CN107163014B

CN107163014B - 一种淫羊藿素的合成方法

Info

Publication number: CN107163014B
Application number: CN201710565481.4A
Authority: CN
Inventors: 孟坤; 方芳; 张彦重; 尚晓
Original assignee: Beijing Shenogen Pharma Group Ltd
Current assignee: Beijing Shenogen Pharma Group Ltd
Priority date: 2016-07-15
Filing date: 2017-07-12
Publication date: 2019-10-15
Anticipated expiration: 2037-07-12
Also published as: CN107216303A; CN107163014A; CN107216303B

Abstract

本发明提供了一种淫羊藿素的合成方法，该方法包括以山奈酚‑4‑氧甲醚为原料，制备得到淫羊藿素，本发明的优点在于在重排反应过程中采用镧系金属的路易斯酸催化剂，通过现有的化学合方法，获得的淫羊藿素的杂质少，纯度可以达到98％，收率能够超过30％。

Description

一种淫羊藿素的合成方法

技术领域

本发明涉及一种淫羊藿素的合成方法，属于化学合成领域。

背景技术

阿可拉定，又名淫羊藿素、淫羊藿苷元，是从中药淫羊藿中提取分离得到的主要活性成分淫羊藿苷经酶转化得到的新的有效单体，其结构式如下式(A)所示：

该化合物的制备方法公开于CN101302548B。该方法以淫羊藿苷为原料，以β-葡萄糖苷酶进行水解，水解产物离心得到的沉淀用丙酮溶解，离心过滤得到上清液。再将离心得到的上清液用水进行重结晶，得到淫羊藿素纯品。

在申请号为201010517793.6的中国专利中公开了一种采用柚苷酶从淫羊藿苷中获得淫羊藿素的方法，该方法将淫羊藿苷标准品溶于乙醇溶剂中，在40-70℃时加入了柚苷酶进行酶解，从而得到了淫羊藿素。

在申请号为200910184282.4的中国专利中公开了一种淫羊藿素的制备方法，该方法以淫羊藿为原料，通过甲醇提取，蜗牛酶水解等步骤得到淫羊藿素粗品。然而，以上淫羊藿素的制备方法都是酶解提取方法，生产成本高，不适合在生产中大规模地使用。

在申请号为200610165354.7的中国专利中公开了淫羊藿素的合成方法，该方法以下式(Ⅰ)化合物为起始原料制备得到淫羊藿素。下式(Ⅰ)化合物也称为山奈酚-4-氧甲醚，可以市售获得，也可按照该专利介绍的方法合成，该专利介绍的合成步骤如下：

在以上合成步骤中，首先起始原料苯甲醇：即化合物(2)，与多聚甲醛在通入盐酸气后，反应得到氯甲基苯甲醚：即化合物(3)，氯甲基苯甲醚与氰化亚铜在乙醚中回流得到氰甲基苯甲醚，即化合物(4)。氰甲基苯甲醚(4)与间苯三酚及路易斯酸在持续通入盐酸气的作用下，反应生成化合物(5)。化合物(5)的两个酚羟基经过叔丁基二甲基硅基选择性保护后与对甲氧基苯甲酸反应生成化合物(7)，然后经过关环和去硅基保护得到化合物(9)，化合物(9)在氢气作用下脱苄基保护生成式(Ⅰ)化合物，即山奈酚-4-氧甲醚。

得到山奈酚-4-氧甲醚，即化合物(Ⅰ)后，化合物(Ⅰ)与氯甲基甲醚进行醚化反应，再引入异戊烯基基团，接着通过微波进行克莱森重排反应，最后经过盐酸脱醚得到目标产物淫羊藿素，即式(A)化合物。反应路线如下所示：

然而在以上方法中在山奈酚-4-氧甲醚的合成中共经过了八步反应，操作较为繁琐；克莱森重排反应需要采用微波辅助加热来进行，生产成本高，不利于大规模工业化生产。

在2013年3月的《有机化学》中公开了题为“淫羊藿素的合成”文章，该文章中的合成路线与200610165354.7的合成路线相同。但是从化合物(12)到化合物(13)的重排过程中，使用三(6,6,7,7,8,8,8-七氟-2,2-二甲基-3,5-辛二酮)铕作催化剂，催化过程中的反应温度达到80℃，反应时间36小时，收率仅为42％。为了得到纯度较高的化合物12用于下一步反应，该文章将化合物(12)通过硅胶柱进行柱层析分离。虽然以上这种分离在实验室可行，但是在大规模工业化生产中，成本过高，不合适使用。

因此，需要研究适合大规模工业化合成淫羊藿素的方法。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种淫羊藿素的合成方法。该方法以山奈酚-4-氧甲醚为起始原料，经过四步反应来制备淫羊藿素。

本发明一方面提供了一种淫羊藿素的合成方法，该方法包括以下步骤：

A.以式I

化合物为原料，进行3、7位酚羟基保护，得到式II

化合物；

B.将式II

化合物与式III

化合物反应，得到式IV

化合物；

C.将式IV

化合物进行重排反应，得到式V化合物；

D.将式V

化合物去保护，得到式A化合物，步骤C中重排反应的催化剂为镧系金属的路易斯酸催化剂。

优选地，所述的式II化合物、式IV化合物和式V化合物的3位和7位酚羟基的保护基PG选自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、乙氧乙基、四氢吡喃基、苄氧基甲基、苄基、对甲氧苄基和三苯甲基中的一种或几种。

优选地，所述的式I化合物通过与选自溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基氯甲烷、2-溴乙基乙醚、2-氯乙基乙醚、二氢吡喃、苄基溴甲基醚、苄基氯甲基醚、苄溴、对甲氧基苄溴、对甲氧基苄基氯和三苯甲基氯中的一种反应，得到式II化合物。

优选地，式III化合物中的取代基X选自溴、氯、羟基、对甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基中的一种或几种。

最优选地，所述的式III化合物选自异戊烯基溴、异戊烯基氯、异戊烯醇、对甲苯磺酸异戊烯醇酯和甲磺酸异戊烯醇酯中的一种或几种。

优选地，在所述的步骤A中，反应溶剂选自醚类溶剂、卤代烷烃和酰胺溶剂中的一种或几种。

更优选地，所述的醚类溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷中的一种或几种；所述的卤代烷烃溶剂包括二氯甲烷或氯仿；所述的酰胺溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。

优选地，还向反应溶剂中加入缚酸剂。

更优选地，所述的缚酸剂选自有机胺、碱性含氮芳香化合物、氢化物、氢氧化物或者碳酸盐，所述的有机胺选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺；所述的碱性含氮芳香化合物选自吡啶或其衍生物；所述的氢化物为氢化钠；所述的碳酸盐为碳酸钾，反应温度为0-40℃。

优选地，在所述的步骤B中，反应体系中含有碱和光延反应助剂中的一种与非质子极性溶剂，反应温度为-20-70℃。

更优选地，所述的非质子极性溶剂选自醚类、芳香烃类、酮类、酰胺类溶剂和卤代烷烃溶剂中的一种或多种。

再优选地，所述的醚类溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷溶剂中的一种或几种；所述的芳香烃类溶剂选自甲苯或二甲苯溶剂；所述的酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮溶剂中的一种或几种；所述的酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮溶剂中的一种或几种；所述的卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷或氯仿溶剂。

优选地，所述的碱选自碱金属的碳酸盐、醇盐、氨盐、有机胺盐、氢氧化物、氢化物、烷基锂化物和含氮有机碱中的一种或几种。

最优选地，所述的碱金属的碳酸盐选自碳酸钾或碳酸铯；碱金属的醇盐选自甲醇钠或叔丁醇钾；碱金属的氨盐选自氨基钠或氨基钾；碱金属的有机胺盐选自二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾；碱金属的氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠；碱金属的氢化物为氢化钠；烷基锂化物选自正丁基锂或苯基锂；所述的含氮有机碱为1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯。

优选地，所述的光延反应助剂包括三苯基膦和三丁基膦中的一种与偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一种组成的混合试剂。

优选地，还在步骤B中加入催化剂。

更优选地，所述的催化剂为碘化钠或四丁基溴化铵。

优选地，在所述的步骤C中，所述的催化剂为镧系金属和pKa小于6.0的酸形成的路易斯酸催化剂。

更优选地，所述的镧系金属为铕或镱，并且所述的催化剂为铕盐或镱盐。

优选地，所述的步骤C的溶剂为二氯甲烷。

优选地，铕盐催化剂为pKa小于6.0的酸的铕盐。

更优选地，所述的铕盐选自乙酸铕、硝酸铕、高氯酸铕、硫酸铕、三氟甲磺酸铕、三氟乙酸铕、磷酸铕、氟化铕、氯化铕、溴化铕、碘化铕和草酸铕中的一种或几种。

最优选地，所述的催化剂为三氟甲磺酸铕。

优选地，所述的镱盐催化剂为pKa小于6.0的酸的镱盐。

更优选地，所述的镱盐选自乙酸镱、硝酸镱、高氯酸镱、硫酸镱、三氟甲磺酸镱、三氟乙酸镱、磷酸镱、氟化镱、氯化镱、溴化镱、碘化镱和草酸镱中的一种或几种。

最优选地，所述的催化剂为三氟甲磺酸镱。

优选地，在所述的步骤D中，反应溶剂选自水、羧酸、酰胺、酯类、醇类和醚类溶剂中的一种或几种。

更优选地，所述的反应溶剂选自醇类和醚类中的一种或两种。

最优选地，所述的反应溶剂为四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种与异丙醇的混合溶剂。

优选地，还在步骤D中加入脱保护试剂。

更优选地，所述的脱保护试剂包括脱烷基醚保护剂。

更优选地，所述的脱烷基醚保护剂为质子酸或路易斯酸。

最优选地，所述的质子酸为硫酸或盐酸。

优选地，在所述的步骤A和步骤B之间还包括步骤E:纯化产物II。

更优选地，向步骤A的反应液中加入水和乙酸乙酯、分液，向有机相中加入结晶溶剂结晶纯化，所述的结晶溶剂为异丙醇。

更优选地，还向步骤A中的反应液中加入弱酸溶液中和未反应的缚酸剂。

最优选地，所述的弱酸溶液为氯化铵溶液。

优选地，在所述的步骤B和步骤C之间还包括步骤F:纯化反应产物IV。

更优选地，向反应液中加入乙酸乙酯和水，分液。

更优选地，通过向有机相中加入C₆-C₉直链有机烷烃结晶，过滤，收集滤饼。

再优选地，还用氯化铵溶液中和反应液中的碱。

最优选地，所述的C₆-C₉直链有机烷烃为正己烷或正庚烷。

优选地，在所述的步骤C和步骤D之间还包括步骤G：向步骤C的反应液中加入甲烷氯化物和水溶液、分液，并在有机相中加入结晶溶剂，进行结晶。

更优选地，还向有机相中加入乙腈或乙醇，浓缩去除甲烷氯化物，再向其中加入乙腈或乙醇作为结晶溶剂，降温到-5℃至5℃，结晶，过滤得到式V化合物。

优选地，在所述的步骤D之后还包括步骤H：将步骤D的反应液加入水，过滤，收集滤饼，乙醇溶解滤饼，重结晶，过滤，再次洗涤滤饼得到式A化合物。

优选地，在所述的步骤D之后还包括步骤I:向步骤D的反应液中加入含有乙酸乙酯的有机溶剂和水溶液分液，浓缩，再向有机相中加入丙酮，浓缩，向浓缩溶液中加入结晶溶剂，进行结晶。

更优选地，在所述的步骤D和步骤I之间还包括步骤J:向反应液中加入碳酸盐或碳酸氢盐水溶液中和未反应的脱保护试剂。

更优选地，在所述的步骤I中，含有乙酸乙酯的有机溶剂包括乙酸乙酯和选自四氢呋喃、乙腈以及丙酮溶剂中任意一种。

最优选地，所述的结晶溶剂为异丙醇和正庚烷中的一种或两种。

在本发明的步骤B中，反应溶剂为非质子极性溶剂。当式III化合物为异戊烯基溴、异戊烯基氯、对甲苯磺酸异戊烯醇酯和甲磺酸异戊烯醇酯中的一种或几种时，体系中加入碱，还可在体系中加入催化剂，反应温度为0-70℃；当式III化合物为异戊烯醇时，反应运用光延反应，体系中加入光延反应助剂中的一种和非质子极性溶剂，反应温度为-20-30℃。

本发明的有益效果在于，本发明提供了一种新的淫羊藿素的合成方法，该合成方法没有使用现有技术中通过微波引发克莱森(Claisen)重排的步骤，而是通过使用镧系金属的路易斯酸作为重排反应的催化剂，优选铕盐或者镱盐与pKa小于6.0的酸形成的路易斯酸作为催化剂，例如铕盐选自乙酸铕、硝酸铕、高氯酸铕、硫酸铕、三氟甲磺酸铕、三氟乙酸铕、磷酸铕、氟化铕、氯化铕、溴化铕、碘化铕和草酸铕中的一种或几种；镱盐选自乙酸镱、硝酸镱、高氯酸镱、硫酸镱、三氟甲磺酸镱、三氟乙酸镱、磷酸镱、氟化镱、氯化镱、溴化镱、碘化镱和草酸镱中的一种或几种时；反应温度为-20-40℃；因此减少了重排反应中的副产物，后处理步骤更为简单，与文章“淫羊藿素的合成”相比，该文章中的催化剂三(6,6,7,7,8,8,8-七氟-2,2-二甲基-3,5-辛二酮)铕是pKa值在6.7左右的弱酸和铕组成的盐，其反应温度高与本发明中的铕盐相比，反应副产物多，目标产物收率低。本发明中重排反应的收率可以达到60％以上。并且通过现有的化学合成方法，获得的淫羊藿素的杂质少，最终得到的淫羊藿素产品相对于原料山奈酚-4-氧甲醚，收率达到30％以上，纯度可以达到98％以上。

具体实施方式

除非另外说明，本文中的“山奈酚-4-氧甲醚”也称为“3,5,7-三羟基-4’-甲氧基黄酮”，山奈素，具有如下结构式：

即式I化合物。该化合物可以通过专利申请号为200610165354.7的中国专利申请的合成方法来制备，也可以从西格玛(Sigma)公司购买，商品号为69545。

除非另外说明，本文中的“MOM”表示甲氧基甲基。

除非另外说明，本文中的“醚类溶剂”表示结构为醚类的溶剂，醚是由一个氧原子连接两个烷基或芳基所形成，醚的通式为：R-O-R’，其中R和R’表示相互之间相同或不同的烷基或芳基。

除非另外说明，本文中的“酰胺类溶剂”表示结构为酰胺类化合物的溶剂，酰胺类化合物都含有酰胺键，化学结构为

其中R¹，R²和R³可以是氢或烃基。

除非另外说明，本文中的“非质子极性溶剂”表示分子中无质子，但有较弱的接受质子倾向和程度不同的形成氢键能力的溶剂。

除非另外说明，本文中的“镱盐”表示金属镱离子(Yb³⁺)与酸根离子结合的化合物。

除非另外说明，本文中的“铕盐”表示金属铕离子(Eu³⁺)与酸根离子结合的化合物。

除非另外说明，本文中的“醇类溶剂”表示结构为醇类的溶剂，是脂肪烃、脂环烃或芳香烃侧链中的氢原子被羟基取代而成的化合物。

除非另外说明，本文中的术语“光延反应”也称为Mitsunobu反应。在本发明中，异戊烯醇的醇羟基作为光延反应助剂：如三苯基膦和三丁基膦中的一种与偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一种组成的混合试剂的作用下，与式(II)化合物5位的酚羟基发生亲核取代，从而完成步骤B的反应，本发明中的光延反应温度为-20-30℃。

除非另外说明，本文中的“pKa小于6.0的酸的铕盐或镱盐”表示由金属铕离子(Eu³ ⁺)或金属镱离子(Yb³⁺)与pKa小于6.0的酸的酸根离子结合的化合物。

除非另外说明，本文中的“PG”表示保护基团(protecting group)。

除非另外说明，本文中的“缚酸剂”表示在化学反应中，与反应体系中的酸进行反应的试剂，通过缚酸剂与酸进行反应，从而促进整个化学反应进行。在整个反应过程中，缚酸剂得到消耗，本发明中的缚酸剂是具有碱性的试剂。

除非另外说明，本文中的“三氟甲磺酸铕”是一种路易斯酸，其结构式如下

在本文中“三氟甲磺酸铕”用作克莱森(Claisen)重排反应的催化剂。

除非另外说明，本文中的“三氟甲磺酸镱”是一种路易斯酸，其结构式如下在本文中“三氟甲磺酸镱”用于克莱森(Claisen)重排反应的催化剂。

除非另外说明，本文中的试剂“三氟甲磺酸铕”购自上海思英化工科技有限公司，商品号SY01009。

除非另外说明，本文中的试剂“三氟甲磺酸镱”购自上海思英化工科技有限公司，商品号SY01030。

除非另外说明，本文中的试剂“四丁基溴化铵”购自上海书亚医药科技有限公司，商品号B40912。

除非另外说明，本文中的试剂“1-溴-3-甲基-2-丁烯”购自上海嘉辰化工有限公司。

实施例1

1)式IIa化合物(PG＝MOM)的制备

用溴甲基甲醚进行3,7-酚羟基的甲氧基甲基保护

反应

首先在氮气保护下，向反应器中加入3,5,7-三羟基-4’-甲氧基黄酮(式I化合物)(100g，0.33mol)和四氢呋喃(1.0L，10mL/g)，在0℃搅拌下加入缚酸剂N,N-二异丙基乙胺(93.8g,0.73mol)。控制温度低于10℃，滴加溴甲基甲醚(86.3g,0.69mol)。滴加完毕后，升温至室温20℃搅拌反应3小时直到反应完全。

后处理

向反应液中加入水(300mL，3mL/g)和乙酸乙酯(400mL，4mL/g),搅拌30分钟，分液。有机相依次用饱和氯化铵水溶液(300mL，3g/L)和15％质量浓度的氯化钠水溶液(300mL，3mL/g)洗涤。浓缩有机相至大约200mL，向有机相中加入异丙醇(500mL，5mL/g)，65℃搅拌1小时，然后在2小时内冷却到0℃，搅拌1小时，直到固体析出。过滤，滤饼用异丙醇淋洗(100mL，1.0mL/g)，真空干燥得102g淡黄色粉末产品，即式IIa化合物，与式I化合物摩尔比，收率为78.9％。

2)式IVa化合物(PG＝MOM)的制备

反应

氮气保护下，在反应瓶中先后加入式IIa化合物(100g,0.26mol)、N-甲基吡咯烷酮(1.5L,15mL/g)、碳酸钾(53.4g,0.39mol)和碘化钠(1.9g，0.013mol)。剧烈搅拌下，在15分钟内向反应液中滴加异戊烯基溴(13.6g,0.09mol)，滴加过程控制温度在30℃，滴加完毕后在30℃搅拌3小时，再重复相同操作3次至最终滴加异戊烯基溴的量为54.4g。滴加完毕，搅拌10小时，直到反应结束。

后处理

过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯(200mL，2.0mL/g)进行洗涤，合并滤液。向滤液中加入乙酸乙酯(800mL，8.0mL/g)、水(1L，10mL/g)分液，水相用乙酸乙酯(500mL，5mL/g)提取两次，合并有机相。有机相首先用饱和氯化铵水溶液(400mL，4mL/g)中和碳酸钾，接着依次用水(400mL，4mL/g)、15％质量浓度的氯化钠水溶液(400mL，4mL/g)洗涤。有机相浓缩至200mL，加热到55℃，加入正庚烷(800mL，8.0mL/g)，在55℃搅拌30分钟后，在2小时内冷却到10℃，过滤，用正庚烷(100mL,10mL/g)洗涤滤饼。真空干燥得到式IVa化合物89.0g，相对于式IIa化合物的摩尔量，式IVa化合物的收率为75.7％。

此外，本申请发明人研究了当不同的碱、溶剂条件下，IIa(PG＝MOM)与异戊烯基溴的反应情况，列举于下表1：

表1

3)式Va化合物的制备

Eu(OTf)₃催化重排方法

反应

在氮气保护下，向反应瓶中加入式IVa化合物(10g，0.022mol)、二氯甲烷(100mL，10mL/g)溶剂，反应液冷却到-5℃，向反应液中加入三氟甲磺酸铕，即Eu(OTf)₃(0.66g，0.0011mol)，在0℃搅拌2小时。

后处理

向反应液中加二氯甲烷(70mL，7mL/g)和水溶液(50mL，5mL/g)，搅拌，分液。有机相用饱和氯化钠溶液(50mL，5mL/g)洗涤后，浓缩到30mL。向浓缩液中加入乙腈(50mL，5mL/g)，浓缩至30mL。再加入乙腈(50mL，5mL/g)，浓缩至60mL。65-75℃搅拌1小时后，在1小时内降至0℃，搅拌1小时。过滤、干燥得到6.2g式Va化合物，相对于式IVa化合物的摩尔量，式Va化合物收率为62.0％。

4)淫羊藿素的制备

反应

在氮气保护下，向反应器中依次加入式Va化合物(10g，0.022mol)，四氢呋喃(50mL，5mL/g)，硫酸的异丙醇溶液(0.54mol/L，50mL)。将反应液加热到50℃，搅拌12小时，结束反应。

后处理

将反应液冷却至30℃，缓慢加入8％碳酸氢钾水溶液(50mL，5mL/g)中和未反应的硫酸，向反应液中依次加入乙酸乙酯(60mL，6mL/g)和四氢呋喃(30mL，3mL/g)，(也可以加入乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶液)搅拌15分钟，分液。用15％质量浓度的氯化钠水溶液(50mL,5mL/g)洗涤有机相。

有机相浓缩至50mL后，向有机相中加入丙酮(60mL，6mL/g)，浓缩至50mL；再加入丙酮(60mL，6mL/g)，浓缩至40mL。在30-40℃缓慢地加入异丙醇(40mL,4mL/g)和正庚烷(50mL,5mL/g)。搅拌30分钟后，在2小时内冷却至0℃。过滤，滤饼用结晶溶液(异丙醇：正庚烷，1:3，10mL，10mL/g)洗涤，干燥得到产品。产品重量：5.5g，以式Va化合物的摩尔量计，收率68.2％。

实施例2

1)式IIa化合物(PG＝MOM)的制备

用氯甲基甲醚进行3,7-酚羟基的甲氧基甲基保护

反应

首先在氮气保护下，向反应器中加入3,5,7-三羟基-4’-甲氧基黄酮(式I化合物)(20g，0.067mol)和N-甲基吡咯烷酮(200mL，10mL/g)，0℃搅拌下加入缚酸剂三乙胺(14.7g,0.15mol)。控制温度在15℃，滴加氯甲基甲醚(11.3g,0.14mol)。滴加完毕后，15℃搅拌反应4小时直到反应完全。

后处理

向反应液中加入水(60mL，3mL/g)和乙酸乙酯(80mL,4mL/g)，搅拌30分钟，分液。首先用饱和氯化铵溶液(60mL，3g/L)中和未反应的三乙胺，再向水相加入15％质量浓度的氯化钠水溶液(60mL，3mL/g)，进行萃取。浓缩有机相至大约40mL，向有机相中加入异丙醇(100mL，5mL/g)，60℃搅拌1.5小时，然后在2小时内冷却到-5℃，搅拌1小时，直到固体析出。过滤，滤饼用异丙醇淋洗(20mL，1.0mL/g)，冷冻干燥得18.6g淡黄色粉末产品，即式IIa化合物，与式I化合物摩尔比，收率为72.3％。

2)式IVa化合物(PG＝MOM)的制备

用1-氯-3-甲基-2-丁烯引入异戊烯基

反应

氮气保护下，在反应瓶中先后加入式IIa化合物(200g,0.52mol)、N，N-二甲基甲酰胺(1.2L,6mL/g)、碳酸铯(200g,0.61mol)和四丁基溴化铵(83g，0.26mol)。剧烈搅拌下，在0到10℃向反应液中滴加化合物1-氯-3-甲基-2-丁烯(70g,0.67mol)，滴加完毕后在室温下搅拌18小时，直到反应结束。

后处理

室温下，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯(1L,5mL/g)洗涤2次，合并滤液。滤液用水(1.6L,8mL/g)洗涤,分液，有机相浓缩，用混合溶剂(乙酸乙酯/正己烷1:6，2L)打浆，过滤，干燥得到182g的式IVa化合物，相对于式IIa化合物的摩尔量，式IVa化合物的收率为77.4％。

3)式Va化合物(PG＝MOM)的制备

Yb(OTf)₃催化重排方法

反应

在氮气保护下，向反应瓶中加入式IVa化合物(10g，0.022mol)，二氯甲烷(100mL,10mL/g)(溶剂)，反应液冷却到0℃，向反应液中加入三氟甲磺酸镱，即Yb(OTf)₃(0.68g,0.0011mol)，在0℃搅拌2小时。

后处理

向反应液中加二氯甲烷(70mL,7mL/g)，5％碳酸氢钠水溶液(50mL,5mL/g)，分液。有机相用饱和氯化钠溶液(50mL,5mL/g)洗涤后，浓缩到30mL。向浓缩液中加入乙醇(50mL,5mL/g)，浓缩至30mL。再加入乙醇(50mL,5mL/g)，浓缩至60mL。65-75℃搅拌1小时后，在1小时内降至0℃，搅拌1小时。过滤、干燥得到5.5g式Va化合物，相对于式IVa化合物的摩尔量，式Va化合物收率为55.0％。

4)淫羊藿素的制备

反应

在氮气保护下，向反应器中依次加入式Va化合物(10g，0.022mol)、1,4-二氧六环(100mL，10mL/g)和异丙醇(200mL，2mL/g)。搅拌5分钟后，滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(120mL，4mol/L,0.48mol)，10分钟滴完毕。将混合物加热回流，并在回流状态下反应6小时。

后处理

向反应混合物中加入水(600mL,60mL/g)，有固体析出。搅拌30分钟后，过滤，滤饼用水(40mL，4mL/g)洗涤。滤饼中加入乙醇(50mL，5mL/g)回流半小时。冷却到室温，过滤。滤饼用正庚烷(30mL，3mL/g)淋洗。真空干燥得到浅黄色粉末状固体5.7克，即为淫羊藿素，即式A化合物，相对于式Va化合物的摩尔量，式A化合物收率为70.6％。

实施例3

3,7-酚羟基的甲氧基乙氧基甲基保护

1)式IIb化合物(PG＝甲氧基乙氧基甲基)的制备

反应

在氮气保护下，向反应器中加入3,5,7-三羟基4’-甲氧基黄酮(式I化合物)(500mg,1.67mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL,10mL/g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷，0℃搅拌下加入缚酸剂氢化钠(133mg，60％分散在矿物油中，5.54mmol)。室温搅拌反应2小时直到反应完全。

后处理

向反应液中加入水(20mL，4mL/g)淬灭。用乙酸乙酯(25mL,5mL/g)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩后，硅胶柱层析纯化(洗脱剂配比为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到320mg黄色粉末产品，即式IIb化合物，与式I化合物摩尔比，收率为40.3％。

2)式IVb化合物(PG＝甲氧基乙氧基甲基)的制备

反应

在氮气保护下，向反应器中加入式IIb化合物(800mg,1.68mmol)，四氢呋喃(溶剂)(10mL,12mL/g)，异戊烯基溴(325mg，2.18mmol)和氢氧化钾(132mg,2.35mmol)。50℃反应14小时直到反应完全。

后处理

向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL，25mL/g)淬灭。用乙酸乙酯(50mL,60mL/g)萃取三次，合并有机相，浓缩后，硅胶柱层析纯化(洗脱剂配比为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到558mg淡黄色粉末产品，即式IVb化合物，与式IIb化合物摩尔比，收率达到61.0％。LCMS(ES,m/z):545[M+H]⁺；¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.10-8.01(m,2H),7.05-6.99(m,2H),6.75(s,1H),6.44(s,1H),5.63-5.52(m,1H),5.36(s,2H),5.26(s,2H),4.70(d,J＝6.6Hz,2H),3.95-3.81(m,5H),3.66-3.53(m,4H),3.40(s,3H),3.30-3.21(m,5H),1.80(s,3H),1.77(s,3H)。

接下来的步骤同本发明实施例1。

实施例4

3,7-酚羟基的四氢吡喃基保护

1)式IIc化合物(PG＝四氢吡喃基)的制备

反应

首先在氮气保护下，向反应器中加入3,5,7-三羟基-4’-甲氧基黄酮(式I化合物)(1.0g,3.33mmol)和二氢吡喃(15mL,15mL/g)，0℃搅拌下加入吡啶对甲苯磺酸盐(4g,15.9mmol)。室温搅拌14小时。

后处理

将反应液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂配比为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到320mg淡黄色粉末产品，即式IIc化合物，与式I化合物摩尔比，收率为20.5％。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.57(s,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝9.0Hz,2H),6.79(s,1H),6.46(s,1H),5.70-5.67(m,2H),3.86(s,3H),3.73-3.32(m,4H),1.86-1.45(m,12H).

2)式IVc化合物(PG＝四氢吡喃基)的制备

反应

在氮气保护下，向反应器中加入式IIc化合物(300mg,0.64mmol)，四氢呋喃(溶剂)(5mL,17mL/g)，异戊烯基溴(190mg，1.28mmol)，四丁基溴化铵(103mg,0.32mmol)和碳酸铯(416mg,1.28mmol)。室温反应14小时直到反应完全。

后处理

向反应液中加入乙酸乙酯(15mL,50mL/g)稀释，有机相分别用饱和氯化铵水溶液(6mL,20mL/g)、水(6mL,20mL/g)、15％质量浓度的氯化钠水溶液(6mL,20mL/g)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后得到粗品IVc，直接用于下一步反应。

接下来的步骤同本发明实施例1。

实施例5

3,7-酚羟基的苄氧基甲基保护

1)式IId化合物(PG＝苄氧基甲基)的制备

反应

在氮气保护下，向反应器中加入3,5,7-三羟基-4’-甲氧基黄酮(式I化合物)(1.0g,3.33mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(溶剂)(15mL，15mL/g)和苄基氯甲基醚(1.14g，7.28mmol)，0℃搅拌下加入氢化钠(333mg，60％分散在矿物油中，8.33mmol)。室温搅拌反应3小时直到反应完全。

后处理

向反应液中加入水(30mL，30mL/g)淬灭。用乙酸乙酯(20mL,20mL/g)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩后，硅胶柱层析纯化(洗脱剂配比为石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到480mg黄色油状产品，即式IId化合物，与式I化合物摩尔比，收率为26.6％。

2)式IVd化合物(PG＝苄氧基甲基)的制备

反应

在氮气保护下，向反应器中加入式IId化合物(500mg,0.92mmol)，四氢呋喃(溶剂)(5mL,10mL/g)，异戊烯基溴(274mg，1.84mmol)，叔丁基溴化铵(149mg,0.46mmol)和碳酸铯(602mg,1.85mmol)。50℃反应14小时直到反应完全。

后处理

将反应液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂配比为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到202mg白色固体产品，即式IVd化合物，与式I化合物摩尔比，收率为35.8％。LCMS(ES,m/z):609[M+H]⁺；¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.10-8.00(m,2H),7.42-7.31(m,5H),7.30-7.20(m,3H),7.10-6.95(m,4H),6.77(d,J＝2.1Hz,1H),6.51(d,J＝2.1Hz,1H),5.65-5.52(m,1H),5.40-5.31(m,4H),4.80-4.65(m,4H),4.44(s,2H),3.89(s,3H),1.85-1.70(m,6H)。

接下来的步骤同本发明实施例1。

实施例6

3,7-酚羟基苄基保护

1)式IIe化合物(PG＝苄基)的制备

反应

首先在氮气保护下，向反应器中加入3,5,7-三羟基-4’-甲氧基黄酮(式I化合物)(10g,0.033mol)和四氢呋喃(100mL,10mL/g)，0℃搅拌下加入碳酸钾(11g,0.083mol)。控制温度在0℃，滴加苄溴(13.0g，0.076mol)。滴加完毕后，0℃搅拌反应2小时后，室温搅拌10小时。

后处理

室温下，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯(50mL,5mL/g)洗涤2次，合并滤液。滤液用水(80mL,8mL/g)洗涤,分液，有机相浓缩，用混合溶剂(乙酸乙酯/正庚烷1:6，100mL)打浆，过滤，干燥得到8.7g淡黄色粉末产品，即式IIe化合物，与式I化合物摩尔比，收率达到54.3％。

2)式IVe化合物(PG＝苄基)的制备

反应

在氮气保护下，向反应器中加入式IIe化合物(400mg,0.83mmol)，四氢呋喃(溶剂)(10mL,25mL/g)，异戊烯基溴(160mg，1.07mmol)和氢氧化钾(69mg,1.23mmol)。50℃反应14小时直到反应完全。

后处理

向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL，25mL/g)淬灭。用乙酸乙酯(30mL,70mL/g)萃取三次，合并有机相，浓缩后，硅胶柱层析纯化(洗脱剂配比为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到253mg淡黄色粉末产品，即式IVe化合物，与式IIe化合物摩尔比，收率达到55.4％。LCMS(ES,m/z):549[M+H]⁺；¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.02-7.97(m,2H),7.50-7.29(m,10H),6.98-6.90(m,2H),6.59(d,J＝2.1Hz,1H),6.45(d,J＝2.1Hz,1H),5.68-5.59(m,1H),5.15(s,2H),5.09(s,2H),4.72(d,J＝6.3Hz,2H),3.89(s,3H),1.77(s,3H),1.71(s,3H)。

接下来的步骤同本发明实施例1。

实施例7

3,7-酚羟基的4’-甲氧基苄基保护

1)式IIf化合物(PG＝4-甲氧基苄基)的制备

反应

首先在氮气保护下，向反应器中加入3,5,7-三羟基-4’-甲氧基黄酮(式I化合物)(500mg,1.67mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL,10mL/g)和4-甲氧基苄基氯(667mg,3.32mmo)，0℃搅拌下加入碳酸钾(460mg,3.33mmol)，室温搅拌反应14小时。

后处理

向反应液中加入水(20mL，4mL/g)淬灭。用乙酸乙酯(25mL,5mL/g)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩后，硅胶柱层析纯化(洗脱剂配比为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到380mg棕色粉末产品，即式IIf化合物，与式I化合物摩尔比，收率达到42.2％。

2)式IVf化合物(PG＝4-甲氧基苄基)的制备

反应

在氮气保护下，向反应器中加入式IIf化合物(450mg,0.83mmol)，四氢呋喃(溶剂)(10mL,22mL/g)，异戊烯基溴(161mg，1.08mmol)和氢氧化钾(65mg,1.17mmol)。50℃反应14小时直到反应完全。

后处理

向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL，25mL/g)淬灭。用乙酸乙酯(30mL,70mL/g)萃取三次，合并有机相，浓缩后，硅胶柱层析纯化(洗脱剂配比为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到204mg白色粉末产品，即式IVf化合物，与式IIf化合物摩尔比，收率达到40.2％。LCMS(ES,m/z):609[M+H]⁺；¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.10-7.90(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.00-6.91(m,4H),6.83-6.76(m,2H),6.59(d,J＝2.1Hz,1H),6.44(d,J＝2.1Hz,1H),5.70-5.58(m,1H),5.07(s,2H),5.03(s,2H),4.72(d,J＝6.3Hz,2H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),1.81(s,3H),1.77(s,3H).

接下来的步骤同本发明实施例1。

实施例8

从3,5,7-三羟基-4’-甲氧基黄酮(化合物I)通过一锅合成法制备化合物IVa(PG＝MOM)

反应

氮气保护下，首先在反应器中，加入3,5,7-三羟基-4’-甲氧基黄酮(式I化合物)(1570g，5.2mol)和四氢呋喃(13L,8mL/g)，0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(1680g,13mol)，搅拌30分钟。控制温度在0℃，滴加溴甲基甲醚(1333g,10.66mol)。滴加完毕后，室温20℃搅拌反应3小时直到反应完全。过滤，滤饼用四氢呋喃(3L，2mL/g)洗涤，合并滤液。

氮气保护下，在反应瓶中加入上述滤液。冷却至15℃，加入氢氧化钾(410g,7.3mol)，搅拌30分钟。剧烈搅拌下，向反应液中滴加1-溴-3-甲基-2-丁烯(1013g,6.8mol)，滴加过程控制温度在15℃，滴加完毕后在40℃搅拌15小时。

后处理

反应液冷却至30℃，浓缩至13L。向滤液中加入乙酸乙酯(24L，15mL/g)、用18％质量浓度的氯化铵水溶液(9L，6mL/g)，搅拌15分钟。分液，有机相用15％质量浓度的氯化钠水溶液(9L，6mL/g)洗涤两次。有机相浓缩至5L，加热到60℃，加入正庚烷(16L，10mL/g)，在60℃搅拌30分钟后，在3小时内冷却到0-10℃，再搅拌1小时。过滤，用正庚烷(1.5L,1mL/g)洗涤滤饼两次。真空干燥得到式IVa化合物1360g，相对于式I化合物的摩尔量，式IVa化合物收率为57.0％。

接下来的步骤同本发明实施例1。

实施例9

1)式IIa化合物的制备方法同实施例1。

2)式IVa化合物(PG＝MOM)的制备

应用光延反应合成IVa

反应

在氮气保护下，向反应瓶中加入式IIa化合物(4.8g，12.4mmol)，四氢呋喃(15mL,3mL/g)(溶剂)，三苯基膦(6.5g,24.7mmol)，异丙烯醇(1.6g,18.5mmol)。冷却至-4℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(4.3g,24.7mmol)的四氢呋喃(5mL,1mL/g)的溶液，滴加完毕后，0℃搅拌1小时。

后处理

将反应液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱剂配比为石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到3.8g式IVa化合物，与式IIa化合物摩尔比，收率为67.2％。

接下来淫羊藿素的制备方法同实施例1。

Claims

1.一种淫羊藿素的合成方法，该方法包括以下步骤：

A.以式I

化合物为原料，进行3、7位酚羟基保护，得到式II

化合物；

B.将式II

化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物；

C.将式IV

化合物进行重排反应，得到式V

化合物；

D.将式V

化合物去保护，得到式A 化合物，其特征在于，步骤C中重排反应的催化剂为三氟甲磺酸铕或三氟甲磺酸镱，所述的PG为3位、7位羟基的保护基团；所述的式III化合物

中的取代基X选自溴、氯、羟基、对甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式II化合物、式IV化合物和式V化合物的3位和7位酚羟基的保护基PG选自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、乙氧乙基、四氢吡喃基、苄氧基甲基、苄基、对甲氧苄基和三苯甲基中的一种或几种。

3.根据权利要求2所述的方法，所述的式I化合物通过与选自溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基氯甲烷、2-溴乙基乙醚、2-氯乙基乙醚、二氢吡喃、苄基溴甲基醚、苄基氯甲基醚、苄溴、对甲氧基苄溴、对甲氧基苄基氯和三苯甲基氯中的一种反应，得到式II化合物。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤A中，反应溶剂选自醚类溶剂、卤代烷烃和酰胺溶剂中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的方法，所述的醚类溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷中的一种或几种；所述的卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷或氯仿；所述的酰胺溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，还向反应溶剂中加入缚酸剂。

7.根据权利要求6所述的方法，所述的缚酸剂选自有机胺、碱性含氮芳香化合物、氢化物、氢氧化物或者碳酸盐，所述的有机胺选自N，N-二异丙基乙胺或三乙胺；所述的碱性含氮芳香化合物选自吡啶或其衍生物；所述的氢化物为氢化钠；所述的碳酸盐为碳酸钾，反应温度为0-40℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤B中，反应体系中含有碱与非质子极性溶剂，或者反应体系中含有光延反应助剂与非质子极性溶剂，反应温度为-20-70℃。

9.根据权利要求8所述的方法，所述的非质子极性溶剂选自醚类、芳香烃类、酮类、酰胺类溶剂和卤代烷烃溶剂中的一种或多种。

10.根据权利要求9所述的方法，所述的醚类溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷溶剂中的一种或几种；所述的芳香烃类溶剂选自甲苯或二甲苯溶剂；所述的酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮和甲基异丁酮溶剂中的一种或几种；所述的酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮溶剂中的一种或几种；所述的卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷或氯仿溶剂。

11.根据权利要求8所述的方法，所述的碱选自碱金属的碳酸盐、醇盐、氨盐、有机胺盐、氢氧化物、氢化物、烷基锂化物和含氮有机碱中的一种或几种。

12.根据权利要求11所述的方法，所述碱金属的碳酸盐选自碳酸钾或碳酸铯；碱金属的醇盐选自甲醇钠或叔丁醇钾；碱金属的氨盐选自氨基钠或氨基钾；碱金属的有机胺盐选自二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾；碱金属的氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠；碱金属的氢化物为氢化钠；所述的烷基锂化物选自正丁基锂或苯基锂；所述的含氮有机碱为1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯。

13.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的光延反应助剂选自三苯基膦和三丁基膦中的一种与偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一种组成的混合试剂。

14.根据权利要求8所述的方法，还在步骤B中加入催化剂。

15.根据权利要求14所述的方法，所述的催化剂为碘化钠或四丁基溴化铵。

16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤C的溶剂为二氯甲烷。

17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤D中，反应溶剂选自水、羧酸、酰胺、酯类、醇类和醚类溶剂中的一种或几种。

18.根据权利要求17所述的方法，所述的反应溶剂选自醇类和醚类中的一种或两种。

19.根据权利要求17所述的方法，所述的反应溶剂为四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种与异丙醇的混合溶剂。

20.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，还在步骤D中加入脱保护试剂。

21.根据权利要求20所述的方法，所述的脱保护试剂为脱烷基醚保护剂。

22.根据权利要求21所述的方法，所述的脱烷基醚保护剂为质子酸或路易斯酸。

23.根据权利要求22所述的方法，所述的质子酸为硫酸或盐酸。

24.根据权利要求1、8或9所述的方法，其特征在于，在所述的步骤A和步骤B之间还包括步骤E:纯化反应产物II。

25.根据权利要求24所述的方法，向步骤A的反应液中加入水和乙酸乙酯、分液，向有机相中加入结晶溶剂结晶纯化；所述的结晶溶剂为异丙醇。

26.根据权利要求7所述的方法，还向步骤A中的反应液中加入弱酸溶液中和未反应的缚酸剂。

27.根据权利要求26所述的方法，所述的弱酸溶液为氯化铵溶液。

28.根据权利要求8或15所述的方法，其特征在于，在所述的步骤B和步骤C之间还包括步骤F:纯化反应产物IV。

29.根据权利要求28所述的方法，向反应液中加入乙酸乙酯和水，分液，纯化反应产物IV。

30.根据权利要求29所述的方法，通过向有机相中加入C₆-C₉直链有机烷烃结晶，过滤，收集滤饼。

31.根据权利要求30所述的方法，所述的C₆-C₉直链有机烷烃为正己烷或正庚烷。

32.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤C和步骤D之间还包括步骤G：向步骤C的反应液中加入甲烷氯化物和水溶液、分液，并在有机相中加入结晶溶剂，进行结晶。

33.根据权利要求32所述的方法，还向有机相中加入乙腈或乙醇，浓缩去除甲烷氯化物，再向其中加入乙腈或乙醇作为结晶溶剂，降温到-5℃至5℃，结晶，过滤得到式V化合物。

34.根据权利要求1或20所述的方法，其特征在于，在所述的步骤D之后还包括步骤H：将步骤D的反应液加入水，过滤，收集滤饼，乙醇溶解滤饼，重结晶，过滤，再次洗涤滤饼得到式A化合物。

35.根据权利要求1或20所述的方法，其特征在于，在所述的步骤D之后还包括步骤I:向步骤D的反应液中加入含有乙酸乙酯的有机溶剂和水溶液分液，浓缩，再向有机相中加入丙酮，浓缩，向浓缩溶液中加入结晶溶剂，进行结晶。

36.根据权利要求35所述的方法，在所述的步骤D和步骤I之间还包括步骤J:向反应液中加入碳酸盐或碳酸氢盐水溶液中和未反应的脱保护试剂。

37.根据权利要求36所述的方法，在所述的步骤I中，含有乙酸乙酯的有机溶剂选自乙酸乙酯和选自四氢呋喃、乙腈以及丙酮溶剂中任意一种。

38.根据权利要求35所述的方法，所述的结晶溶剂选自异丙醇和正庚烷中的一种或两种。