CN107141464B - 一种通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物及其制备方法和应用，属于高分子化学、生物医药载体材料方向。具体来讲，将聚乙二醇作为亲水嵌段，可通过希夫碱连接难溶性抗肿瘤药物的碳酸酯结构作为疏水嵌段，制备成不同分子量的多功能生物可降解的聚合物载体材料。该聚合物载体材料具有两亲性特性，可以用于制备该药物的聚合物纳米胶束，能够提高该难溶性药物的溶解性和生物利用度，而且聚合物还具有pH敏感性，由于肿瘤部位的微酸性环境，可实现靶向性释放药物，药物释放后剩余的骨架结构亲水性较好，可以快速被组织代谢，生物相容性极好。聚合物材料的制备过程简洁高效，可用于多方向延伸化推广和大批量的生产制备。

Description

一种通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物及其 制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物材料、高分子材料和药学载体材料技术领域，具体涉及一种通过pH敏感键载药的生物可降解的高分子聚合物载体材料的制备。
背景技术
新技术日新月异，药物新剂型的发展也是一片欣欣向荣。通过使用高分子聚合物作为载体材料来制备纳米粒的给药方式越来越受到专家学者的重视，这是种“送快递”的给药方式，将难容的、毒副作用大的、生物利用度低的药物使用聚合物“包裹”成纳米粒，主动或被动的输送到目标位置，提高药物的有效给药量，降低毒副作用，提高生物利用度，达到增强疗效的目的。所以在本领域研制的新的药物剂型是不断研制的课题。
发明内容
为了解决上述存在的技术问题，本发明提供一种通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物及其制备方法和应用。
本发明希夫碱结构将疏水性药物链接到生物可降解的两亲性嵌段高分子聚合物载体材料上，不但能够改善药物因为亲水性不好引起的难以吸收、生物利用度差等一系列缺点，还能在水溶液中制备成聚合物胶束纳米给药系统，具有被动靶向作用，也进一步提要药物的生物利用度，降低药物毒副作用。因此对两亲性嵌段高分子聚合物的研究开发有重要意义。
本发明的目的是通过下述技术方案实现的：
一种通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物，具有如(I)所示的结构式
其中R1为H或CH3；R2为苯；R3为含醛基、酮羰基或经修饰后含有醛基、酮羰基的药物活性结构，x、y、z为聚合度。
优选地，其中聚乙二醇嵌段的分子量为1000～20000Da，占聚合物结构的总分子量的10％～90％。
优选地，所述R3为水溶性较差的药物，如姜黄素、青蒿素、鬼臼毒素、大黄酸等。
优选地，所述通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物的制备方法，包括如下步骤：
1)与通过NaH催化剂拔氢，聚合成醚，得到结构，其中R1为H或CH3；R2为苯；
2)经酸水解后得到结构；
3)结构与三光气或氯甲酸乙酯在三乙胺或吡啶作用下获得结构；
4)结构与PEG在催化剂作用下聚合，并通过沉淀后得到聚合物结构：
其中x、y、z为聚合度；
5)对步骤4)获得的聚合物结构中的硝基进行还原得到含氨基聚合物结构；
6)含氨基聚合物与含醛基、酮羰基或经修饰后含有醛基、酮羰基的R3活性结构在微酸性环境通过希夫碱键进行连接即得到权利要求1中的目标聚合物结构。
优选地，所述步骤2)中酸水解选用的为pH为1～3的盐酸或硫酸溶液。
优选地，所述步骤4)选用的催化剂为辛酸亚锡、双(双三甲基硅基)胺锌、双(双三甲基硅基)胺钾中的一种。
上述的通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物在制备难溶性抗肿瘤药物前药中得以应用。
本发明设计的聚合物的亲水嵌段采用的是最常用的也是经FDA批准的辅料聚乙二醇(PEG)，PEG作为亲水性嵌段时的分子量一般可以选用1～15 000Da，PEG的水溶性极好，排除体积也较大，因此能够放置胶束内部的相互作用以及胶束的相互聚集而破乳。PEG还能够组织胶束表面同蛋白或者细胞表面的相互作用，能够使得保护的纳米粒“隐藏起来”，网状内皮系统(Reticulo-endothelial system，RES)对纳米粒的吞噬摄取得到很大的降低，延长了聚合物胶束包裹的药物在体内的半衰期。
虽然制备胶束的聚合物材料的亲水性嵌段通常由PEG组成，聚合物的疏水性嵌段选择较多，如聚氨基酸、聚酯、磷脂、长链脂肪酸等，含有这些疏水端的聚合物有较好的理化特性，生物相容性也较好，是制备纳米新剂型材料选择之一。但是这些聚合物的生物降解能力并不理想，他们一般均有较高的疏水性，在生物体内降解并不理想。
本发明使用pH敏感键连接疏水性抗肿瘤药物来修饰亲水性较强的聚碳酸酯作为疏水性嵌段，肿瘤部位是一个微酸性的环境，当聚合物形成的胶束结构在此部位时会脱去药物，留下的亲水性骨架可以轻易的进一步代谢成无毒性产品，具有较优秀的生物相容性，生物可降解性的同时还具有载药能力。
本发明制备的两亲性嵌段聚合物的优点如下：
1、聚合物生物相容性好，聚乙二醇，聚碳酸酯都是生物可降解的聚合物，在生物医药行业具有广泛的应用前景。
2、聚合物可以用于通过pH敏感键(希夫碱结构)链接药物，链接药物后的聚合物在生物肿瘤组织内时，因为肿瘤组织内部的微酸性环境，断开希夫碱结构，脱去药物，剩余的骨架结构是一种亲水性较强的聚合物，无毒副作用，具有的碳酸酯结构可以很快的被代谢掉，是极好的生物材料。而且可以此特性充分的利用了聚合物的亲疏水性，可以用于新剂型的开发。
3、聚合物的合成制备过程简单，可以实现大批量生产。
附图说明
图1：核磁图；
图2：核磁图；
图3：硝基聚合物核磁图；
图4：氨基聚合物核磁图；
图5：载姜黄素聚合物核磁图；
图6：载双氢青蒿素聚合物核磁图；
图7：载鬼臼毒素聚合物核磁图；
图8：载大黄酸聚合物核磁图。
具体实施方式
本发明申请材料中有关的实验材料和仪器为本领域及相关领域技术人员所熟知，有关实施案例仅为示例性实验，并未涵盖和穷尽了发明人所有的实验，目的也仅仅是用实际案例来阐述发明设计的聚合物结构的制备方法。
实施例1：通过希夫碱载姜黄素的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物，制备方法如下：
(一)的制备
取一250mL茄型瓶，加入1,1,1-三羟基乙烷(12g，0.1mol)，加入150mL四氢呋喃溶解，加入一水对甲苯磺酸(0.6g，0.3mol)搅拌溶解，完全溶解后逐滴加入苯甲醛(11mL，0.1mol)，室温搅拌反应，点板检测反应进度，待反应完成后旋去四氢呋喃，加入适量水，使用乙酸乙酯萃取，旋去乙酸乙酯，得白色固体，白色固体使用石油醚：乙酸乙酯30：1打浆，过滤，得到的白色固体为目标产物，白色固体质量16.3g，收率78.4％。
(二)结构的制备：
取制备好的2.08g(10mmol)溶于使用Na丝干燥过的50mL四氢呋喃中，搅拌溶解后置0℃冷井中冷却，分次加入2倍当量的NaH(60％in oil，0.8g，20mmol)，转移到室温搅拌1h，加入1.2倍当量的对氟硝基苯(1.7g，12mmol)，室温搅拌反应，点薄层硅胶色谱(展开系统石油醚：乙酸乙酯＝9：1)确认反应完全后加少量水猝灭反应(4h结束)，旋去有机相，加入50mL水，使用乙酸乙酯150mL乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液，旋干，加入使用盐酸调节pH＝1的甲醇：四氢呋喃：水＝1：1：1混合溶液100mL，40℃搅拌酸解反应，通过薄层硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1：3)检测反应进度，水解完成后通过柱层析色谱分离纯化产物，得到白色固体0.79g，收率32.7％，如图1为产物的核磁图。
(三)结构的制备：
取步骤(二)中产物2.365g(10mmol)，加入到装有50mL预先使用Na丝干燥过的四氢呋喃的茄型瓶中搅拌溶解，溶解完全后茄型瓶移入-5℃冷井中冷却，待温度平衡后，逐滴加入三乙胺4mL(28.9mmol)，搅拌均匀后，逐滴加入三光气6g(20mmol)，-5℃搅拌反应，反应过程中使用薄层层析色谱(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)监测反应进度，反应完成后，抽滤，收集滤液，滴加几滴水除去多余的三光气，使用旋转蒸发装置旋去四氢呋喃，使用乙酸乙酯复溶，溶液使用pH＝7.4的1M磷酸缓冲液200mL洗涤三次，旋干有机相，使用柱层析硅胶纯化，流动相石油醚：乙酸乙酯＝5：1，纯化获得1.637g白色固体，收率为62.48％，如图2为产物的核磁图。
(四)硝基聚合物的制备
硝基聚合物的制备采用平行的两种方法进行：
方法1：取50ml三颈烧瓶，加入PEG4000 0.2g，0.3g，加入20mL预先使用钠丝干燥过并新蒸的甲苯，搅拌溶解，三颈烧瓶左右使用瓶塞密封并预留氮气通气孔，中间加带油封的球型冷凝管，通入氮气，130℃油浴搅拌加热回流，通入氮气30min后，使用注射器加入辛酸亚锡60mg，130℃反应48小时，反应完成后旋去甲苯，使用少量二氯甲烷复溶，滴加到预先冷冻好的乙醚中沉淀，反复沉淀除去未反应的单体杂质，收集固体，真空干燥，使用核磁检测并确认结构，计算出分子量，并使用GPC测定分子量。
方法2：取欣威尔玻璃仪器公司的具导气/真空接口48mL厚壁耐压瓶，加入PEG40000.4g加入0.3g加入5mL无水二氯甲烷，快速滴加双(双三甲基硅基)胺钾100μL，密闭，使用氮气替换掉空气，置50℃水浴加热搅拌反应72小时，反应液处理同方法1中处理方法。
获得的聚合物的分子量计算如下：
显然平行试验中，从聚合结果来看，方法2优于方法1，使用.双(双三甲基硅基)胺钾作为催化剂制备得到的聚合物聚合度更高。
(五)聚合物硝基还原
取步骤(四)中获得的聚合物，依核磁计算的分子量，按硝基：铁粉：氯化铵＝1：10：1，反应溶液为50％(v/v)乙醇水溶液,70℃加热回流5小时，反应液抽滤，滤液旋去乙醇使用二氯甲烷萃取，萃取液浓缩后使用冰乙醚沉淀，真空干燥后使用核磁检测。
(六)希夫碱载药反应
姜黄素预处理：取姜黄素(3.7g，0.01mol)，DMAP(0.3g，0.0025mol)搅拌溶解于干燥的二氯甲烷中，溶解完成后，加入EDCI(7.6g，0.04)，搅拌溶解，加入4甲酰基苯甲酸(4g，0.026mol)，室温搅拌反应，点板检测反应进度，反应完成后即得到经醛基修饰过的姜黄素。
姜黄素载药：使用乙醇为溶剂，加入步骤(五)中的产物70mg，4-甲酰基苯甲酸修饰的姜黄素5mg，溶于少量乙醇中，滴入一滴乙酸，加热回流反应，通过薄层色谱监测反应进度。待对醛基苯甲酸修饰的姜黄素点消失，即获得目标产物，结构核磁如图5所示。
实施例2：通过希夫碱载青蒿素的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物，制备方法如下：
步骤(一)至步骤(五)同实施例1,
步骤(六)希夫碱载药反应
青蒿素预处理：青蒿素经四氢硼钠还原为双氢青蒿素备用，取双氢青蒿素(2.9g，0.01mol)，DMAP(0.3g，0.0025mol)搅拌溶解于干燥的二氯甲烷中，溶解完成后，加入EDCI(7.6g，0.04)，搅拌溶解，加入4甲酰基苯甲酸(4g，0.026mol)，室温搅拌反应，点板检测反应进度，反应完成后即得到经醛基修饰过的双氢青蒿素。
双氢青蒿素载药：使用乙醇为溶剂，加入步骤(五)中的产物50mg，4-甲酰基苯甲酸修饰的双氢青蒿素10mg，溶于少量乙醇中，滴入一滴乙酸，加热回流反应，通过薄层色谱监测反应进度。待4-甲酰基苯甲酸修饰的双氢青蒿素点消失，即获得目标产物，结构如图6所示。
实施例3：通过希夫碱载鬼臼毒素的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物，制备方法如下：
步骤(一)至步骤(五)同实施例1,
步骤(六)希夫碱载药反应
鬼臼毒素预处理：取鬼臼毒素(4.2g，0.01mol)，DMAP(0.3g，0.0025mol)搅拌溶解于干燥的二氯甲烷中，溶解完成后，加入EDCI(7.6g，0.04)，搅拌溶解，加入4甲酰基苯甲酸(4g，0.026mol)，室温搅拌反应，点板检测反应进度，反应完成后即得到经醛基修饰过的鬼臼毒素。
鬼臼毒素载药：使用乙醇为溶剂，加入步骤(五)中的产物70mg，4-甲酰基苯甲酸修饰的鬼臼毒素20mg，溶于少量乙醇中，滴入一滴乙酸，加热回流反应，通过薄层色谱监测反应进度。待4-甲酰基苯甲酸修饰的鬼臼毒素点消失，即获得目标产物，聚合物结构核磁如图7所示。
实施例4：通过希夫碱载大黄酸的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物，制备方法如下：
步骤(一)至步骤(五)同实施例1,
步骤(六)希夫碱载药反应
大黄酸预处理：取大黄酸(2.9g，0.01mol)，DMAP(0.3g，0.0025mol)搅拌溶解于干燥的二氯甲烷中，溶解完成后，加入EDCI(7.6g，0.04)，搅拌溶解，加入对羟基苯甲醛(4g，0.026mol)，室温搅拌反应，点板检测反应进度，反应完成后即得到经醛基修饰过的大黄酸。
大黄酸载药：使用乙醇为溶剂，加入步骤(五)中的产物70mg，对羟基苯甲酸修饰的大黄酸10mg，溶于少量乙醇中，滴入一滴乙酸，加热回流反应，通过薄层色谱监测反应进度。待4-甲酰基苯甲酸修饰的鬼臼毒素点消失，即获得目标产物，核磁结构如图8所示。
本发明将聚乙二醇作为亲水嵌段，可通过希夫碱连接难溶性抗肿瘤药物的碳酸酯结构作为疏水嵌段，制备成不同分子量的多功能生物可降解的聚合物载体材料。该聚合物载体材料具有两亲性特性，可以用于制备该药物的聚合物纳米胶束，能够提高该难溶性药物的溶解性和生物利用度，而且聚合物还具有pH敏感性，由于肿瘤部位的微酸性环境，可实现靶向性释放药物，药物释放后剩余的骨架结构亲水性较好，可以快速被组织代谢，生物相容性极好。聚合物材料的制备过程简洁高效，可用于多方向延伸化推广和大批量的生产制备。

Claims (7)

1.一种通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物，其特征在于，具有如(I)所示的结构式
其中R1为H或CH3；R2为苯；R3为含醛基、酮羰基或经修饰后含有醛基、酮羰基的药物活性结构，x、y、z为聚合度。
2.如权利要求1所述的通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物，其特征在于：其中聚乙二醇嵌段的分子量为1000～20000Da，占聚合物结构的总分子量的10％～90％。
3.如权利要求1所述的通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物，其特征在于：所述的R3为姜黄素、青蒿素、鬼臼毒素、大黄酸。
4.权利要求1所述的通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)与通过NaH催化剂拔氢，聚合成醚，得到结构，
其中R1为H或CH3；R2为苯；
2)经酸水解后得到结构；
3)结构与三光气或氯甲酸乙酯在三乙胺或吡啶作用下获得结构；
4)结构与PEG在催化剂作用下聚合，并通过沉淀后得到聚合物结构：
其中x、y、z为聚合度；
5)对步骤4)获得的聚合物结构中的硝基进行还原得到含氨基聚合物结构；
6)含氨基聚合物与含醛基、酮羰基或经修饰后含有醛基、酮羰基的R3药物活性结构在微酸性环境通过希夫碱键进行连接即得到权利要求1中的目标聚合物结构。
5.如权利要求4所述的通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中酸水解选用的为pH为1～3的盐酸或硫酸溶液。
6.如权利要求4所述的通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物的制备方法，其特征在于，步骤4)选用的催化剂为辛酸亚锡、双(双三甲基硅基)胺锌、双(双三甲基硅基)胺钾中的一种。
7.权利要求1所述的通过希夫碱载药的两亲性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物在制备难溶性抗肿瘤药物前药中的应用。
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