해 생물학적 응답 변형제 (BRM)를 공동-투여하는 것이 바람직할 수 있다. BRM은 T 세포 면역을 상향조절하거나 서프레서(suppresser) 세포 활성을 하향조절하는 것으로 나타났다. 이같은 BRM에는 시메티딘(Cimetidine) (CIM; 1200 ㎎/d) (Smith/Kline, PA); 또는 저-용량 사이클로포스파미드 (CYP; 300 ㎎/㎡) (Johnson/Mead, NJ) 및 사이토카인 예컨대 γ-인터페론, IL-2, 또는 IL-12, 또는 면역 헬퍼 기능에 수반되는 단백질을 코딩하는 유전자, 예컨대 B-7이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

T 헬퍼 에피토프 - 2가지 유형의 주요 T 림프구인 CD8+ 세포독성 림프구 (CTL) 및 CD4 헬퍼 세포 (Th 세포)가 기술되어 있다. CD8+ T 세포는, T 세포 수용체 (TCR)를 통해, 예를 들어 바이러스 또는 박테리아로 감염된 세포 상의 클래스 I MHC 분자에 의해 제시되는 외래 항원을 인식하는 이펙터 세포이다. 외래 항원의 인식 시, CD8+ 세포에 활성화, 성숙 및 증식 프로세스가 진행된다. 이러한 분화 프로세스로, 외래 항원을 디스플레이하는 표적 세포를 파괴하는 역량이 있는 CTL 클론이 초래된다. 한편, T 헬퍼 세포는 체액성 및 세포-매개 형태 양쪽 모두의 이펙터 면역 응답에서 수반된다. 체액성 또는 항체 면역 응답과 관련하여, Th 세포와의 상호작용을 통해 B 림프구에 의해 항체가 생산된다. 구체적으로, 세포외 항원, 예컨대 순환 미생물이 특수화된 항원 제시 세포 (APC)에 의해 흡수되고, 프로세싱되고, 클래스 II 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자와 회합되어 CD4+ Th 세포에 제시된다. 차례로, 이러한 Th 세포가 B 림프구를 활성화시켜, 항체 생산이 초래된다. 반면에, 세포-매개, 또는 세포성 면역 응답은, 예컨대 표적 T 세포의 성공적인 감염 후에, 세포내 장소에 서식하는 미생물을 중화하는 기능을 한다. 외래 항원, 예를 들어, 미생물 항원이 감염된 세포 내에서 합성되고, 클래스 I MHC 분자와 회합되어 이같은 세포의 표면 상에 제시된다. 이같은 에피토프의 제시는 상기 기술된 CD8+ CTL 자극에 이르고, 차례로 이러한 프로세스가 CD4+ Th 세포에 의해 또한 자극된다. Th 세포는 Th1 및 Th2 세포로 명명된 2개 이상의 별개의 하위 집단으로 구성된다. Th1 및 Th2 아유형은 항원에의 노출 후 공통 전구물로부터 분화된, Th 세포의 분열된 집단들을 나타낸다.

일부 양상에서, 멀티타입 HPV 폴리펩티드는 Th1 또는 Th2 유형의 응답 중 하나의 우선적인 유도인자를 또한 포함할 수 있다. 높은 수준의 Th1-유형 사이토카인은 소정의 항원에 대한 세포 매개 면역 응답의 유도를 선호하는 경향이 있는 한편, 높은 수준의 Th2-유형 사이토카인은 항원에 대한 체액성 면역 응답의 유도를 선호하는 경향이 있다.

Th1-유형 면역 응답과 Th2-유형 면역 응답 간의 구별은 절대적이지 않다. 실제로, 주로 Th1 또는 주로 Th2인 것으로 기술되는 면역 응답이 지지될 것이다. 그러나, [Mosmann and Coffman, 1989]에 의해 뮤린(murine) CD4+ T 세포 클론에 기술된 것들에 의해 사이토카인의 패밀리를 고려하는 것이 종종 편리하다. 전통적으로, Th1-유형 응답은 T-림프구에 의한 INF-γ 및 IL-2 사이토카인의 생산과 관련된다. Th1-유형 면역 응답의 유도와 종종 직접적으로 관련되는 또다른 사이토카인, 예컨대 IL-12는 T-세포에 의해 생산되지 않는다. 대조적으로, Th2-유형 응답은 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10의 분비와 관련된다.

특정 양상에서, Th 에피토프는 박테리아 단백질 및 독소, 예컨대 파상풍 및 디프테리아(Diphtheria) 독소로부터 유래된 T-세포 에피토프를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 파상풍 독소로부터의 P2 및 P30 에피토프, B형 간염 코어(core) 항원, 결핵, 마이코박테리움 투베르쿨로시스 RA12 (MTB32A의 하위-서열 (아미노산 192 내지 323) ([Skeiky et al. 1999])), 홍역바이러스/개 홍역 바이러스의 p25 단백질: KLIPNASLIENCTKAEL (서열 117) PV (폴리오바이러스) 서열 103-115: KLFAVWKITYKDT (서열 118) M5: NKLIAYPAVEALS (서열 119), TT (파상풍 독소) 830-844: QYIKANSKFIGITEL (서열 120), PADRE: aKXVMWTLKAAa (a=D-Ala, X=L-사이클로헥실-Ala) (서열 121), E7 p20-29 TDLYCYEQLN (서열 122), E7 p45-54: AEPDRAHYNI (서열 123), E7 p60-79: KCDSTLRLCVQSTHVIRTL (서열 124), E7 p85-94: GTLGIVGPIC (서열 125), ras p5-17: KLVVVGARGVGKS (서열 126), neu p42-56: HLDMLRHLYQGGQVV (서열 127), neu p783-797, SRLLGICLTSTVQLV (서열 128), 및 MAGE-3_121-134: LLKYRAREPVTKAE (서열 129)).

Toll -유사 수용체 작동제 - 보호 면역의 생성이 항원에의 노출, 뿐만 아니라 항원이 마주치는 환경에 또한 좌우되는 것으로 널리 인식되어 있다. 염증성 환경 내의 숙주 내로의 신규 항원의 도입은 장기 면역보다는 면역 내성을 생성시키는 반면, 염증성 작용제 (애주번트)의 존재 하에서의 항원에의 노출은 면역을 유도하는 수많은 예들이 존재한다 ([Mondino et al., 1996]; [Pulendran et al., 1998]; [Jenkins et al., 1994]; 및 [Keamey et al., Immunity 1:327, 1994]). 이는 내성과 면역 간의 차이를 의미할 수 있기 때문에, 항원 제시의 적합한 면역원성 환경을 생성시키는데 수반되는 분자 경로를 자극하는 감염체 내에 존재하는 "애주번트"를 발견하는 것에 더 많은 노력이 가해졌다. 다량의 애주번트 활성이 미생물 및 바이러스 생성물과 면역 세포 상에서 발현되는 Toll-유사 수용체 (TLR)들의 여러 구성원의 상호작용으로 인한 것이라는 것이 현재 공지되어 있다 ([Beutler et al., 2004]; [Kaisho, 2002]; [Akira et al., 2003]; 및 [Takeda and Akira, 2004]). TLR은 초파리의 발달에서 기능하고 항균성 면역에서 수반되는, Toll로 칭해지는 초파리 내의 분자에 대한 상동성에 따라 명명되었다 ([Lernaitre et al., 1996]; 및 [Hashimoto et al., 1988]).

초기의 연구에서, Toll 및 Toll 경로 분자에 대한 포유류 상동체가 미생물 챌린지 및 미생물 부산물에 응답하는 선천 면역계의 능력에 결정적인 것으로 나타났다 ([Medzhitov et al., 1997]; [Medzhitov et al., 1998]; [Medzhitov et al., 2000]; [Medzhitov et al., 2000]; 및 [Janeway et al., 2002]). LPS가 TLR4 작동제로서 확인된 이후 ([Poltorok et al., 1998]), 트리-아실 멀티타입 HPV 폴리펩티드 (TLR1), 펩티도글리칸, 리포타이코산 및 Pam₃Cys (TLR2), dsRNA (TLM), 플라젤린 (TLRS), 디아실 멀티타입 HPV 폴리펩티드 예컨대 Malp-2 (TLR6), 이미다조퀴놀린 및 단일 가닥 RNA (TLR7,8), 박테리아 DNA, 메틸화되지 않은 CpG DNA 서열, 및 심지어 인간 게놈 DNA 항체 복합체 (TLR9)와 같은 수많은 또다른 TLR 작동제가 기술되었다 ([Takeuchi et al., 2001]; [Edwards et al., 2002]; [Hayashi et al., 2003]; [Nagase et al., 2003]).

특정 양상에서, TLR2 리간드는 리포타이코산, 만누론산, 펩티도글리칸, 부정형 LPS, MALP-2 및 MALP-404 (지질단백질), OspA, 포린(Porin), LcrV, 리포만난, GPI 앵커(anchor), 라이소포스파티딜세린, 리포포스포글리칸 (LPG), 글리코포스파티딜이노시톨 (GPI), 자이모산, 헤마글루티닌, 및 이들의 유사체 또는 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 추가적인 양상에서, TLR2 작동제는 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 보렐리아 부르그도르페리, 트레포네마 팔리둠으로부터의 박테리아성 리포펩티드; 스타필로코쿠스 아우레우스가 포함되는 종으로부터의 펩티도글리칸; 나이세리아(Neisseria) 포린, 박테리아 섬모, 예르시나(Yersina) 발병 인자, CMV 비리온, 홍역 헤마글루티닌, 및 효모로부터의 자이모산을 포함한다.

특정 양상에서, TLR 작동제는 지질 모이어티이다. 지질 모이어티는 지방산 예컨대 팔미토일, 미리스토일, 스테아로일 및 데카노일 기, 또는, 더욱 일반적으로는 C2 내지 C30 포화, 단일 불포화 또는 다중 불포화 지방 아실 기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 양상에서, 지질 모이어티는 Pam₂Cys [S-[2,3-비스(팔미토일옥시)프로필]시스테인] 또는 Pam₃Cys [N-팔미토일-S-[2,3-비스(팔미토일옥시)프로필]시스테인] 모이어티이다. Pam₃Cys 또는 Pam₃Cys-OH ([Wiesmuller et al., 1983])는 그람 음성 박테리아의 내막 및 외막에 스패닝(spanning)된 브라운(Braun) 지질단백질의 N-말단 모이어티의 합성 버젼이다 (예를 들어, 본원에 거명에 의해 포함된 미국 특허 5,700,910). 추가적인 TLR 작동제가 전체적으로 거명에 의해 본원에 포함된 미국 특허 공개 20080145375에 기술되어 있다.

D. 지질 성분 및 모이어티

특정 실시양태에서, 본 발명은 멀티타입 HPV 펩티드에 비-공유결합으로 회합된 하나 이상의 지질을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 지질은 물에 불용성이고 유기 용매로 추출가능한 물질이다. 본원에 구체적으로 기술된 것들 이외의 화합물이 당업자에 의해 지질로 이해되고, 본 발명의 조성물 및 방법에 포함된다.

지질은 천연 발생 지질 또는 합성 지질일 수 있다. 그러나, 지질은 일반적으로 생물학적 물질이다. 생물학적 지질은 당업계에 주지되어 있고, 예를 들어, 중성 지방, 인지질, 포스포글리세리드, 스테로이드, 테르펜, 라이소지질, 글리코스핑고지질, 당지질, 술파티드, 에테르 및 에스테르로 연결된 지방산이 있는 지질 및 중합성 지질, 및 이들의 조합물을 포함한다.

지질과 회합된 멀티타입 HPV 펩티드는 지질을 함유하는 용액 내에 분산되거나, 지질로 용해되거나, 지질로 유화되거나, 지질과 혼합되거나, 지질과 조합되거나, 지질 내의 현탁액으로서 함유되거나, 또는 또다른 방식으로 지질과 회합될 수 있다. 지질과 회합된 본 발명의 조성물은 임의의 특정 구조에 한정되지 않는다. 예를 들어, 이는 또한 단순히 용액 내에 산재될 수 있어, 가능하게는 크기 또는 형상 면에서 일정하지 않은 응집물을 형성한다. 또다른 예에서, 이는 2층 구조물 내에, 마이셀로서, 또는 "붕괴된(collapsed)" 구조물과 함께 존재할 수 있다. 또다른 비-제한적인 예에서, 리포펙타민 (Gibco BRL) 또는 수퍼펙트(Superfect) (Qiagen) 복합체가 또한 고려된다.

특정 실시양태에서, 조성물은 약 1 중량％, 약 2 중량％, 약 3 중량％, 약 4 중량％ 약 5 중량％, 약 6 중량％, 약 7 중량％, 약 8 중량％, 약 9 중량％, 약 10 중량％, 약 11 중량％, 약 12 중량％, 약 13 중량％, 약 14 중량％, 약 15 중량％, 약 16 중량％, 약 17 중량％, 약 18 중량％, 약 19 중량％, 약 20 중량％, 약 21 중량％, 약 22 중량％, 약 23 중량％, 약 24 중량％, 약 25 중량％, 약 26 중량％, 약 27 중량％, 약 28 중량％, 약 29 중량％, 약 30 중량％, 약 31 중량％, 약 32 중량％, 약 33 중량％, 약 34 중량％, 약 35 중량％, 약 36 중량％, 약 37 중량％, 약 38 중량％, 약 39 중량％, 약 40 중량％, 약 41 중량％, 약 42 중량％, 약 43 중량％, 약 44 중량％, 약 45 중량％, 약 46 중량％, 약 47 중량％, 약 48 중량％, 약 49 중량％, 약 50 중량％, 약 51 중량％, 약 52 중량％, 약 53 중량％, 약 54 중량％, 약 55 중량％, 약 56 중량％, 약 57 중량％, 약 58 중량％, 약 59 중량％, 약 60 중량％, 약 61 중량％, 약 62 중량％, 약 63 중량％, 약 64 중량％, 약 65 중량％, 약 66 중량％, 약 67 중량％, 약 68 중량％, 약 69 중량％, 약 70 중량％, 약 71 중량％, 약 72 중량％, 약 73 중량％, 약 74 중량％, 약 75 중량％, 약 76 중량％, 약 77 중량％, 약 78 중량％, 약 79 중량％, 약 80 중량％, 약 81 중량％, 약 82 중량％, 약 83 중량％, 약 84 중량％, 약 85 중량％, 약 86 중량％, 약 87 중량％, 약 88 중량％, 약 89 중량％, 약 90 중량％, 약 91 중량％, 약 92 중량％, 약 93 중량％, 약 94 중량％, 약 95 중량％, 약 96 중량％, 약 97 중량％, 약 98 중량％, 약 99 중량％, 또는 이러한 값들 사이의 임의의 범위 또는 값의 특정 지질, 지질 유형, 또는 비-지질 성분 예컨대 애주번트, 당, 핵산 또는 본원에 개시되었거나 당업자에게 공지되었을 바와 같은 기타 물질을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물이 임의의 조합 또는 백분율 범위의 임의의 지질, 지질 유형 또는 기타 성분을 포함할 수 있는 것으로 생각된다.

II . 폴리펩티드 및 이의 단편의 생산

A. 폴리펩티드 합성 및/또는 접합

특정 양상에서, 특정 아미노산 서열에 대해 변형된 통상적인 방법을 사용하여 폴리펩티드를 합성할 수 있다. 이같은 기술에는 펩티드 합성 분야의 당업자에게 주지된 방법, 예를 들어, 용액 상 합성 ([Finn and Hoffman, 1976] 참조), 또는 고체 상 합성 ([Barany and Merrifield, 1979] 참조), 또는 [Merrifield (1963)]에 보고된 바와 같은 단계적 고체 상 합성이 포함되고, 상기 문헌들 각각의 내용은 거명에 의해 본원에 포함된다. 펩티드 합성 기술에 대한 또다른 참조문에는 [Lu et al. (1981)]에 개시된 바와 같은 고체-상 펩티드 합성의 Fmoc-폴리아미드 방식에 의해 합성된 펩티드, Fmoc/tBu 절차를 사용하여 합성된 펩티드 ([Atherton and Sheppard, 1989])가 포함된다. Fmoc 아미노산은 다양한 판매원, 예를 들어, 켐-임펙스 인터내셔날(Chem-Impex International) (Wood Dale, Ill, USA), 머크 바이오사이언시스(Merck Biosciences) (Nottingham, UK), 및 바켐 유케이 리미티드(Bachem UK Ltd.) (St. Helens, UK)로부터 수득할 수 있다.

합성 후 또는 합성 동안, 펩티드가 스페이서, 아미노산, 중합체 또는 지질에 접합될 수 있다. 특정 양상에서, 라이신 또는 라이신 유사물의 말단 측쇄 기 (예를 들어, 내부 라이신의 엡실론 아미노 기)가 다수의 보호기 중 하나로 보호된다. 커플링 반응에 수반되는 활성화 카르복실 기가 있는 아미노산의 아미노기를 보호하기 위해 또는 커플링 반응에 수반되는 아실화 아미노기가 있는 아미노산의 카르복실기를 보호하기 위해 차단기 또는 보호기 또는 차폐기가 사용된다. 커플링이 일어나기 위해, 펩티드 결합, 또는 펩티드의 또다른 부분에 부착된 임의의 보호기를 파괴하지 않으면서 차단기가 제거되어야 한다. 당업계에 주지된 방법에 의해 펩티드가 지질화될 수 있다. 표준 축합, 부가, 치환 또는 산화 (예를 들어, 내부 라이신 또는 라이신 유사물 상의 말단 아미노기와 들어오는 아미노산 또는 펩티드 또는 리포아미노산 간의 디술피드 다리 형성 또는 아미드 결합 형성) 반응으로 펩티드에 대한 지질의 부가가 초래된다.

B. 발현 시스템

본 발명의 폴리펩티드 및 단편의 발현, 단리 및 정제가 임의의 적절한 기술에 의해 달성될 수 있다.

본 발명은 DNA를 함유하는 재조합 클로닝 및 발현 벡터, 뿐만 아니라 재조합 벡터를 함유하는 숙주 세포를 또한 제공한다. DNA를 포함하는 발현 벡터는 이러한 DNA에 의해 코딩되는 본 발명의 폴리펩티드 또는 단편을 제조하는데 사용될 수 있다. 폴리펩티드의 생산 방법은 폴리펩티드의 발현을 촉진하는 조건 하에, 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 배양한 후, 발현된 폴리펩티드를 배양물로부터 회수하는 것을 포함한다. 당업자는 발현된 폴리펩티드를 정제하는 절차가 사용된 숙주 세포의 유형, 및 폴리펩티드가 막에 결합된 형태인지 또는 숙주 세포로부터 분비되는 가용성 형태인지와 같은 인자들에 따라 변할 것임을 인지할 것이다. 본 발명의 폴리펩티드는 트래피킹(trafficking)을 지시하거나 정제를 보조하는 다양한 리더(leader) 서열을 포함할 수 있다.

임의의 적절한 발현 시스템이 사용될 수 있다. 벡터는 적절한 전사 또는 번역 조절 뉴클레오티드 서열, 예컨대 포유류, 미생물, 바이러스 또는 곤충 유전자로부터 유래된 것들에 작동가능하게 연결된 본 발명의 폴리펩티드 또는 단편을 코딩하는 DNA를 포함한다. 조절 서열의 예로는 전사 프로모터, 오퍼레이터(operator), 또는 인핸서(enhancer), mRNA 리보솜 결합 부위, 및 전사 및 번역 개시 및 종결을 제어하는 적합한 서열이 포함된다. 조절 서열이 DNA 서열에 기능적으로 관련될 때 뉴클레오티드 서열이 작동가능하게 연결된 것이다. 따라서, 프로모터 뉴클레오티드 서열이 DNA 서열의 전사를 제어하는 경우에 프로모터 뉴클레오티드 서열이 DNA 서열에 작동가능하게 연결된다. 원하는 숙주 세포 내에서 복제하는 능력을 부여하는 복제 기원, 및 형질전환체가 이에 의해 확인되는 선별 유전자가 일반적으로 발현 벡터 내로 혼입된다.

또한, 적절한 신호 펩티드 (천연 또는 이종성)를 코딩하는 서열이 발현 벡터 내로 혼입될 수 있다. 신호 펩티드를 포함하는 융합 단백질 내로 먼저 DNA가 전사되고 mRNA가 번역되도록, 신호 펩티드 (분비 리더)에 대한 DNA 서열이 본 발명의 핵산 서열에 인-프레임(in-frame)으로 융합될 수 있다. 의도되는 숙주 세포에서 기능성인 신호 펩티드는 폴리펩티드의 세포외 분비를 촉진한다. 신호 펩티드는 세포로부터의 폴리펩티드의 분비 시 폴리펩티드로부터 절단된다.

당업자는 신호 펩티드가 절단되는 위치(들)이 컴퓨터 프로그램으로 예측되는 것과 상이할 수 있고, 재조합 폴리펩티드를 발현하는데 사용된 숙주 세포의 유형과 같은 인자들에 따라 변할 수 있다는 것을 또한 인지할 것이다. 단백질 제제는 1개를 초과하는 부위에서의 신호 펩티드의 절단으로부터 초래된, 상이한 N-말단 아미노산들이 있는 단백질 분자들의 혼합물을 포함할 수 있다.

폴리펩티드의 발현을 위한 적절한 숙주 세포에는 원핵생물, 효모 또는 고급 진핵생물 세포가 포함된다. 일반적으로 포유류 또는 곤충 세포가 숙주 세포로서 사용하기에 바람직하다. 박테리아, 진균류, 효모 및 포유류 세포 숙주와 함께 사용하기 위한 적합한 클로닝 및 발현 벡터가, 예를 들어, [Pouwels et al. (1985)]에 기술되어 있다. 본원에 개시된 DNA 구축물로부터 유래된 RNA를 사용하여 무세포 번역 시스템이 폴리펩티드를 생산하기 위해 또한 사용될 수 있다.

1. 원핵생물 시스템

원핵생물에는 그람-음성 또는 그람-양성 생물이 포함된다. 형질전환을 위한 적절한 원핵생물 숙주 세포에는, 예를 들어, 대장균, 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium), 및 슈도모나스(Pseudomonas), 스트렙토마이세스(Streptomyces) 및 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 속 내의 기타 종이 포함된다. 원핵생물 숙주 세포, 예컨대 대장균에서, 폴리펩티드는 원핵생물 숙주 세포 내에서의 재조합 폴리펩티드의 발현을 용이하게 하는 N-말단 메티오닌 잔기를 포함할 수 있다. 발현된 재조합 폴리펩티드로부터 N-말단 Met이 절단될 수 있다.

원핵생물 숙주 세포에서 사용하기 위한 발현 벡터는 하나 이상의 표현형 선별성 마커 유전자를 일반적으로 포함한다. 표현형 선별성 마커 유전자는, 예를 들어, 항생제 저항성을 부여하거나 독립영양성 요건을 공급하는 단백질을 코딩하는 유전자이다. 원핵생물 숙주 세포에 대한 유용한 발현 벡터의 예로는 시판되는 플라스미드로부터 유래된 것들 예컨대 클로닝 벡터 pBR322 (ATCC 37017)가 포함된다. pBR322는 앰피실린 및 테트라사이클린 저항성에 대한 유전자를 함유하고, 따라서 형질전환된 세포를 확인하기 위한 간단한 수단을 제공한다. 적합한 프로모터 및 DNA 서열이 pBR322 벡터 내로 삽입된다. 또다른 시판되는 벡터에는, 예를 들어, pKK223-3 (Pharmacia Fine Chemicals (Uppsala, Sweden)) 및 pGEM1 (Promega Biotec (Madison, Wis., USA))이 포함된다.

재조합 원핵생물 숙주 세포 발현 벡터에 통상적으로 사용되는 프로모터 서열에는 β-락타메이스(lactamase) (페니실리네이스(penicillinase)), 락토스 프로모터 시스템 ([Chang et al., 1978]; 및 [Goeddel et al., 1979]), 트립토판 (trp) 프로모터 시스템 ([Goeddel et al., 1980]; 및 EP-A-36776) 및 tac 프로모터 ([Maniatis, 1982])가 포함된다. 특히 유용한 원핵생물 숙주 세포 발현 시스템은 파지 λP_L 프로모터 및 cI857ts 열-불안정 리프레서(repressor) 서열을 사용한다. λP_L 프로모터의 유도체가 혼입된 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)으로부터 입수가능한 플라스미드 벡터에는 플라스미드 pHUB2 (대장균 균주 JMB9 (ATCC 37092) 내에 거주) 및 pPLc28 (대장균 RR1 (ATCC 53082) 내에 거주)이 포함된다.

2. 효모 시스템

별법적으로, 폴리펩티드가 효모 숙주 세포, 바람직하게는 사카로마이세스(Saccharomyces) 속 (예를 들어, 사카로마이세스 세레비지아에(S. cerevisiae))으로부터의 세포에서 발현될 수 있다. 또다른 속, 예컨대 피치아(Pichia) 또는 클루이베로마이세스(Kluyveromyces)의 효모가 또한 사용될 수 있다. 효모 벡터는 2μ 효모 플라스미드로부터의 복제 기원 서열, 자가 복제 서열 (ARS), 프로모터 영역, 폴리아데닐화를 위한 서열, 전사 종결을 위한 서열, 및 선별성 마커 유전자를 종종 함유할 것이다. 효모 벡터를 위한 적절한 프로모터 서열에는, 특히, 메탈로티오네인, 3-포스포글리세레이트 카이네이스 ([Hitzeman et al., 1980]) 또는 기타 당분해성 효소 ([Hess et al., 1968]; 및 [Holland et al., 1978]), 예컨대 에놀레이스, 글리세르알데히드-3-포스페이트 탈수소효소, 헥소카이네이스, 피루베이트 디카르복실레이스, 포스포프룩토카이네이스, 글루코스-6-포스페이트 아이소머레이스, 3-포스포글리세레이트 뮤테이스, 피루베이트 카이네이스, 트리오스포스페이트 아이소머레이스, 포스포-글루코스 아이소머레이트 및 글루코카이네이스에 대한 프로모터가 포함된다. 효모 발현에서 사용하기 위한 또다른 적절한 벡터 및 프로모터들이 유럽 특허 출원 73,657에 추가로 기술되어 있다. 또다른 대안은 [Russell et al. (1982)] 및 [Beier et al. (1982)]에 기술된 글루코스-억제성(repressible) ADH2 프로모터이다. 선별 및 대장균 내에서의 복제를 위한 pBR322로부터의 DNA 서열 (Amp^r 유전자 및 복제 기원)을 상기 기술된 효모 벡터 내로 삽입함으로써, 효모 및 대장균 양쪽 모두에서 복제가능한 셔틀 벡터가 구축될 수 있다.

폴리펩티드의 분비를 지시하기 위해 효모 α-인자 리더 서열이 사용될 수 있다. α-인자 리더 서열은 프로모터 서열과 구조 유전자 서열 사이에 종종 삽입된다. 예를 들어, [Kurjan et al., 1982] 및 [Bitter et al., 1984] 참조. 효모 숙주로부터의 재조합 폴리펩티드의 분비를 용이하게 하기에 적절한 또다른 리더 서열들이 당업자에게 공지되어 있다. 하나 이상의 제한 부위를 함유하도록 리더 서열이 이의 3' 말단 근처에서 변형될 수 있다. 이는 리더 서열이 구조 유전자에 융합되는 것을 용이하게 할 것이다.

효모 형질전환 프로토콜이 당업자에게 공지되어 있다. 한 이같은 프로토콜이 [Hinnen et al., 1978]에 기술되어 있다. 상기 문헌의 프로토콜은 0.67％ 효모 질소 베이스, 0.5％ 카사미노산, 2％ 글루코스, 10 ㎎/㎖ 아데닌 및 20 ㎎/㎖ 우라실로 구성된 선별 배지 내의 Trp⁺ 형질전환체를 선별한다.

ADH2 프로모터 서열을 함유하는 벡터로 형질전환된 효모 숙주 세포가 "강화(rich)" 배지에서 발현을 유도하기 위해 성장될 수 있다. 강화 배지의 예는 80 ㎎/㎖ 아데닌 및 80 ㎎/㎖ 우라실이 보충된 1％ 효모 추출물, 2％ 펩톤, 및 1％ 글루코스로 구성된 배지이다. 글루코스가 배지로부터 고갈되는 경우 ADH2 프로모터의 탈억제가 발생한다.

3. 포유류 또는 곤충 시스템

포유류 또는 곤충 숙주 세포 배양 시스템이 재조합 폴리펩티드를 발현하는데 또한 사용될 수 있다. 곤충 세포에서의 이종 단백질의 생산을 위한 배큘로바이러스 시스템이 [Luckow and Summers, Bio/Technology 6:47 (1988)]에서 검토되었다. 포유류 기원의 확립 세포주 또한 사용될 수 있다. 적절한 포유류 숙주 세포 세포주의 예에는 원숭이 신장 세포의 COS-7 세포주 (ATCC CRL 1651) ([Gluzman et al., 1981]), L 세포, C127 세포, 3T3 세포 (ATCC CCL 163), 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, HeLa 세포, 및 BHK (ATCC CRL 10) 세포주, 및 [McMahan et al. (1991)]에 기술된 바와 같은 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포주 CV1 (ATCC CCL 70)으로부터 유래된 CV1/EBNA 세포주가 포함된다.

DNA를 포유류 세포 내로 도입하기 위한 확립된 방법이 기술되어 있다 ([Kaufman, 1990]). 시판되는 시약, 예컨대 리포펙타민(Lipofectamine) 지질 시약 (Gibco/BRL) 또는 리포펙타민-플러스(Lipofectamine-Plus) 지질 시약을 사용하는 추가적인 프로토콜이 세포를 형질전환시키는데 사용될 수 있다 ([Felgner et al., 1987]). 또한, 전기천공이 통상적인 절차, 예컨대 [Sambrook et al. (1989)]의 절차를 사용하여 포유류 세포를 형질감염시키는데 사용될 수 있다. 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 세포독성 약물에 대한 저항성을 사용하여 안정적인 형질전환체를 선별할 수 있다. [Kaufman et al., 1990]에 여러 선별 계획, 예컨대 디하이드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 저항성이 기술되어 있다. DHFR 선별을 위한 적절한 숙주 균주는 DHFR이 결핍된 CHO 균주 DX-B11이다 ([Urlaub and Chasin, 1980]). DHFR cDNA를 발현하는 플라스미드를 균주 DX-B11 내로 도입할 수 있고, 이러한 플라스미드를 함유하는 세포만이 적합한 선별 배지에서 성장할 수 있다. 발현 벡터 내로 도입될 수 있는 선별 마커의 또다른 예로는 항생제, 예컨대 G418 및 하이그로마이신 B에 대한 저항성을 부여하는 cDNA가 포함된다. 벡터를 보유하는 세포를 이러한 화합물들에 대한 저항성을 기초로 선별할 수 있다.

포유류 숙주 세포 발현 벡터에 대한 전사 및 번역 제어 서열을 바이러스 게놈으로부터 삭제할 수 있다. 통상적으로 사용되는 프로모터 서열 및 인핸서 서열은 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스 2, 원숭이 바이러스 40 (SV40), 및 인간 사이토메갈로바이러스로부터 유래된다. SV40 바이러스 게놈으로부터 유래된 DNA 서열, 예를 들어, SV40 기원, 초기 및 후기 프로모터, 인핸서, 스플라이스, 및 폴리아데닐화 부위가 사용되어, 포유류 숙주 세포에서의 구조 유전자 서열의 발현을 위한 또다른 유전자 요소를 제공할 수 있다. 바이러스 초기 및 후기 프로모터들이 특히 유용한데, 이는 양쪽 모두 바이러스 게놈으로부터 단편으로 쉽게 수득될 수 있기 때문이고, 상기 단편은 바이러스 복제 기원을 또한 함유할 수 있다 ([Fiers et al., 1978]; [Kaufman, 1990]).

포유류 발현 벡터로부터의 이종 유전자의 발현을 개선하는 것으로 나타난 추가적인 제어 서열에는 CHO 세포로부터 유래된 발현 증대 서열 요소 (EASE: expression augmenting sequence element) ([Morris et al., Animal Cell Technology, 1997, pp. 529-534] 및 PCT 공개 WO 97/25420) 및 3벌식 리더 (TPL: tripartite leader) 및 아데노바이러스 2로부터의 VA 유전자 RNA ([Gingeras et al., J. Biol. Chem. 257:13475-13491, 1982])가 포함된다. 바이러스 기원의 내부 리보솜 진입 부위 (IRES: internal ribosome entry site) 서열은 바이-시스트로닉(bi-cistronic) mRNA가 효율적으로 번역되도록 한다 ([Oh and Sarnow, 1993]; [Ramesh et al., 1996]). 선별성 마커 (예를 들어 DHFR)에 대한 유전자가 이어지는 바이-시스트로닉 mRNA의 일부로서의 이종 cDNA의 발현은 숙주의 형질감염성 및 이종 cDNA의 발현을 개선하는 것으로 나타났다 ([Kaufman, 1990]). 바이-시스트로닉 mRNA를 사용하는 예시적인 발현 벡터는 [Mosser et al. (1997)]에 기술된 pTR-DC/GFP, 및 [Morris et al. (1997)]에 기술된 p2A5I이다.

유용한 고-발현 벡터인 pCAVNOT가 [Mosley et al. (1989)]에서 기술되었다. 포유류 숙주 세포에서 사용하기 위한 또다른 발현 벡터들을 [Okayama and Berg (1983)]에 개시된 바와 같이 구축할 수 있다. C127 뮤린 유방 상피 세포에서의 포유류 cDNA의 안정적인 고수준 발현을 위한 유용한 시스템이 실질적으로 [Cosman et al. (1986)]에 기술된 바와 같이 구축될 수 있다. [Cosman et al. (1984)]에 기술된 유용한 고-발현 벡터인 PMLSV N1/N4가 ATCC 39890으로 기탁되었다. 추가적인 유용한 포유류 발현 벡터들이 거명에 의해 본원에 포함된 EP-A-0367566, 및 WO 91/18982에 기술되어 있다. 또다른 대안에서, 레트로바이러스로부터 벡터가 유래될 수 있다.

추가적인 유용한 발현 벡터인 pFLAG® 및 pDC311이 또한 사용될 수 있다. FLAG® 기술은 pFLAG® 발현 벡터에 의해 발현되는 재조합 단백질의 N-말단에 대한 저분자량 (1 kD)의 친수성 FLAG® 마커 펩티드의 융합에 중점을 둔다. pDC311은 CHO 세포에서 단백질을 발현시키기 위해 사용되는 또다른 특수 벡터이다. pDC311은 DHFR 번역을 위한 내부 리보솜 결합 부위, 발현 증대 서열 요소 (EASE), 인간 CMV 프로모터, 3벌식 리더 서열 및 폴리아데닐화 부위와 함께 관심 유전자 및 디하이드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 유전자를 함유하는 바이-시스트로닌 서열을 특징으로 한다.

사용될 수 있는 신호 펩티드와 관련하여, 원한다면 천연 신호 펩티드가 이종 신호 펩티드 또는 리더 서열로 교체될 수 있다. 신호 펩티드 또는 리더의 선택은 재조합 폴리펩티드가 생산될 숙주 세포의 유형과 같은 인자들에 좌우될 수 있다. 설명을 위해, 포유류 숙주 세포에서 기능성인 이종 신호 펩티드의 예로는 미국 특허 4,965,195에 기술된 인터류킨-7 (IL-7)에 대한 신호 서열; [Cosman et al., Nature 312:768 (1984)]에 기술된 인터류킨-2 수용체에 대한 신호 서열; EP 367,566에 기술된 인터류킨-4 수용체 신호 펩티드; 미국 특허 4,968,607에 기술된 제I형 인터류킨-1 수용체 신호 펩티드; 및 EP 460,846에 기술된 제II형 인터류킨-1 수용체 신호 펩티드가 포함된다.

C. 단리 및 정제

본 발명은 폴리펩티드 및 이의 단편을 단리 및 정제하는 방법을 또한 포함힌다.

한 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드 또는 단편의 정제를 보조하는 또다른 폴리펩티드에 대한 본 발명의 폴리펩티드 또는 단편의 융합물을 사용하여 재조합 폴리펩티드 또는 단편의 정제가 달성될 수 있다. 이같은 융합 파트너는 폴리-His 또는 상기 기술된 바와 같은 또다른 항원성 식별 펩티드, 뿐만 아니라 Fc 모이어티를 포함할 수 있다.

임의 유형의 숙주 세포와 관련하여, 당업자에게 공지된 바와 같이, 재조합 폴리펩티드 또는 단편의 정제 절차는 사용되는 숙주 세포의 유형 및 재조합 폴리펩티드 또는 단편이 배양 배지 내로 분비되는지 아닌지 여부와 같은 인자들에 따라 변할 것이다.

일반적으로, 분비되지 않는 경우에는 숙주 세포로부터, 또는 가용성이고 분비되는 경우에는 배지 또는 상등액으로부터 재조합 폴리펩티드 또는 단편이 단리될 수 있고, 1회 이상의 농축, 염석, 이온 교환, 소수성 상호작용, 친화성 정제 또는 크기 배제 크로마토그래피 단계가 이어진다. 이러한 단계들을 달성하기 위한 특정 방식에 관하여, 먼저 시판되는 단백질 농축 필터, 예를 들어, 아미콘(Amicon) 또는 밀리포어 펠리콘(Millipore Pellicon) 초원심분리 유닛을 사용하여 배양 배지를 농축할 수 있다. 농축 단계 후, 농축물을 정제 매트릭스 예컨대 젤 여과 배지에 적용할 수 있다. 별법적으로, 음이온 교환 수지, 예를 들어, 펜던트 디에틸아미노에틸 (DEAE) 기가 있는 매트릭스 또는 기판이 사용될 수 있다. 매트릭스는 아크릴아미드, 아가로스, 덱스트란, 셀룰로스, 또는 단백질 정제에서 통상적으로 사용되는 기타 유형일 수 있다. 별법적으로, 양이온 교환 단계가 사용될 수 있다. 적절한 양이온 교환기에는 술포프로필 또는 카르복시메틸 기를 포함하는 다양한 불용성 매트릭스가 포함된다. 또한, 크로마토포커싱 단계가 사용될 수 있다. 별법적으로, 소수성 상호작용 크로마토그래피 단계가 사용될 수 있다. 적절한 매트릭스는 수지에 결합된 페닐 또는 옥틸 모이어티일 수 있다. 또한, 재조합 단백질에 선택적으로 결합하는 매트릭스로의 친화성 크로마토그래피가 사용될 수 있다. 사용되는 이같은 수지의 예는 렉틴 컬럼, 염료 컬럼, 및 금속-킬레이팅 컬럼이다. 마지막으로, 소수성 RP-HPLC 배지 (예를 들어, 펜던트 메틸, 옥틸, 옥틸데실 또는 기타 지방족 기가 있는 중합체 수지 또는 실리카 젤)를 사용하는 1회 이상의 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 단계가 폴리펩티드를 추가로 정제하기 위해 사용될 수 있다. 다양한 조합의 상기의 정제 단계들 중 일부 또는 모두가 주지되어 있고, 단리 및 정제된 재조합 단백질을 제공하도록 사용될 수 있다.

폴리펩티드-결합 단백질, 예컨대 본 발명의 폴리펩티드에 대해 생성된 모노클로날 항체를 포함하는 친화성 컬럼을 사용하여, 발현된 폴리펩티드를 친화성-정제하는 것이 또한 가능하다. 이러한 폴리펩티드를 통상적인 기술을 사용하여, 예를 들어, 염 농도가 높은 용출 완충제 내에 놓은 후, 사용을 위해 더 낮은 염 농도의 완충제 내로 투석함으로써 또는 사용된 친화성 매트릭스에 따라 pH 또는 기타 성분을 변화시킴으로써 친화성 컬럼으로부터 제거할 수 있거나, 또는 친화성 모이어티의 천연 발생 기질, 예컨대 본 발명으로부터 유래된 폴리펩티드를 사용하여 경쟁적으로 제거할 수 있다.

본 발명의 이러한 양상에서, 폴리펩티드-결합 단백질, 예컨대 본 발명의 폴리펩티드에 대한 항체 또는 본 발명의 폴리펩티드와 상호작용할 수 있는 기타 단백질이 본 발명의 폴리펩티드를 표면 상에 발현하는 세포를 확인, 분리 또는 정제하는데 적절한 고체 상 지지체 예컨대 컬럼 크로마토그래피 매트릭스 또는 유사한 기판에 결합될 수 있다. 고체 상 접촉 표면에 대한 본 발명의 폴리펩티드-결합 단백질의 부착은 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 양성으로 선별된 세포를 고체 상으로부터 방출시키는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 효소의 사용을 포함한다. 이같은 효소는 바람직하게는 세포에 대해 비-독성 및 비-손상성이고, 바람직하게는 세포-표면 결합 영역을 절단하는 것에 대해 지시된다.

순도의 바람직한 정도는 단백질의 의도되는 용도에 좌우된다. 예를 들어, 폴리펩티드가 생체 내로 투여되는 경우에는, 비교적 높은 정도의 순도가 바람직하다. 이같은 경우에, SDS-폴리아미드 젤 전기영동 (SDS-PAGE)에 의한 분석 시 또다른 단백질에 상응하는 단백질 밴드가 검출가능하지 않도록 폴리펩티드가 정제된다. 당업자는 차별적인 글리코실화, 차별적인 번역후 프로세싱 등으로 인해 이러한 폴리펩티드에 대한 다중 밴드가 SDS-PAGE에 의해 가시화될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 폴리펩티드는 SDS-PAGE에 의한 분석 시 단일 단백질 밴드로 지시되는 바와 같은 실질적인 균질성으로 정제된다. 은 염색, 쿠마시 블루(Coomassie blue) 염색, 또는 자가방사선술 (단백질이 방사선 표지된 경우)에 의해 단백질 밴드가 가시화될 수 있다.

III . 제형 및 투여

본원에 기술된 조성물의 투여 방식은 변할 수 있다. 임의의 통상적인 백신 투여 방법이 적용가능하다. 여기에는 생리학적으로 허용되는 고체 베이스 또는 생리학적으로 허용되는 분산액에서의 경구 적용, 주사, 분말 흡입, 경피 패치, 질 점적 등에 의한 비경구 적용이 포함되는 것으로 여겨진다. 백신의 투여량은 투여 경로에 좌우될 것이고, 대상의 크기 및 건강에 따라 변할 것이다.

폴리펩티드 또는 펩티드 서열(들)을 활성 성분으로 함유하는 백신의 제조는, 미국 특허 4,608,251; 4,601,903; 4,599,231; 4,599,230; 4,596,792; 및 4,578,770 (모두 거명에 의해 본원에 포함됨)에 예시된 바와 같이, 당업계에서 일반적으로 잘 이해된다. 전형적으로, 이같은 백신은 액체 용액 또는 현탁액으로서의 주사제로서 제조되고, 주사 전에 액체 내에 용해 또는 현탁시키기에 적절한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. 또한 제제가 유화될 수 있다. 활성 면역원성 성분은 종종 제약상 허용가능하고 활성 성분과 상용성인 부형제와 혼합된다. 적절한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등, 및 이들의 조합물이다. 또한, 원한다면, 백신은 상당량의 보조 물질 예컨대 습윤화 또는 유화 작용제, pH 완충제, 또는 백신의 유효성을 강화시키는 애주번트를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 미국 특허 6,793,923 및 6,733,754 (거명에 의해 본원에 포함됨)에 기술된 바와 같이, 물질들의 조합물과 함께 백신이 제형된다.

흡인에 의해 백신이 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 에어로솔로서 백신이 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "에어로솔" 또는 "에어로솔화 조성물"은 기체 내의 고체 또는 액체 입자의 현탁액을 지칭한다. 이 용어는 고체 또는 액체 형태로부터 흡입가능한 형태 (현탁된 고체 또는 액체 약물 입자 포함)로 기화되거나, 연무되거나 또는 다른 방식으로 전환된 조성물을 지칭하도록 일반적으로 사용될 수 있다. 이같은 에어로솔은 호흡계를 통해 백신을 전달하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 "호흡계"는 산소 섭취 및 이산화탄소 호기를 담당하는 신체 내의 기관계를 지칭한다. 일반적으로 호흡계는 코에서부터 폐포까지의 모든 공기 통로를 포함한다. 포유류에서, 이는 폐, 기관지, 세기관지, 기관, 비강 통로, 및 횡경막을 포함하는 것으로 일반적으로 간주된다. 본 개시내용의 목적을 위해, 호흡계로의 백신 전달은 약물이 호흡계의 공기 통로 중 하나 이상, 특히 폐로 전달되는 것을 가리킨다.

또다른 투여 방식에 적절한 추가적인 제형에는 좌약 (항문 또는 질에 적용하기 위한 좌약) 및 일부 경우의 경구 제형이 포함된다. 좌약용으로, 전통적인 결합제 및 담체에는, 예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜 또는 트리글리세리드가 포함되고, 약 0.5％ 내지 약 10％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 2％ 범위의 활성 성분을 함유하는 혼합물로부터 이같은 좌약이 형성될 수 있다. 경구 제형에는 일반적으로 사용되는 부형제, 예를 들어, 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 소듐 사카라이드, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등이 포함된다. 이러한 조성물들은 용액, 현탁액, 정제, 알약, 캡슐, 서방성 제형 또는 분말의 형태를 취하고, 약 10％ 내지 약 95％의 활성 성분, 바람직하게는 약 25％ 내지 약 70％를 함유한다.

폴리펩티드, 펩티드, 및 리포펩티드 조성물은 중성 또는 염 형태로 백신 내로 제형될 수 있다. 제약상 허용되는 염에는 무기산 예컨대 염산 또는 인산, 또는 유기산 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등으로 형성된 산 부가염 (펩티드의 유리 아미노기로 형성됨)이 포함된다. 유리 카르복실 기로 형성된 염이 무기 염기 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화철, 및 유기 염기 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 또한 유래될 수 있다.

많은 경우에, 백신의 다중 투여, 일반적으로, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 15회, 또는 이를 초과하는 횟수 이하의, 이상의 또는 이를 초과하지 않는 백신접종 (이들 사이의 모든 범위 포함)이 바람직할 것이다. 백신접종은 일반적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 내지 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 내지 12 주/월/년 간격 (이들 사이의 모든 값 및 범위 포함), 더욱 통상적으로는 3 내지 5주 간격일 것이다. 전형적으로, 1-15년, 일반적으로 10년 간격의 주기적인 부스터가 보호적 수준의 항체를 유지하는데 바람직할 것이다. 항원에 대한 항체의 분석법이 설명된 상기의 기술, 미국 특허 3,791,932; 4,174,384 및 3,949,064에 기술된 바와 같이, 이러한 유형의 분석법에 의해 면역화 과정을 추적할 수 있다.

A. 조합 요법

본 발명의 조성물 및 관련된 방법, 특히 HPV L2 단백질의 폴리펩티드 또는 펩티드가 포함되는 HPV 에피토프를 환자/대상에게 투여하는 것은 항체 또는 항체 단편, 팹 도말, PCR, 서던 블롯팅, 서바릭스™, 가다실™, HPV 또는 기타 감염체에 대한 백신의 투여, HPV 병변에 대한 절제 요법 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 전통적인 HPV 스크리닝 및/또는 기타 백신의 투여와 조합되어 또한 사용될 수 있다.

한 양상에서, HPV 펩티드 조성물 및/또는 요법이 HPV 스크리닝 및/또는 기타 치료와 함께 사용되는 것이 구현된다. 별법적으로, 치료법은 수분 내지 수주 범위의 간격으로 또다른 치료에 선행 또는 후행할 수 있다. 또다른 작용제가 별도로 투여되는 실시양태에서, 작용제 및 항원성 조성물이 대상에 대한 유리하게 조합된 효과를 여전히 발휘할 수 있도록, 각각의 전달 시간 사이에 상당한 기간의 시간이 만료되지 않았음이 일반적으로 보장될 것이다. 이같은 예에서, 양쪽 양식을 서로에 대해 약 12-24 시간 이내, 더욱 바람직하게는 약 6-12 시간 이내에 투여할 수 있는 것으로 생각된다. 일부 상황에서, 각각의 투여 사이에 수일 (2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일) 내지 수개월 (1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월), 또는 수년 (2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년, 11년, 12년)이 경과한 경우, 투여 기간을 상당히 연장하는 것이 바람직할 수 있다.

예를 들어 멀티타입 HPV 펩티드 요법은 "A"이고, 또다른 요법으로서 제공되는 백신 또는 항체 또는 치료는 "B"인 경우에, 하기와 같은 다양한 조합이 사용될 수 있다:

환자/대상에게 본 발명의 면역원성 조성물을 투여하는 것은, 멀티타입 HPV 폴리펩티드 조성물, 또는 본원에 기술된 임의의 또다른 항원 또는 항원 조합물의 조성물의 독성 (존재한다면)을 고려하여, 이같은 화합물의 투여에 대한 일반적인 프로토콜을 따를 것이다. 필요하다면 치료 사이클이 반복될 것으로 예상된다. 다양한 표준 요법, 예컨대 수화가 기술된 요법과 조합되어 적용될 수 있는 것으로 또한 생각된다.

B. 예방 및/또는 치료 방법

일부 실시양태에서, 제약 조성물이 대상에게 투여된다. 본 발명의 여러 양상들은 유효량의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 수반한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 적어도 하나 이상의 HPV 병원체에 의한 감염에 대해 보호하기 위해 또는 이러한 감염을 치료하기 위해 멀티타입 HPV 펩티드 조성물이 환자에게 투여된다. 일반적으로 이같은 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 수성 매질 내에 용해 또는 분산될 것이다.

본원에서 사용된 용어 "제약상 허용되는" 또는 "약리학상 허용되는"은, 정상적인 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 부합하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 또다른 문제성 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적절한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는 담체"는 화학 작용제를 운반 또는 운송하는데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 제약상 허용되는 담체에는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 제약상 활성인 물질에 대한 이같은 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 주지되어 있다. 임의의 편리한 매질 또는 작용제가 활성 물질과 비-상용성이지 않는 한, 면역원성 및 치료 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.

본 발명의 활성 화합물은 비경구 투여용으로 제형될 수 있고, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사용으로 제형될 수 있다. 에어로솔 또는 비경구 투여용으로 제형된 화합물, 예컨대 정맥내 또는 근육내 주사용 화합물에 더하여, 또다른 제약상 허용되는 형태에는 경구 투여용 정제 또는 기타 고체, 지연-방출형(time release) 캡슐이 예를 들어 포함된다.

유리 염기 또는 약리학상 허용되는 염으로서의 활성 화합물의 용액이 계면활성제, 예컨대 하이드록시프로필셀룰로스와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물, 및 오일 내의 분산액이 또한 제조될 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건 하에, 이러한 제제들은 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유한다.

주사 용도에 적절한 제약 제형에는 무균성 수용액 또는 분산액; 참기름, 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형; 및 무균성 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균성 분말이 포함된다. 모든 경우에, 제형은 무균성이어야 하고, 용이하게 주사될 수 있는 정도로 유동성이어야 한다. 이는 또한 제작 및 보관 조건 하에 안정적이어야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다.

멀티타입 HPV 폴리펩티드 조성물은 중성 또는 염 형태로 제형될 수 있다. 제약상 허용되는 염에는 무기산 예컨대 염산 또는 인산, 또는 유기산 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등으로 형성된 산 부가염 (단백질의 유리 아미노기로 형성됨)이 포함된다. 유리 카르복실 기로 형성된 염이 무기 염기 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화철, 및 유기 염기 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 또한 유래될 수 있다.

또한 담체는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적절한 혼합물, 및 식물성 오일을 예를 들어 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 코팅제, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해, 적합한 유동성이 유지될 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 미생물 작용이 방지될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에서 사용함으로써 주사 조성물이 지속적으로 흡수될 수 있다.

활성 화합물을 필요하다면 상기 열거된 다양한 성분들과 함께 적합한 용매 내에 필요한 양으로 혼입시킨 후, 여과 멸균시킴으로써 무균성 주사 용액이 제조된다. 일반적으로, 기본적인 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 또다른 성분들을 함유하는 무균성 비히클 내로 다양한 멸균 활성 성분들을 혼입시킴으로써 분산액이 제조된다. 무균성 주사 용액의 제조를 위한 무균성 분말의 경우, 바람직한 제조 방식은 이의 앞서 무균성-여과된 용액으로부터 활성 성분 + 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말이 산출되는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.

본 발명에 따른 조성물의 투여는 전형적으로 임의의 통상적인 경로를 통한 투여일 것이다. 여기에는 경구, 비강, 또는 구강 투여가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 별법적으로, 투여는 동소이식, 피내, 피하, 근육내, 복강내, 항문 좌약, 질내, 호흡 또는 정맥내 투여에 의한 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 백신 조성물이 흡입될 수 있다 (예를 들어, 거명에 의해 명확하게 포함되는 미국 특허 6,651,655). 일반적으로 이같은 조성물은 생리학적으로 허용되는 담체, 완충제 또는 기타 부형제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물로서 투여될 것이다.

수용액 내에서의 비경구 투여를 위해, 예를 들어, 용액이 필요하다면 적절하게 완충되어야 하고, 먼저 액체 희석제가 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성이게 되어야 한다. 이러한 특정 수용액이 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적절하다. 이와 관련하여, 본 명세서의 견지에서 당업자는 사용될 수 있는 무균성 수성 매질을 알 것이다. 예를 들어, 1회 투여량이 등장성 NaCl 용액에 용해되어, 대량피하주사액(hypodermoclysis fluid) 내로 첨가되거나 또는 제안된 주입 부위에서 주사될 수 있다 (예를 들어, [Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990] 참조). 대상의 상태에 따라 투여량에서의 약간의 변동이 필연적으로 발생할 것이다. 어떠한 경우에도, 투여 담당자가 개별적인 대상에 대한 적합한 용량을 결정할 것이다.

치료 또는 예방 조성물의 유효량은 의도되는 목적을 기초로 결정된다. 용어 "단위 용량" 또는 "투여량"은 대상에서의 사용에 적절한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 이때 각각의 단위는 이의 투여, 즉 적합한 경로 및 처방계획과 관련되어 상기 논의된 원하는 응답을 일으키도록 계산된 미리 정해진 양의 조성물을 함유한다. 치료 회수 및 단위 용량 양쪽 모두에 따라, 투여되는 양은 원하는 보호에 좌우된다.

조성물의 정확한 양은 진료의의 판단에 또한 좌우되고, 각각의 개체에 대해 고유하다. 용량에 영향을 미치는 인자들에는 대상의 신체적 및 임상 상태, 투여 경로, 의도되는 치료 목적 (증상의 완화 대 치유), 및 특정 조성물의 효능, 안정성 및 독성이 포함된다.

제형 시, 용액은 투여 제형과 상용성인 방식으로, 그리고 치료적 또는 예방적으로 효과적인 양으로 투여될 것이다. 다양한 투약 형태, 예컨대 상기 기술된 주사 용액의 유형으로 제형이 쉽게 투여된다.

1. 시험관내 , 생체외 또는 생체내 투여

본원에서 사용된, 용어 시험관내 투여는 동물로부터 제거된 또는 동물 외부의 세포 (배양 중인 세포를 포함하지만 이에 한정되지 않음) 상에서 수행되는 조작을 지칭한다. 용어 생체외 투여는 시험관 내에서 조작되었고, 이어서 살아 있는 생물에게 투여되는 세포를 지칭한다. 용어 생체내 투여는 동물 내에서 수행되는 모든 조작을 포함한다.

본 발명의 특정 양상에서, 조성물은 시험관내, 생체외 또는 생체내 투여될 수 있다. 특정한 시험관내 실시양태에서, 자가 B-림프구 세포주 또는 수지상 세포가 멀티타입 HPV 조성물과 함께 인큐베이션된다. 그후, 활성화된 세포가 시험관내 분석, 또는 별법적으로 생체외 투여를 위해 사용될 수 있다.

2. 항체 및 수동 면역화

본 발명의 또다른 양상은 본 발명의 백신으로 수용자를 면역화시키는 단계 및 수용자로부터 면역글로불린 또는 항체를 단리하는 단계, 및/또는 이같은 면역글로불린 또는 이의 단편을 재조합에 의해 생산하는 단계를 포함하는, HPV 감염의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 면역글로불린의 제조 방법이다. 이러한 방법에 의해 제조된 면역글로불린은 본 발명의 추가적인 양상이다. 본 발명의 면역글로불린 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물은 HPV 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제작에서 사용될 수 있는 본 발명의 추가적인 양상이다. 환자에게 유효량의 본 발명의 제약 제제를 투여하는 단계를 포함하는 HPV 감염의 치료 또는 예방 방법은 본 발명의 추가적인 양상이다.

항원성 조성물을 생리학적으로 허용성인 희석제 예컨대 염수 또는 인간에서 사용하기에 적절한 기타 애주번트에 분산시켜 수성 조성물을 형성시킴으로써 폴리클로날 항체 생산을 위한 접종원이 전형적으로 제조된다. 면역자극량의 접종원을 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여한 후, 접종된 대상을 항원성 조성물이 보호적 항체를 유도하는데 충분한 시간 동안 유지시킨다. 주지된 기술 예컨대 친화성 크로마토그래피에 의해 원하는 정도로 항체를 단리할 수 있다 ([Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual 1988]).

항체는 통상적으로 사용되는 다양한 동물, 예를 들어, 염소, 영장류, 당나귀, 돼지, 말, 기니피그, 래트, 또는 인간으로부터의 항혈청 제제를 포함할 수 있다. 동물들을 출혈시키고, 혈청을 회수한다.

본 발명에 따라 생산된 면역글로불린은 전체 항체, 항체 단편 또는 하위 단편을 포함할 수 있다. 항체는 임의의 클래스의 전체 면역글로불린, 예를 들어, IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE, 키메라 항체 또는 본 발명의 2개 이상의 항원에 대한 이중 특이성이 있는 하이브리드 항체일 수 있다. 이는 또한 단편, 예를 들어, F(ab')2, Fab', Fab, Fv 등 (하이브리드 단편 포함)일 수 있다. 면역글로불린은 특이적 항원에 결합하여 복합체를 형성함으로써 항체와 유사하게 작용하는 천연, 합성 또는 유전자 조작 단백질을 또한 포함할 수 있다.

본 발명의 HPV 조성물 또는 백신이 수용자에게 투여될 수 있고, 그후 수용자가 HPV 조성물로부터의 챌린지에 응답하여 생산되는 면역글로불린의 공급원으로서 작용한다. 이렇게 치료된 대상이 혈장을 기증할 것이고, 이로부터 과다면역 글로불린이 통상적인 혈장 분획 방법을 통해 수득될 것이다. 과다면역 글로불린은 HPV 감염에 대한 저항성을 부여하기 위해 또는 HPV 감염을 치료하기 위해 또다른 대상에게 투여될 것이다. 본 발명의 과다면역 글로불린은 영아, 면역 손상 개체, 또는 치료가 필요하고 개체가 백신접종에 응답하여 항체를 생산할 시간이 없는 경우에 HPV 감염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.

본 발명의 추가적인 양상은 본 발명의 면역원성 조성물의 구성물에 대해 반응성인 하나 이상의 항체 (또는 이의 단편; 바람직하게는 인간 또는 인간화 항체 또는 단편)을 포함하는 제약 조성물이고, 이는 다중 HPV 유형에 의한 감염을 치료 또는 예방하는데 사용될 것이다.

모노클로날 항체의 제조 방법이 당업계에 주지되어 있고, 이는 비장세포와 골수종 세포의 융합을 포함할 수 있다 ([Kohler and Milstein, 1975]; [Harlow and Lane, 1988]). 별법적으로, 적절한 파지 디스플레이 라이브러리를 스크리닝함으로써 모노클로날 Fv 단편을 수득할 수 있다 ([Vaughan et al., 1998]). 모노클로날 항체는 공지된 방법에 의한 인간, 인간화 또는 부분적 인간화 항체일 수 있다.

IV . 키트

본 발명의 또다른 양상은 본 발명에 따른 백신접종 또는 치료를 위한 키트이다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 방법에 따른 투여를 위한 멀티타입 HPV 폴리펩티드 조성물 또는 백신을 포함하는 바이알을 포함하고, 투여 지침서가 있는 패키지 삽입물을 임의적으로 포함한다.

임의의 본원에 기술된 조성물이 키트 내에 포함될 수 있다. 비-제한적인 예에서, 멀티타입 HPV 폴리펩티드의 제조, 멀티타입 HPV 폴리펩티드의 제형, 및/또는 멀티타입 HPV 폴리펩티드의 투여를 위한 시약이 키트 내에 포함될 수 있다. 키트는 시험관내 및 생체내 양쪽 모두에서 리포펩티드의 활성을 평가하기 위한 시약을 더 포함할 수 있다. 따라서, 키트는 적절한 컨테이너 수단 내에 멀티타입 HPV 폴리펩티드 조성물을 포함할 것이다. 특정 양상에서, 키트는 시약 및/또는 투여용 기구, 예를 들어, 흡입기 또는 연무기를 포함할 수 있다. 이는 투여용 조성물을 제조하기 위한 하나 이상의 완충제, 화합물 또는 장치를 또한 포함할 수 있다.

키트의 성분들은 수성 매질 내에 또는 동결건조 형태로 포장될 수 있다. 키트의 컨테이너 수단은 성분이 내부에 놓일 수 있고, 바람직하게는 적절하게 분취될 수 있는 하나 이상의 바이알, 시험관, 플라스크, 병, 주사기 또는 기타 컨테이너 수단을 일반적으로 포함할 것이다. 하나를 초과하는 성분이 키트 내에 있는 경우, 일반적으로 키트는 추가적인 성분들이 분리되어 내부에 놓일 수 있는 제2, 제3 또는 기타 추가적인 컨테이너를 또한 포함할 것이다. 그러나, 성분들의 다양한 조합물이 하나의 바이알 내에 포함될 수 있다. 본 발명의 키트는 상업적인 판매를 위해 밀접하게 한정된 컨테이너들을 함유하기 위한 수단을 또한 전형적으로 포함할 것이다. 이같은 컨테이너들은 원하는 바이알들이 내부에 보유되는 사출 또는 중공 성형 플라스틱 컨테이너들을 포함할 수 있다.

키트의 성분들이 하나 및/또는 이를 초과하는 액체 용액 내에서 제공되는 경우, 액체 용액은 수용액이고, 무균성 수용액이 특히 바람직하다. 그러나, 키트의 성분들이 건조 분말(들)로 제공될 수 있다. 시약 및/또는 성분이 건조 분말로 제공되는 경우, 적절한 용매의 첨가에 의해 분말이 재구성될 수 있다. 또다른 컨테이너 수단 내에 용매가 또한 제공될 수 있는 것으로 생각된다.

또다른 양상에서, 키트 또는 장치는 본 발명의 폴리펩티드에 대해 지시된 폴리클로날 또는 모노클로날 항체를 포함할 수 있다. 이같은 키트 또는 장치는 다양한 샘플 또는 환자 내의 바이러스를 검출 또는 확인 또는 정제하는데 사용될 수 있다.

키트는 키트 성분을 사용하는 것, 뿐만 아니라 키트 내에 포함되지 않은 임의의 또다른 시약의 사용에 대한 지침서를 또한 포함할 것이다. 지침서는 실행될 수 있는 변형을 또한 포함할 수 있다.

이같은 시약들이 본 발명의 키트의 실시양태인 것으로 생각된다. 그러나, 이같은 키트는 상기에서 확인된 특정 아이템들에 한정되지 않고, 멀티타입 HPV 폴리펩티드 백신의 제조 및/또는 투여를 위해 사용되는 임의의 시약을 포함할 수 있다.

V. 실시예

하기의 예들은 본 발명의 다양한 실시양태들을 설명하기 위한 목적으로 제공되고, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하도록 의도되지 않는다. 당업자는 본 발명이 목표들을 수행하고 언급된 결말 및 장점을 수득하기 위해서뿐만 아니라, 본원에 고유한 목표, 결말, 및 장점을 수행하고 수득하기 위해서 잘 개조된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 이러한 예들은, 본원에 기술된 방법과 함께, 현재 바람직한 실시양태들을 대표하고, 예시적이며, 본 발명의 범주에 대한 제한으로 의도되지 않는다. 청구항의 범주에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 취지 내에 포함되는 이러한 예에서의 변화 및 기타 용도가 당업자에게 일어날 것이다.

A. 결과

이전의 연구에서 사용된 잔기 11-200 및 1-88을 포함하는 L2 백신은 면역원성을 고려하기보다는 편리한 제한 부위를 기초로 선택되었다 ([Campo and Jarrett, 1994]; [Roden et al., 1994]). 따라서, 이는 관련된 중화 에피토프 모두를 함유하지 않을 수 있거나, 또는 면역원성 및 안정성이 최적이지 않을 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 연구들은 L2-특이적 중화 항체의 존재가 보호 면역에 충분하다는 것을 가리킨다 ([Embers et al., 2002]; [Gambhira et al., 2007]). 실제로, L2 11-200으로의 백신접종이 BPV4, CRPV 및 ROPV 챌린지 모델에서 교차-중화 항체 및 보호를 유도한다 ([Gambhira et al., 2007]; [Campo and Jarrett, 1994]). L2 1-88 펩티드로의 백신접종 또한 보호적이었지만, L2 11-200이 백신접종된 동물에 비교하여 교차-중화 및 교차-보호가 그만큼 효과적이지 않을 수 있다는 일부 제안이 있었다 ([Gambhira et al., 2007]). 이러한 견해와 일관되게, 94-112 및 107-122로부터의 L2 펩티드로의 백신접종은 동종 챌린지에 대해 양쪽 모두 보호적이었다 ([Embers et al., 2002]). 따라서, L2 백신 내에 이러한 영역들을 포함하는 것의 이점을 평가하기 위해, 본 발명가들은 백신 연구를 위해 88, 107 또는 200에서 종결되는 N-말단 L2 폴리펩티드를 생성시켰다 (표 1).

L2는 감염에 필요하고 ([Roden et al., 2001]), 독특한 다중 기능이 있을 수 있다 ([Richards et al., 2006]; [Bossis et al., 2005]; [Kamper et al., 2006]). 감염 동안, L2가 퓨린에 의해 절단되어 잔기 1-13이 제거되어야 하고 ([Richards et al., 2006]), 이는 보존된 중화 에피토프 (잔기 17-36 사이)가 모노클로날 항체 RG-1에 더욱 접근성이도록 한다 ([Day et al., 2008]). 추가로, L2 1-88 또는 11-200 폴리펩티드에 대한 항혈청이 피부, 뿐만 아니라 점막 유두종바이러스 유형을 교차-중화시킨다 ([Pastrana et al., 2005]). 따라서, 본 발명가들은 백신 연구를 위해 잔기 1, 11, 13 또는 89에서 시작하는 N-말단 L2 폴리펩티드를 생성시켰다 (표 1).

단량체성 및 멀티타입 L2 폴리펩티드가 백신접종된 토끼에서의 응답: 교차-중화 에피토프의 지도를 작성하기 위해, 7개의 HPV16 L2 폴리펩티드 (표 1)를 대장균에서 6-His 태그와 함께 발현시키고, 백신접종 연구를 위해 친화성 정제하였다. 모든 폴리펩티드가 쉽게 정제된 한편, HPV16 L2 13-88 및 89-200은 보관 동안 불안정하였다. 처음에는 CFA, 부스터 면역접종에서는 IFA 내의 300 ㎍의 각각의 폴리펩티드로 토끼를 5회 면역화시켰다. HPV16 L2 전장 ELISA 및 HPV16 L1/L2 슈도비리온 ELISA에서 과다면역 혈청을 테스트함으로써 각각의 면역화의 성공을 먼저 확인하였다. 각각의 HPV16 L2 폴리펩티드에 대해 혈청 항체의 높은 역가가 생성되었지만, HPV16 슈도비리온에 대한 역가는 2개의 불안정한 항원인 L2 13-88 및 89-200에 대한 항혈청에 대해 더 낮았다. 그후, HPV16 중화 역가 및 HPV6, HPV18, HPV31, HPV45 및 HPV58 교차-중화 역가가 L2 폴리펩티드에 의해 유도된 각각의 토끼 항혈청에 대해 결정되었다. 기존의 연구 ([Gambhira et al., 2007])와 일관되게, HPV16 L2 11-200 및 1-88 펩티드는 HPV16 중화 항체의 로버스트한(robust) 역가를 유도하였다. 유사하게 로버스트한 HPV16 중화 항체 역가가 HPV16 L2 13-200, 1-107, 13-107에 대한 항혈청에 대해 관찰되었다. 두 토끼 중 하나에서 높은 L2 ELISA 역가로 항체를 유도하긴 했지만, HPV16 L2 89-200으로의 백신접종은 상당히 더 약한 중화 응답을 일으켰다. 다양한 HPV16 L2 펩티드에 의해 유도된 L2-특이적 항혈청은 HPV16뿐만 아니라 테스트된 광범위한 이종 유두종바이러스 유형 (종양발생성 유형 HPV18, HPV31, HPV45 및 HPV58 포함)을 또한 중화하였다 (표 2). 그러나, 역가와 HPV16으로부터의 진화적 거리 간에 명확환 관계는 없었지만, HPV16에 대한 중화 항체 역가가 다른 유형들에 대한 것에 비해 유의하게 더 높았다.

별법적인 HPV16 L2 펩티드들 중 어떤 것도 이종 바이러스에 대한 중화 역가를 실질적으로 증가시키지 않았기 때문에, 본 발명가들은 상이한 의학적으로 유의한 HPV 유전자형들로부터 유래된 여러 동종 L2 폴리펩티드들로 구성된 콘카타머화 융합 단백질들을 시험하였다. 이러한 연구 및 기존의 연구의 결과를 기초로, HPV16 L2 17-36, 11-88 및 11-200에 상응하는 L2 폴리펩티드가 융합 구축물용으로 선택되었다. 더 큰 크기의 재조합 단백질은 박테리아에서 종종 덜 효율적으로 생산되기 때문에, 본 발명가들은 11-200의 3개의 카피 (11-200×3으로 명명됨), 11-88의 5개의 카피 (11-88×5로 명명됨) 및 17-36의 22개의 카피 (17-36×22로 명명됨), 표 2에 제시된 것을 포함하는 멀티타입 구축물을 테스트하였고, 이때 각각은 의학적으로 관련되고 다양한 HPV 유전자형으로부터 유래되었다 ([de Villiers et al., 2004]). 단백질들을 대장균에서 발현시키고, 변성 조건 하에 친화성 정제하고, HPV16 L2 폴리펩티드에 대해 기술된 바와 같이 토끼를 면역화시키는데 사용하였다. CFA/IFA 애주번트 내의 각각의 멀티타입 L2 융합 단백질 (11-200×3, 11-88×5 및 17-36×22)으로의 토끼의 백신접종은 HPV16 중화 역가를 손상시키지 않으면서 모노타입 L2 펩티드 (표 1A)와 비교하여 더욱 로버스트한 교차-중화 역가 (표 1B)를 유도하였다. 특히, 11-88×5가 이러한 융합 단백질을 유도하는데 사용되지 않은 3가지 (HPV31, 45, 및 58)가 포함되는 모든 테스트 HPV 유형에 대해 두드러지게 중화 항체의 높은 역가를 유도하였다.

가다실 ™이 백신접종된 토끼에서의 응답: L1 VLP로의 백신접종은 매우 밀접하게 관련된 유두종바이러스 유형들, 예를 들어, HPV18 및 HPV45를 교차-중화시키는 항체를 유도할 수 있다 ([Smith et al., 2007]; [Lin et al., 1992]; [Richards et al., 2006]). 따라서, 본 발명가들은 CFA/IFA 내에 제형된 멀티타입 L2 단백질에 대해, 2가지 상이한 농도를 사용하는 가다실™ (백반 내에 제형됨)로의 백신접종에 의해 생성된 교차-중화 항체의 수준을 비교하려 노력하였다 (표 3). 가다실™로의 백신접종으로, 백신 내에 포함된 종양발생성 HPV 유형인 HPV16 및 HPV18에 대해 중화 항체의 높은 역가가 생산되었다. 더 높은 HPV16 및 HPV18 역가가 L2 융합 단백질로 생성되었지만, 이는 더 높은 용량의 항원으로, 그리고 더 강력한 애주번트를 사용하여 발생하였다. 가다실™이 백신접종된 토끼로부터의 혈청은 지속적으로 유의한 수준의 HPV45 중화 항체를, 때때로 HPV31 중화 항체를 함유하였지만, 검출가능한 HPV58 중화 항체 역가는 없었다. 따라서, 가다실™ 백신접종 후, 백신 내에 포함되지 않은 HPV 유형에 대한 중화 항체 역가가 더 낮거나, 산발성이거나, 검출가능하지 않다.

단량체성 및 멀티타입 L2 폴리펩티드가 백신접종된 마우스의 응답: 마우스에게 HPV 슈도비리온을 챌린지하고, 루시퍼레이스와 같은 리포터의 전달에 의해 감염을 정량할 수 있다 ([Gambhira et al., 2007]; [Roberts et al., 2007]). 사포닌을 기초로 하는 GPI-0100 애주번트 ([Marciani et al., 2000])를 사용하여, 잔기 17-36, 1-88 또는 11-200을 포함하는 HPV16 L2 폴리펩티드, 또는 11-200×3, 11-88×5, 또는 17-36×22의 3가지 콘타타머화 멀티타입 L2 융합 단백질 중 하나를 마우스에게 2주 간격으로 3회 백신접종하였다. 2주 후, 혈청을 수확하고, HPV16, HPV18, HPV45, HPV58 (4가지 통상적인 종양발생성 HPV 유형) 및 HPV6 (양성 성기 사마귀에서 발견되는 가장 통상적인 유형)에 대해 시험관내 중화 역가를 결정하였다. 토끼에서 관찰된 바와 같이, HPV16 L2 1-88 또는 HPV16 L2 11-200으로의 백신접종은 동종 바이러스 유형인 HPV16에 대해 중화 항체의 유의한 역가를 유도하였다. 그러나, 잔기 HPV16 L2 17-36을 포함하는 합성 펩티드로의 백신접종은 중화 항체 또는 L2-특이적 항체 (제시되지 않음)를 유도하지 않았고, 아마도 이는 펩티드에 이러한 마우스 계통에 대한 T 헬퍼 에피토프가 없기 때문일 것이다 ([Alphs et al., 2008]). 양성 대조군인 애주번트의 부재 하에서의 HPV16 L1 VLP로의 백신접종이 HPV16 L2 구축물보다 한층 더 높은 역가를 유도하였다. 대조적으로, HPV45 L1 VLP로의 백신접종은, L1 VLP 백신에 대한 유형-제한 응답과 일관되게, HPV16 중화 항체를 유도하지 못했다 (도 1). L2 11-88×5 구축물은 HPV16 L2 1-88 펩티드만큼 강화된 HPV16 중화 항체 역가를 생성시켰지만, 이는 11-200×3 대 HPV16 L2 11-200에 대해서 나타나지 않았다. 심지어 17-36×22는 덜 효과적이었고 (도 1), 이는 아마도 약한 T 헬퍼의 결과일 것이다 ([Alphs et al., 2008]). 놀랍게도, HPV16 L2 폴리펩티드가 백신접종된 마우스에서 관찰된 교차-중화 항체 응답이 동일한 백신이 제공된 토끼에서 생성된 것보다 덜 로버스트하였다. 그러나, 멀티타입 L2 대 HPV16 L2 11-200 및 1-88 구축물을 비교했을 때, 11-200×3 및 11-88×5로의 면역화가 HPV6, HPV18, HPV45, 및 HPV58에 대한 중화 항체를 유도하는데 훨씬 더 효과적이었다 (도 1). 명백하게, 11-200×3 및 11-88×5 폴리펩티드는 HPV45 또는 HPV58로부터의 서열을 함유하지 않지만, 유의한 교차-중화가 관찰되었다.

애주번트화 L2 멀티타입 폴리펩티드: 백반보다 더욱 효과적일 수 있거나 이에 대해 보완적인 여러 애주번트, 예를 들어, toll-유사 수용체 9를 활성화시키는 올리고뉴클레오티드인 면역자극성 서열 (ISS) 1018 ([Halperin et al., 2005]; [Halperin et al., 2003]), 및 사포닌을 기초로 하는 애주번트 GPI-0100 ([Marciani et al., 2003]; [Slovin et al., 2005])가 임상 백신 실험에서 장래성을 나타냈다. 특정 애주번트가 멀티타입 L2 백신과 함께 제형되었을 때 HPV 중화 항체를 유도하는 것에 더욱 효과적인지 여부를 다루기 위해, 본 발명가들은 다양한 애주번트 및 이들의 조합물에서 제형된 25 ㎍ 11-200×3에 대한 면역 응답을 맞대면시켜 비교하였다. 3차 면역화 2주 후에 마우스로부터 혈청을 수득하고, HPV16, HPV18, HPV45 및 HPV58의 시험관내 중화에 대한 역가 (도 2)를 측정하였다. 시험관내 중화 역가들이 각각의 애주번트 군에 대해 매우 유사하였고, 어떤 것도 이러한 시점의 백반 내의 11-200×3의 제형에 비해 뚜렷하게 우월하지 않았다.

피크 역가에 더하여, 애주번트는 항체 응답의 수명을 증가시킬 수 있다. 체액성 응답이 감소함에 따라 애주번트들 간의 차이가 더욱 명확해질 가능성을 평가하기 위해, 마우스에게 HPV16 슈도비리온을 백신접종 4개월 후에 챌린지하였다. 루시퍼레이스 리포터를 보유하는 HPV16 슈도비리온을 투여하고, 챌린지된 마우스에 이의 기질인 루시페린을 주입하고 나서 3일 후에 피부 감염이 생물발광 신호로서 검출되었다. 일원 변량 분석 (본페로니(Bonferroni) 비교와의 ANOVA)은 11-200×3 단독 및 PBS 대조군 면역화로의 HPV16 감염으로부터의 보호가 유의하게 상이하였음을 가리킨다 (P<0.05; 도 4). 테스트된 임의의 애주번트 내의 11-200×3로의 백신접종 및 PBS 대조군 면역화는 더욱 유의하게 상이하였다 (P<0.001; 도 4). 특히, 11-200×3과 백반 + ISS1018의 제형은 11-200×3 단독보다 더 효과적이었다 (P<0.01). 11-200×3과 함께 테스트된 GPI-0100 제형은 11-200×3 단독 (P<0.001) 또는 백반과 조합된 11-200×3 (P<0.01)보다 더 효과적이었다. 백반만 또는 ISS 1018만 11-200×3과 함께 사용했을 때, 단백질 단독과 비교하여 보호에서의 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다.

HPV16 L1 VLP 단독으로의 백신접종 또한 11-200×3와 백반 + ISS1018 또는 GPI-0100으로의 백신접종만큼 유사한 수준의 보호를 제공하였지만 (P<0.001; 제시되지 않음), HPV45 L1 VLP는 그렇지 않았다. 따라서, 본 발명가들은 가다실™을 마우스에게 백신접종함으로써 유도된 시험관내 중화 항체 역가를 애주번트 GPI-0100 내의 11-200×3 또는 11-88×5을 마우스에게 백신접종함으로써 유도된 것과 비교하려고 시도하였다. HPV16 및 HPV18 (이에 대한 L1 VLP이 가다실™에 포함됨)에 대해 생성된 시험관내 중화 역가가 멀티타입 L2 구축물 중 하나가 백신접종된 것에 비해 가다실™이 백신접종된 마우스의 혈청에서 유의하게 더 높았다. 그러나, 가다실™이 백신접종된 마우스의 혈청에서 HPV45 또는 HPV58 중화 항체가 검출되지 않았다 (도 4). 대조적으로, 구축물이 HPV45 또는 HPV58로부터 유래된 L2 서열을 함유하지 않음에도 불구하고, 11-200×3 또는 11-88×5가 백신접종된 마우스의 혈청에서 중화 항체의 로버스트한 역가가 검출되었다.

백반, GPI-0100, 백반 및 면역자극성 서열 1018 (toll-유사 수용체 9를 활성화시키는 CpG 올리고뉴클레오티드)를 포함하여, 여러 애주번트들이 임상 실험에서 테스트되었고, 효과적이고 안전한 것으로 나타났다. 중합체성 L2 백신이 특정 애주번트를 필요로 하였는지 여부, 및 중합체성 L2 백신에 의해 생성된 중화 항체 응답을 애주번트가 부스팅한 정도를 다루기 위해, 여러 애주번트들을 맞대면시켜 비교하였다. 따라서, 2514개의 여러 애주번트들 내의 L2 11-200×3 또는 애주번트 단독을 마우스에게 백신접종하였다. 개별적인 군들은 하기와 같았다: (1) 백반 단독 (1.3 ㎎/마우스 수산화알루미늄, Sigma A-8222), (2) CpG 1018 단독 (10 ㎍/마우스), (3) PBS, (4) 11-200×3 단독, (5) 11-200×3 + 백반 (50 ％ 슬러리), (6) 11-200×3 + CpG1018 (10 ㎍/마우스, Dynavax (Berkley, CA)), (7) 11-200×3 + GPI-0100 (50 ㎍/마우스, Hawaii Biotech (Maui, HI)), (8) 11-200×3 + GPI-0100 (200 ㎍/마우스), (9) 11-200×3 + GPI-0100 (50 ㎍/마우스)+ 트윈 40 (1 ㎎/마우스, Sigma P-1504), (10) 11-200×3 + 백반 + CpG1018 (10 ㎍/마우스). 최종 면역화 2주 후 혈청을 수집하고, HPV6, HPV16, 및 HPV18의 시험관내 중화에 대해 테스트하였다. 시험관내 중화 역가가 단백질 단독과 비교했을 때 각각의 애주번트 군 전반에 걸쳐 두드러지게 유사하였고, 이는 중합체성 L2 단백질 단독이 면역원성이고, 백신접종 직후에 광범위하게 중화성인 항체 응답에 특정 애주번트가 요구되지 않는다는 것을 시사한다.

B. 방법

항원 제조: 기존에 기술된 바와 같이 PCR에 의해 HPV16 L2 폴리펩티드 발현 구축물이 생성되었다 ([Pastrana et al., 2005]). 멀티타입 L2 구축물은 최저 자유 에너지 계산에 의해 대장균 발현에 대해 코돈 최적화되었고, 클로닝을 용이하게 하기 위한 5' BamHI 및 3' XhoI 부위와 함께 블루 헤론 인코포레이티드(Blue Heron Inc.)에 의해 합성되었다. L2 유전자가 pET28a 벡터 (Novagen) 내로 서브클로닝되었고, 생성된 헥사히스티딘 (6His) 태그가 부착된 재조합 폴리펩티드가 대장균 BL21 (로제타(Rosetta) 세포, Novagen)에서 발현되었다 ([Pastrana et al., 2005]). 재조합 L2 폴리펩티드가 8M 요소 내의 니켈-니트릴로트리아세트산 (Ni-NTA) 컬럼 (Qiagen)에의 결합에 의해 친화성 정제된 후 (변성 조건에 대해 퀴아익스프레셔니스트(QiaExpressionist) 표준 정제 프로토콜을 사용함), 둘베코 포스페이트 완충 염수 (PBS)에 대해 카셋트 (Pierce)에서 투석되었다. SDS-PAGE에 의해 순도가 모니터링되었고, 소 혈청 알부민을 표준물로 사용하여 바이신코닌산 테스트 (Pierce)에 의해 단백질 농도가 결정되었다.

효소-결합 면역흡착 분석법 ( ELISA ): 이모빌론(Immobilon) 플레이트 (Nunc)를 하룻밤 동안 4℃에서 100 ng/웰의 대장균에서 제조된 6His-HPV16 L2 또는 293TT 세포에서 생산되고 PBS에 희석된 HPV16 L1/L2 슈도비리온으로 코팅하였다. 그후, 웰을 1％ 소 혈청 알부민 (BSA)-PBS로 1시간 동안 실온에서 차단하고, 항혈청의 2배 희석물과 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. PBS-0.01 ％ (v/v) 트윈 20으로의 세정 단계 후, 1％ BSA-PBS 내에 1:5,000 희석된 과산화효소가 표지된 염소 항-토끼 IgG (KPL Inc (Gaithersburg, MD))를 1시간 동안 첨가하였다. 그후, 플레이트를 다시 세정하고, 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-술폰산 용액 (Roche)으로 10분 동안 발색시켰다 ([Viscidi et al., 2005]). ELISA 플레이트 판독기 (Bio-rad, Benchmark Plus)에서 405 nm (A₄₀₅)에서 흡광도를 측정하였다.

중화 분석법: 유두종바이러스 슈도비리온 시험관내 중화 분석법을 기존에 기술된 바와 같이 수행하였고 ([Pastrana et al., 2004]), 청정화된 상등액 내의 분비된 알칼리성 포스파테이스 활성을 디에탄올아민에 용해된 p-니트로페닐 포스페이트 (Sigma (St. Louis, MO)) 및 405 nm에서 측정된 흡광도를 사용하여 결정하였다. 슈도비리온의 제조를 위한 구축물 및 상세한 프로토콜을 home.ccr.cancer.gov/lco/에서 인터넷 상에서 확인할 수 있다. A₄₀₅에서 50％ 감소를 야기한 최고 희석물의 역수로서 역가가 정의되었고, 50 미만의 역가는 유의한 것으로 간주되지 않았다.

동물 연구: 기관 정책에 따라, 그리고 <Johns Hopkins Animal Care and Use Committee> 및 <Institutional Animal Ethics Committee> (IAEC, Inida)의 승인 하에 연구가 수행되었다. 동물 5마리의 군들 내의 Balb/c 마우스 (NCI Frederick)에게 지시된 애주번트 내의 25 ㎍의 항원 (또는 화학적 합성에 의해 제조된 HPV16 L2 17-36 펩티드 (Sigma))을 2주 간격으로 3회 피하 주사로 백신접종하였다. 혈액 샘플을 최종 면역화 2주 후 꼬리 정맥 출혈에 의해 수득하였다. 최초는 완전 프로인트 애주번트, 그후는 불완전 프로인트 애주번트 내의 300 ㎍의 L2 폴리펩티드를 제1일, 제28일, 제42일, 제60일 및 제76일에 토끼에게 백신접종하였다. 12 또는 30 ㎍의 가다실™으로의 백신접종을 제1일, 제21일, 제35일 및 제56일에 수행하였다. 최종 부스터 1주일 후 토끼를 출혈시켰다.

피하 HPV 챌린지: 마취된 BALB/c 마우스의 복면 몸통 상의 피부 패치를 상피에 상처를 입히지 않도록 주의하면서 전기 면도기로 면도하였다. 그후, 면도된 피부 패치에 10 ㎕ 0.6％ 카르복시메틸셀룰로스 (CMC, Sigma) 내의 pYLUC를 함유하는 3×10⁹개의 슈도비리온 입자 (100 ng)를 적용함으로써 챌린지를 수행하였다. 3일 후, 마우스를 다시 마취하고, 루시페린 (100 ㎕, 7 ㎎/㎖)을 주사하고, 10분 동안 IVIS 200 생물발광 영상화 시스템 (Xenogen (Cranbury, NJ))으로 영상을 취득하였다. 바이러스 접종 부위를 포함하는 동등한 크기의 구역들을 리빙 이미지 2.20 소프트웨어 (Xenogen)를 사용하여 분석하였고, L2가 없는 비-감염성 HPV 슈도비리온으로의 챌린지에 의해 배경 생물발광을 결정하였다.

통계학적 방법: 마우스 모델에서의 역가 및 감염 수준에 대한 군들 간의 비교가 본페로니 비교와 함께 일원 ANOVA에 의해 달성되었다 (GraphPad Prism, 제 4판).

참고문헌

하기의 참조문헌들은, 본원에 기재된 것들을 보충하는 예시적인 절차상의 상세사항 또는 기타 상세사항을 제공하는 정도로, 거명에 의해 본원에 명확하게 포함된다.

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SEQUENCE LISTING <110> RODEN, RICHARD B. S. <120> MULTITYPE HPV PEPTIDE COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OR PREVENTION OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS INFECTION <130> JHU-201WO <140> UNKNOWN <141> 2008-11-03 <150> 61/001,630 <151> 2007-11-02 <150> 61/001,629 <151> 2007-11-02 <160> 129 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 473 <212> PRT <213> Human papillomavirus type 16 <400> 1 Met Arg His Lys Arg Ser Ala Lys Arg Thr Lys Arg Ala Ser Ala Thr 1 5 10 15 Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Ile 20 25 30 Ile Pro Lys Val Glu Gly Lys Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Gln Tyr 35 40 45 Gly Ser Met Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser 50 55 60 Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Thr Arg Pro Pro 65 70 75 80 Thr Ala Thr Asp Thr Leu Ala Pro Val Arg Pro Pro Leu Thr Val Asp 85 90 95 Pro Val Gly Pro Ser Asp Pro Ser Ile Val Ser Leu Val Glu Glu Thr 100 105 110 Ser Phe Ile Asp Ala Gly Ala Pro Thr Pro Val Pro Ser Ile Pro Pro 115 120 125 Asp Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser Thr Asp Thr Thr Pro Ala 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<213> Human papillomavirus type 10 <400> 13 Met Val Ala Gln Arg Ala Arg Arg Arg Lys Arg Ala Ser Ala Thr Gln 1 5 10 15 Leu Tyr Arg Thr Cys Lys Ala Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile 20 25 30 Pro Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Arg Ile Leu Gln Trp Gly 35 40 45 Ser Leu Gly Val Tyr Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser Gly 50 55 60 Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Val Pro Ile Ser Thr Arg Pro Gly Thr 65 70 75 80 Val Val Asp Val Ser Val Pro Ala Arg Pro Pro Val Val Ile Glu Pro 85 90 95 Val Gly Pro Ser Asp Pro Ser Ile Val Asn Leu Leu Glu Asp Ser Ser 100 105 110 Ile Ile Asn Ser Gly Ser Thr Ile Pro Thr Phe Ser Gly Thr Ser Gly 115 120 125 Phe Glu Val Thr Ser Ser Ala Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile 130 135 140 Thr Pro Ala Ser Glu Asn Val Val Ile Ser Ser Thr Asn Phe Thr Asn 145 150 155 160 Pro Ala Phe Thr Glu Pro Ser Leu Val Glu Val Pro Gln Ser Gly Glu 165 170 175 Val Ser Gly His Ile Leu Ile Ser Thr Pro Thr Ala Gly Thr His Gly 180 185 190 Tyr Glu Glu Ile Pro Met Asp Thr Phe Ala Ser Ser Gly 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papillomavirus type 47 <400> 46 Met Ala Arg Ala Arg Arg Val Lys Arg Asp Ser Val Thr His Ile Tyr 1 5 10 15 Gln Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Ser Asp Val Val Asn Lys 20 25 30 Val Glu Gln Thr Thr Val Ala Asp Asn Ile Leu Lys Tyr Gly Ser Ala 35 40 45 Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Arg Gly Thr Gly 50 55 60 Gly Ala Thr Gly Tyr Val Pro Leu Gly Glu Gly Pro Gly Val Arg Val 65 70 75 80 Gly Gly Thr Pro Thr Val Val Arg Pro Ser Leu Val Pro Glu Ala Ile 85 90 95 Gly Pro Val Asp Ile Leu Pro Ile Asp Thr Ile Ala Pro Val Glu Pro 100 105 110 Thr Ala Ser Ser Leu Val Pro Leu Thr Glu Ser Ser Gly Ala Asp Leu 115 120 125 Leu Pro Gly Glu Val Glu Thr Ile Ala Glu Ile His Pro Ile Pro Glu 130 135 140 Gly Pro Thr Ile Asp Ser Pro Val Val Thr Thr Thr Thr Gly Ser Ser 145 150 155 160 Ala Val Leu Glu Val Ala Pro Glu Pro Val Pro Pro Thr Arg Val Arg 165 170 175 Ile Ala Arg Thr Gln Tyr His Asn Pro Ser Phe Gln Ile Leu Thr Glu 180 185 190 Ser Thr Pro Ala Gln Gly Glu Ser Ser Leu Ala Asp His Ile Leu Val 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Human papillomavirus type 49 <400> 48 Met Val Arg Ala Arg Arg Thr Lys Arg Asp Ser Val Thr Asn Ile Tyr 1 5 10 15 Arg Thr Cys Lys Gln Ala Gly Asn Cys Pro Pro Asp Val Val Asn Lys 20 25 30 Val Glu Gln Thr Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Lys Phe Gly Ser Thr 35 40 45 Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Arg Gly Thr Gly 50 55 60 Gly Ser Thr Gly Tyr Val Pro Ile Gly Glu Gly Pro Ala Ile Arg Val 65 70 75 80 Gly Gly Thr Pro Ser Val Val Arg Pro Gly Ile Leu Pro Glu Ala Ile 85 90 95 Gly Pro Ala Asp Ile Ile Pro Ile Asp Thr Val Asn Pro Ile Asp Pro 100 105 110 Asn Ala Ser Ser Val Val Pro Leu Thr Asp Thr Gly Pro Asp Leu Leu 115 120 125 Pro Gly Thr Ile Glu Thr Ile Ala Glu Val Asn Pro Ala Pro Asp Ile 130 135 140 Pro Arg Val Asp Thr Ser Val Val Thr Thr Ser Arg Gly Ser Ser Ala 145 150 155 160 Val Leu Glu Val Ala Ser Glu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Thr Arg Ile 165 170 175 Ser Arg Thr Gln Tyr His Asn Pro Ser Phe Gln Ile Leu Thr Glu Ser 180 185 190 Thr Pro Ser Leu Gly Glu Ser Ala Leu Thr Asp His Val Val Val 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160 Ser Gln Pro Ser Val Glu Ala Ser Gly His Val Leu Thr Ser Thr Tyr 165 170 175 Thr Ser Thr Ile Ser Ser His Ser Val Glu Asp Ile Pro Leu Asp Thr 180 185 190 Lys Met Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ala Gly Thr 195 200 205 Cys Pro Pro Asp Ile Ile Pro Lys Val Glu Gly Ile Ala Asp Gln Ile 210 215 220 Leu Gln Tyr Gly Ser Met Gly Val Phe Phe Gly Gly Leu Gly Ile Gly 225 230 235 240 Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Thr 245 250 255 Arg Pro Pro Thr Ala Thr Asp Thr Leu Ala Pro Val Arg Pro Pro Leu 260 265 270 Thr Val Asp Pro Val Gly Pro Ser Asp Pro Ser Ile Val Ser Leu Val 275 280 285 Glu Glu Thr Ser Phe Ile Asp Ala Gly Ala Pro Thr Pro Val Pro Ser 290 295 300 Ile Pro Pro Asp Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser Thr Asp Thr 305 310 315 320 Thr Pro Ala Ile Leu Asp Ile Asn Asn Thr Val Thr Thr Val Thr Thr 325 330 335 His Asn Asn Pro Thr Phe Thr Asp Pro Ser Val Leu Gln Pro Pro Thr 340 345 350 Pro Ala Glu Thr Gly Gly His Phe Thr Leu Ser Ser Ser Thr Ile Ser 355 360 365 Thr His Asn Tyr Glu Glu Ile Pro Met Asp Thr Lys Arg Ala Ser Val 370 375 380 Thr Asp Leu Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp 385 390 395 400 Val Val Pro Lys Val Glu Gly Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Trp 405 410 415 Ser Ser Leu Gly Ile Phe Leu Gly Gly Leu Gly Ile Gly Thr Gly Ser 420 425 430 Gly Thr Gly Gly Arg Thr Gly Tyr Ile Pro Leu Gly Gly Arg Ser Asn 435 440 445 Thr Val Val Asp Val Gly Pro Thr Arg Pro Pro Val Val Ile Glu Pro 450 455 460 Val Gly Pro Thr Asp Pro Ser Ile Val Thr Leu Ile Glu Asp Ser Ser 465 470 475 480 Val Val Thr Ser Gly Ala Pro Arg Pro Thr Phe Thr Gly Thr Ser Gly 485 490 495 Phe Asp Ile Thr Ser Ala Gly Thr Thr Thr Pro Ala Val Leu Asp Ile 500 505 510 Thr Pro Ser Ser Thr Ser Val Ser Ile Ser Thr Thr Asn Phe Thr Asn 515 520 525 Pro Ala Phe Ser Asp Pro Ser Ile Ile Glu Val Pro Gln Thr Gly Glu 530 535 540 Val Ala Gly Asn Val Phe Val Gly Thr Pro Thr Ser Gly Thr His Gly 545 550 555 560 Tyr Glu Glu Ile Pro Leu Gln Thr 565 <210> 114 <211> 526 <212> PRT <213> Human papillomavirus <400> 114 Met Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Leu Thr Gly Thr 1 5 10 15 Cys Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Glu His Asn Thr Ile Ala Asp 20 25 30 Gln Ile Leu Lys Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala 35 40 45 Thr Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Glu His Thr Thr 50 55 60 Ile Ala Asp Gln Ile Leu Lys Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Lys Thr 65 70 75 80 Cys Lys Gln Ala Gly Thr Cys Pro Pro Asp Ile Ile Pro Lys Val Glu 85 90 95 Gly Lys Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Gln Ala Ser Val Thr Asp Leu 100 105 110 Tyr Lys Thr Cys Lys Gln Ser Gly Thr Cys Pro Pro Asp Val Val Pro 115 120 125 Lys Val Glu Gly Thr Thr Leu Ala Asp Lys Ile Leu Gln Ala Ser Ala 130 135 140 Thr Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Ala Gly Thr Cys Pro Ser Asp 145 150 155 160 Val Ile Pro Lys Ile Glu His Thr Thr Ile Ala Asp Gln Ile Leu Arg 165 170 175 Ala Ser Ala Thr Gln Leu Tyr Gln Thr Cys Lys Ala Thr Gly Thr Cys 180 185 190 Pro Pro Asp Val Ile Pro Lys Val Glu Gly Ser Thr Ile Ala Asp Gln 195 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Claims

인간 유두종바이러스 (HPV)의 둘 이상의 단리물로부터의 둘 이상의 상동 인간 유두종바이러스 L2 면역원성 펩티드들로부터의 잔기의 융합물을 포함하고, 이때 제1 면역원성 펩티드는 인간 유두종바이러스의 제2 단리물로부터의 제2 상동 면역원성 펩티드에 커플링되고, 상기 면역원성 펩티드들은
HPV6, HPV16 및 HPV18로부터의 L2 잔기 11-200; 또는
HPV1, HPV5, HPV6, HPV16 및 HPV18로부터의 L2 잔기 11-88; 또는
HPV1, HPV2, HPV5, HPV6, HPV8, HPV11, HPV16, HPV18, HPV31, HPV33, HPV35, HPV39, HPV45, HPV51, HPV52, HPV56, HPV58, HPV59, HPV63, HPV68, HPV73 및 HPV82로부터의 L2 잔기 17-36
중 하나 이상으로부터 선택되는 것인, 인간 유두종바이러스 감염의 예방을 위해 사용되는 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, 면역원성 펩티드들이 선형 배열로 구성된 것인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, 면역원성 펩티드들이 링커 모이어티(moiety)를 통해 커플링된 것인 단리된 폴리펩티드 조성물.
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제1항에 있어서, 융합물이 면역원성 펩티드들을 커플링시키는 펩티드 링커를 함유하는 것인 단리된 폴리펩티드 조성물.
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제1항에 있어서, HPV가 피부 HPV인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, HPV가 고위험 점막 HPV인 단리된 폴리펩티드 조성물.
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제1항에 있어서, 면역원성 펩티드가 HPV6, HPV16, HPV18, HPV31, HPV39, HPV51, HPV56 또는 HPV73 폴리펩티드 중 하나 이상 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, 면역원성 펩티드가 HPV1, HPV5, HPV6, HPV16 또는 HPV18 폴리펩티드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, 면역원성 펩티드가 HPV6, HPV16 또는 HPV18 펩티드 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 단리된 폴리펩티드 조성물.
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제1항에 있어서, HPV L2 펩티드가 서열 1의 아미노산 위치 17-36, 11-88 또는 11-200에 상응하는 것인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 HPV L2 펩티드가 HPV16으로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 HPV L2 펩티드가 HPV18로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 HPV L2 펩티드가 HPV6으로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 HPV L2 펩티드가 HPV45로부터의 L2 잔기 17-36인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, 적어도 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개 또는 이를 초과하는 개수의 면역원성 펩티드를 포함하는 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, 적어도 3개의 면역원성 펩티드를 포함하는 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, 적어도 5개의 면역원성 펩티드를 포함하는 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, 적어도 20개의 면역원성 펩티드를 포함하는 단리된 폴리펩티드 조성물.
제25항에 있어서, 하나 이상의 HPV L2 펩티드가 HPV16으로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제25항에 있어서, 하나 이상의 HPV L2 펩티드가 HPV18로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제25항에 있어서, 하나 이상의 HPV L2 펩티드가 HPV6으로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제25항에 있어서, 하나 이상의 HPV L2 펩티드가 HPV45로부터의 L2 잔기 17-36인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제25항에 있어서, 제1 HPV L2 펩티드가 HPV16으로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200이고, 제2 HPV L2 펩티드가 HPV18로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제25항에 있어서, 제1 HPV L2 펩티드가 HPV16으로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200이고, 제2 HPV L2 펩티드가 HPV6으로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제25항에 있어서, 제1 HPV L2 펩티드가 HPV18로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200이고, 제2 HPV L2 펩티드가 HPV6으로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제25항에 있어서, 제1 HPV L2 펩티드가 HPV16으로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200이고, 제2 HPV L2 펩티드가 HPV18로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200이고, 제3 HPV L2 펩티드가 HPV6으로부터의 L2 잔기 17-36, 11-88 또는 11-200인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, HPV L2 펩티드의 아미노산 서열이 서열 71-92 또는 서열 94-106 또는 서열 110-112 및 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 서열인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, HPV L2 펩티드가 서열 93 또는 서열 107 또는 서열 108 또는 서열 109 또는 서열 113 또는 서열 114의 아미노산 서열과 60％ 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, HPV L2 펩티드가 서열 93 또는 서열 107 또는 서열 108 또는 서열 109 또는 서열 113 또는 서열 114의 아미노산 서열과 70％ 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, HPV L2 펩티드가 서열 93 또는 서열 107 또는 서열 108 또는 서열 109 또는 서열 113 또는 서열 114의 아미노산 서열과 80％ 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, HPV L2 펩티드가 서열 93 또는 서열 107 또는 서열 108 또는 서열 109 또는 서열 113 또는 서열 114의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항에 있어서, 비-HPV L2 펩티드를 더 포함하는 단리된 폴리펩티드 조성물.
제41항에 있어서, 비-HPV L2 펩티드가 HPV L1 펩티드 또는 HPV L1 단백질인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제41항에 있어서, 비-HPV L2 펩티드가 Th 활성화 에피토프, 캐리어(carrier) 단백질 또는 애주번트(adjuvant)인 단리된 폴리펩티드 조성물.
제1항의 단리된 폴리펩티드 조성물을 포함하는 키트.
제1항의 단리된 폴리펩티드 조성물을 코딩하는 핵산.
제1항의 단리된 폴리펩티드 조성물을 포함하는, 인간 유두종바이러스 감염의 예방을 위해 사용되는 입자 조성물.
제46항에 있어서, 입자가 바이러스 입자인 입자 조성물.
제46항에 있어서, 입자가 바이러스-유사 입자인 입자 조성물.
제46항에 있어서, 입자가 바이러스 캡시드(capsid)인 입자 조성물.
제1항에 있어서, 인간 유두종바이러스에 대한 면역 응답을 유도하기 위해 사용되는 단리된 폴리펩티드 조성물.
제50항에 있어서, 면역 응답이 체액성 면역 응답인 단리된 폴리펩티드 조성물.
삭제
제1항의 멀티타입(multi-type) 조성물을 포함하는 키트.
제1항의 조성물에 결합하는 항체를 포함하는 키트.