CN107137415A - 一种三维制霉素栓及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种三维制霉素栓及其制备方法，该三维制霉素栓由制霉素、维生素E、维生素A、维生素D₂、明胶、阿拉伯胶和基质组成。本发明的三维制霉素栓质量稳定、药效更好、生产工艺简单易操作、携带方便，适于工业化生产。

Description

一种三维制霉素栓及其制备方法

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种三维制霉素栓及其制备方法。

2、背景技术

三维制霉素栓为复方制剂，目前被收录进《化药地标升国标》第十三册，其处方为制霉素2亿单位、维生素E 10克、维生素A 300万单位、维生素D₂ 30万单位、基质适量，制成1000枚。三维制霉素具有广谱抗菌作用，主治念珠菌性阴道炎(霉菌性阴道炎)，用于外阴奇痒、灼痛、白带过多、白带稠厚呈豆渣样、阴道充血、外阴炎症、白带霉菌等。

制霉素是多烯类抗真菌药，主要用于预防和治疗皮肤和黏膜念球菌病，以不同的用药方案和抗菌药物同时服用可以抑制过度生长的肠道菌从，还是选择性肠道净化的用药之一。制霉素有引湿性，对光、空气，酸和碱均不稳定，水溶液极不稳定，在37摄氏度处贮存1周效果可损失50％。

维生素E是一种十分重要且人体必需的营养物质之一，作为自由基清除剂，其可以保护生物膜抵抗脂质过氧化反应。维生素E被当作功能食品添加剂加入到许多食品组分中，但暴露于氧、紫外线下则易受破坏。

维生素A属脂溶性维生素，不溶于甘油和水，易溶于三氯甲烷、乙醚、石油醚、无水乙醇和植物油中，天然存在于食物中的维生素A性质相对稳定，具有优异的抗氧化性能，但同时也导致其稳定性差，尤其是高纯度的维生素A易受光、氧的影响，易发生氧化降解。在高温、紫外线照射条件下，其氧化速度加快。

由此可见，制霉素有引湿性，对光、空气不稳定，而维生素E、维生素A在光照和高温环境下均不稳定，易发生氧化，影响药物的质量。目前并未有关于三维制霉素栓剂稳定性方面的研究。

3、发明内容

本发明旨在提供一种质量稳定、药效更好、生产工艺简单易操作、携带方便，适于工业化生产的新的三维制霉素栓。

为了达到上述发明目的，本发明采用了以下技术方案：

本发明要求保护一种三维制霉素栓，由制霉素、维生素E、维生素A、维生素D₂、明胶、阿拉伯胶和基质组成。

本发明所述的基质为半合成椰子油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、半合成脂肪酸酯、混合脂肪酸甘油酯和/或硬脂酸丙二醇酯的一种或多种的混合物。优选的，所述的基质为半合成脂肪酸酯。

本发明所述的制霉素和明胶、阿拉伯胶的重量比为1:0.5～2:0.5～2。

优选的，本发明所述的制霉素和明胶、阿拉伯胶的重量比为1:1:1。

本发明进一步要求保护一种三维制霉素酸，含有以下重量份的组分：

本发明还进一步要求保护一种三维制霉素栓的制备方法，包括以下步骤：

(1)乳状液的制备：称取明胶后加入蒸馏水，在40℃水浴中使其充分溶解，再称取阿拉伯胶，加入蒸馏水，同样条件下使之充分溶解，然后这两种溶液混合均匀，再加入原料，在避光的条件下用高剪切乳化均质机在1000r/m条件下持续乳化30min，使充分混合均匀，形成均匀的乳液，明胶-阿拉伯胶乳液浓度为2％-10％；

(2)复凝聚反应：将乳液倒入预热到40℃的蒸馏水中稀释，用10％的醋酸溶液将pH调节在4.0到4.6之间，明胶与阿拉伯胶产生凝聚，再进行冰浴，使预聚液温度降至0℃-10℃，保温1小时，其间维持低速搅拌，后滴加甲醛溶液适量，然后用10％氢氧化钠调节pH值，使其在7.0左右，然后离心，蒸馏水冲洗至无甲醛，进行冷冻干燥，过100目筛，即得微囊；

(3)栓剂的制备：称取半合成脂肪酸甘油酯，于65℃下熔融至约四分之三，停止加热，继续搅拌，待温度下降至60℃，将制霉素、维生素E、维生素A和维生素D₂加入以上已熔融基质中，搅拌均匀后，注膜前基质温度约为50℃，注入已均匀涂布好润滑油的栓模中，冷却30min后，刮去溢出部分，即得栓剂成品。

优选的，本发明所述的明胶-阿拉伯胶乳液浓度为5％。

本发明具有以下优点：

(1)本发明是一种新的三维制霉素栓，质量稳定，携带方便，且操作简单，适于工业化生产。

(2)本发明的三维制霉素栓，先将制霉素、维生素E、维生素A和维生素D₂制成微囊，然后再制成栓剂，该栓剂稳定性更好，药效更好。

(3)本发明的三维制霉素栓，在相对湿度75％±5％和照度(4500±500)Lx条件下均稳定，稳定性好于普通栓剂。在温度控制在(30±2)℃，湿度保持在65％±5％。恒温恒湿放置6个月的加速试验中稳定性良好。稳定性均好于对比例组。

(4)本发明的三维制霉素栓对家兔阴道感染白色念珠菌的转阴率为87.5％-100％，而对比例为62.5％。且能够消除家兔阴道充血、水肿、糜烂，使阴道分泌物明显减少，改善炎症效果好，作用要好于对比例组。

4、具体实施例

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1三维制霉素栓的制备

处方1：

处方2：

处方3：

制备方法：

(1)乳状液的制备：称取明胶后加入蒸馏水，在40℃水浴中使其充分溶解，再称取阿拉伯胶，加入蒸馏水，同样条件下使之充分溶解，然后这两种溶液混合均匀，再加入原料，再避光的条件下用高剪切乳化均质机在1000r/m条件下持续乳化30min，使充分混合均匀，形成均匀的乳液，明胶-阿拉伯胶乳液浓度为5％。

(2)复凝聚反应：将乳液倒入预热到40℃的蒸馏水中稀释，用10％的醋酸溶液将pH调节在4.0到4.6之间，明胶与阿拉伯胶产生凝聚。再进行冰浴，使预聚液温度降至0℃-10℃，保温1小时，其间维持低速搅拌。后滴加甲醛溶液适量，然后用10％氢氧化钠调节pH值，使其在7.0左右，然后离心，蒸馏水冲洗至无甲醛，进行冷冻干燥，过100目筛，即得微囊。

(3)栓剂的制备：称取半合成脂肪酸甘油酯，于65℃下熔融至约四分之三，停止加热，继续搅拌，待温度下降至60℃，将制霉素、维生素E、维生素A和维生素D2加入以上已熔融基质中，搅拌均匀后，注膜前基质温度约为50℃，注入已均匀涂布好润滑油的栓模中，冷却30min后，刮去溢出部分，即得栓剂成品。

实施例2三维制霉素栓对比例的制备

称取半合成脂肪酸甘油酯，于65℃下熔融至约四分之三，停止加热，继续搅拌，待温度下降至60℃，将制霉素、维生素E、维生素A和维生素D2加入以上已熔融基质中，搅拌均匀后，注膜前基质温度约为50℃，注入已均匀涂布好润滑油的栓模中，冷却30min后，刮去溢出部分，即得栓剂成品。

实施例3三维制霉素栓的稳定性

取三维制霉素栓分别于相对湿度75％±5％和相对湿度90％±5％的恒湿器中，室温下放置10天，于第0天、5天和10天取样，考察其含量，试验结果见表1。试验结果表明，本发明三维制霉素栓与对比例在相对湿度90％±5％的条件下均不稳定，在相对湿度75％±5％条件下，对比例不稳定，本发明三维制霉素栓的稳定性要明显好于对比例，且处方2的稳定性最好。

取三维制霉素栓在照度(4500±500)Lx的光照箱中，室温条件下放置10天，于第0天、5天和10天取样，考察其含量，试验结果见表2。试验结果表明，本发明三维制霉素栓与对比例在照度(4500±500)Lx的光照条件下处方2的稳定性最好，对比例稳定性均有下降趋势。

用封口袋将三维制霉素栓包装好，置于实验箱中，温度控制在(30±2)℃，湿度保持在65％±5％。恒温恒湿放置6个月，于第0、1、2、3、6个月分别取样，考察其含量，试验结果见表3。试验结果表明，本发明三维制霉素栓加速试验稳定，而对比例含量下降明显。

表1高湿试验结果

表2光照试验结果

表3加速试验结果

实施例4本发明三维制霉素栓对家兔白色念珠菌性阴道炎模型的影响

试验模型：将家兔固定，眼科镊镊起阴道口，用大鼠灌胃针头注入灭菌生理盐水稀释的浓度为2×10⁸个/ml的白色念珠菌0.1ml/只，注射菌液前，将枕头紧靠阴道壁前、后、左、右反复进、退5～6次，造成阴道黏膜局部轻微损伤，注入菌液后，用浸入青霉素的棉球堵住阴道口。接种后每天肉眼观察阴道，于接种后第5d取阴道分泌物做镜检，找到白色念珠菌者为阳性，并将其分泌物用沙氏培养基培养，证实白色念珠菌的存在，合并肉眼观察阴道粘膜有无发生充血、水肿、出血、糜烂、分泌物增多等炎症变化，确定造模成功。

动物分组：将阴道感染白色念珠菌的家兔随机分组，分为处方1组、处方2组、处方3组、对比例组、模型对照组、空白对照组(不感染不给药)，每组8只动物，全部雌性。处方1组、处方2组、处方3组、对比例组，将受试药物置于家兔阴道内，与粘膜接触至少4h，空白对照组不感染不给药，各组于治疗停止后48h处死动物，解剖家兔阴道，肉眼观察家兔阴道粘膜局部变化，并立即作阴道涂片检查，同时采集阴道局部分泌物作致病菌分离培养。

试验结果

白色念珠菌的转阴率：阴道涂片检查白色念珠菌的转阴动物数，同时采集阴道局部分泌物作致病菌分离培养，结果见表1。试验结果表明，本发明三维制霉素栓对家兔阴道感染白色念珠菌的转阴率为87.5％-100％，而对比例为62.5％。提示，本发明三维制霉素栓抑制致病菌的生长，且效果要好于对比例组。

阴道粘膜病理分级：按充血、水肿、出血、炎症细胞浸润四项基本指标进行阴道粘膜病理分级，无充血、水肿者为(—)，轻度为(+)，中度为(++)，重度为(+++)；按阴道粘膜病理等级赋分，(—)为0分，(+)为1分，(++)为2分，(+++)为3分，结果见表2。试验结果表明，本发明三维制霉素栓能够消除家兔阴道充血、水肿、糜烂，使阴道分泌物明显减少，改善炎症效果好，作用要好于对比例组。

表1本发明三维制霉素栓对家兔阴道感染白色念珠菌转阴率的影响

与模型对照组相比，**p<0.01，*p<0.05

表2本发明三维制霉素栓对家兔阴道感染白色念珠菌阴道组织炎症的影响

与模型对照组相比，***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05。

Claims (8)

1.一种三维制霉素栓，其特征在于，由制霉素、维生素E、维生素A、维生素D₂、明胶、阿拉伯胶和基质组成。

2.如权利要求1所述的三维制霉素栓，其特征在于，所述的基质为半合成椰子油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、半合成脂肪酸酯、混合脂肪酸甘油酯和/或硬脂酸丙二醇酯的一种或多种的混合物。

3.如权利要求2所述的三维制霉素栓，其特征在于，所述的基质为半合成脂肪酸酯。

4.如权利要求1所述的三维制霉素栓，其特征在于，所述的制霉素和明胶、阿拉伯胶的重量比为1:0.5～2:0.5～2。

5.如权利要求1所述的三维制霉素栓，其特征在于，所述的制霉素和明胶、阿拉伯胶的重量比为1:1:1。

6.如权利要求5所述的三维制霉素酸，其特征在于，含有以下重量份的组分：

7.制备如权利要求1～6任一权利要求所述的三维制霉素栓，包括以下步骤：

(1)乳状液的制备：称取明胶后加入蒸馏水，在40℃水浴中使其充分溶解，再称取阿拉伯胶，加入蒸馏水，同样条件下使之充分溶解，然后这两种溶液混合均匀，再加入原料，在避光的条件下用高剪切乳化均质机在1000r/m条件下持续乳化30min，使充分混合均匀，形成均匀的乳液，明胶-阿拉伯胶乳液浓度为2％-10％；

(2)复凝聚反应：将乳液倒入预热到40℃的蒸馏水中稀释，用10％的醋酸溶液将pH调节在4.0到4.6之间，明胶与阿拉伯胶产生凝聚，再进行冰浴，使预聚液温度降至0℃-10℃，保温1小时，其间维持低速搅拌，后滴加甲醛溶液适量，然后用10％氢氧化钠调节pH值，使其在7.0左右，然后离心，蒸馏水冲洗至无甲醛，进行冷冻干燥，过100目筛，即得微囊；

(3)栓剂的制备：称取半合成脂肪酸甘油酯，于65℃下熔融至约四分之三，停止加热，继续搅拌，待温度下降至60℃，将制霉素、维生素E、维生素A和维生素D₂加入以上已熔融基质中，搅拌均匀后，注膜前基质温度约为50℃，注入已均匀涂布好润滑油的栓模中，冷却30min后，刮去溢出部分，即得栓剂成品。

8.如权利要求7所述的三维制霉素栓的制备方法，其特征在于，所述的明胶-阿拉伯胶乳液浓度为5％。