CN107107068A - 生物材料的分解装置和相应的制造方法及制备细胞悬浮液和组织微移植物的方法 - Google Patents

生物材料的分解装置和相应的制造方法及制备细胞悬浮液和组织微移植物的方法 Download PDF

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Abstract

一种生物材料的分解装置(10)，包括：‑限定内室(12)的中空外部体(11)；‑固定的分解网格(13)，具有设置有锋利边缘的多个微孔(13a)，并且横向容纳于内室(12)中以限定适于装载待分解的生物材料(MB)的上部装载室(12a)以及在生物材料(MB)分解之后适于收集生物材料(MB')的下部收集室(12b)；以及‑在所述内室(12)中旋转的叶片式转子(14)，适于与所述固定的分解网格(13)协作旋转，以进料生物材料(MB)，并使包括在上部装载室(12a)中的所述生物材料(MB)与分解网格(13)的微孔(13a)接触，并因此导致生物材料(MB')分解使其通过这些微孔。分解网格的微孔(13a)具有的尺寸或直径包括在70至80μm之间，并且通过凹模‑冲头类型的模制方法，使用锥形或多边形冲头(P)拉伸并撕裂不锈钢的金属片材(N)获得，以使每个微孔具有多个，例如六个前端的锯齿状锋利边缘，或者在凹模‑冲头类型的模制过程的范围内使用激光源获得。如通过充分的实验测试所确定的，由于微孔(13a)的特定的特征和构造，可能的是通过分解装置(10)，而无需借助化学试剂来制备细胞悬浮液和组织微移植物，该细胞悬浮液和组织微移植物维持完整及未改变的未分解的初始生物材料的特征、功能和活性，并且因此可以有利地用于多种医学、兽医和化妆品应用。

Description

生物材料的分解装置和相应的制造方法及制备细胞悬浮液和 组织微移植物的方法
技术领域
本发明总体涉及用于各种目的和应用以分解和粉碎生物材料的系统和装置的技术部门，并且更具体而言，其目的是无需化学试剂辅助，或作为具体疗法的一部分用于制备和构建适于有利地用于各种目的和多种应用，例如用于实验室中直接分析的样品的细胞悬浮液和组织微移植物(tissue micrograft，组织微移植物)的生物材料分解装置(disgregating device，分离装置)。
本发明还涉及用于制造生物材料分解装置的相应方法，并更具体而言，涉及相应的分解网格，其特征在于多个锋利微孔，使所述生物材料穿过微孔以进行分解。
此外，本发明还涉及通过分解生物材料来制备细胞悬浮液和组织微移植物的相应方法，细胞悬浮液和组织微移植物旨在用于各种目的和各种应用(医学和其它方面)，并且具体而言，作为样品直接在实验室用显微镜就适于分析而无需化学试剂辅助。
而且，本发明还涉及通过分解初始的未分解的生物材料获得的新的细胞悬浮液，其中所述细胞悬浮液是特别有利的并适合于在实验室中无需化学试剂辅助就能制备待分析的样品和样本。
本发明还涉及分解装置用于通过分解初始的生物材料来制备细胞悬浮液和组织微移植物的用途。
最后，本发明还涉及创新且有利的用途，其中生物材料分解装置与具体的结合器相关联，按照这种方式使之可以有利地连接到已经包括于存在于手术室中的仪器的通常供给中的手术杖(surgical wand，手术棒)，使之容许通过分解，从在手术室中治疗的患者中所采集的生物材料以制备要植入同一患者的组织微移植物，使得所述分解装置成为治疗链的要素和重要的组成部分，其目的在于将组织微移植物植入手术室内正在治疗的患者中，组织微移植物完全在后者中发育，因此不需要使用仪器和装置对所述位于手术室之外的生物材料进行分解。
背景技术
生物组织或材料(如人、动物、植物组织)的分解已知用于各种目的并作为各种应用的一部分。
例如，生物材料可以经过分解而在其上执行，诸如活组织检查的医疗检测，或一般而言以获得在实验室中随后进行检测和分析的样品和样本，用于获得关于相同材料，纯粹用于研究的目的或作为具体医学疗法的一部分建立诊断。
在现有技术中，生物材料也可以分解用于分离存在于所述相同生物材料中的细胞，或者构建用于，例如临床和再生性疗法的组织碎片或微移植物，应理解属于细胞外基质中的亚临床尺寸而因此肉眼看不到但仅借助于显微镜的一组细胞的微移植物的目的。
为了信息的完整性，图5示意性地图示说明了典型的生物材料，其通常由MB表示，并例如由以生物组织的整体形式，即在进行分离操作之前的生物组织构成。
正如由该图5可见，生物组织或材料MB以其完整且尚未分解的形式采用多条平行线示意性表示出，该生物组织或材料MB通常具有多个由CEL表示的细胞，每个细胞具有其自身的核NU和细胞质CT，其被放置于细胞外基质MAT中。
此外，生物材料MB在细胞外基质MAT中，包括与细胞CEL相关并，例如由生长因子、细胞外蛋白质和无机组分构成的另外的物质和组分，由图5中的FC表示。
具体而言，这些生长因子和物质FC表示所述细胞的活性，即它们对于外部条件发育和反应的能力，并且对于使细胞CEL完全表现其性质和功能也是至关重要的。
现有技术已经提供的一些系统和装置可以由操作者用于分解生物材料以获得相同生物材料的样品用于各种目的，并如上所指出的，例如作为各种应用的一部分，以实施细胞复合物的活检或分析。
在这些已知的装置中，特别提及的是由美国专利US 5,731,199描述的生物材料粉碎器，其包括限定用于容纳待粉碎的生物材料的上部室的圆柱形容器；横向放置于该室内并由多孔板构成的固定切割构件；和转子，其可旋转地安装于室中，具有螺旋叶片形式的粉碎元件。
包括在这种机械粉碎器中的固定的多孔板具有多个微孔，优选是正方形或六边形外形，具有直径或尺寸为20至100μm，其中每个微孔的边缘限定了粉碎叶片。
在使用该粉碎器过程中，旋转的粉碎元件与切割构件(即，多孔板)协作，以进料容纳于上部腔室中的生物材料，并使其与切割构件的微孔的叶片接触，并因此导致生物材料的粉碎作用使其穿过这些微孔。
然而，这种粉碎器装置并不是没有限制和缺点，它仅适合于补救，特别是为了使通过初始生物材料的分解获得的样品适于有利地用于更广泛的应用以及涉及现实可行，无论是在实验室分析和治疗领域的环境中。
事实上，由于可能在实验上注意到的，从该专利US 5,731,199及其它类似的装置中已知的机械分解器，会产生分解的生物材料样品，其中每个细胞或多个细胞与其生物学位置或“栖息地”分离，使得以这种方式生产的存在于生物样品中的每个细胞或多个细胞可以具有在某种程度上相对于初始生物材料被修改和改变的形式、功能和活性。
为了清楚起见，图6示意性示出了使用常规的分解装置，换而言之，根据现有技术，分解初始生物材料获得的细胞。
从图6可以看出，存在于采用常规类型的分解装置分解，以及经过分离且不再与其在初始生物材料中包围它们的生物学位置结合的材料中的每个细胞或多个细胞，相对于初始的细胞具有基本上被修改的形式。
因此，在现有技术中，由于可能发生的原因，并且在任何情况下存在现实的风险，即样品在分解阶段期间会以某种方式改变并经历变化，(相对于初始生物材料经常会使用化学试剂制造或通常的其他物质制备)，来自粉碎的生物材料、待分析的样本和样品，或者通过各种临床疗法和处理，构建所预期的细胞悬浮液和微移植物。
此外，鉴于在采用常规技术实施的分解阶段期间有可能修改和改变细胞的结构、功能和活性，总是会存在从以这种方式获得的样品的分析中获得的数据和信息并不完全对应于且表示初始的尚未分解的生物材料的不确定性。
发明内容
因此，本发明的第一个目的是提出并制造生物材料的新的分解装置，其与已知的分解器相比具有改进的性能，并具体而言允许获得通过分解初始生物材料获得的生物样品，其中细胞会保持其形式及其生态位和生物栖息地，并因此保持其在初始生物材料中与其相关的功能性活性，从而允许从所获得的样品的分析中获得更准确的数据，以及这些样品改进的且更有利地作为实验室分析和诊断与医学治疗的一部分的应用。
本发明的第二个目的，还涉及到第一个目的，也就是提出并制造一种生物材料的新分解装置，这是相对于从前面引用的美国专利US 5,731,199中已知的机械粉碎器的重大创新，并且具体而言，为此目的，包括了具有多个微孔的固定的多孔板用于生物材料的分解，其具有优化的构造，并且还通过创新的制造方法制成，而使其性能明显高于通过采用美国专利US 5,731,199提出的机械粉碎器获得的性能，并且尤其允许构建组织微移植物和制备细胞悬浮液，其特征在于各细胞的高活性，其可以用于各种医学和非医疗应用。
本发明的第三个目的再次涉及以前的目的，即提出并制造新的生物材料分解装置，其允许构建织微移植物和制备细胞悬浮液，可以用于各种，诸如实验室测试和临床治疗的目的，而不需要化学试剂辅助和不得不使用化学试剂制造相同的组织微移植物和细胞悬浮液。
本发明的另一目的还在于提出通过分解初始生物材料而获得生物材料的样品和样品，例如，组织移植物和细胞悬浮液的方法，其可以有利地用于广泛范围的研究、实验室分析和医学治疗领域的应用和环境。
上述目的可以认为通过以下各项完全可以实现：用于制备细胞悬浮液和组织微移植物的具有由独立权利要求1和2定义的特征的生物材料分解装置，和由具有由独立权利要求9或12定义的特征的生物材料分解装置的制造方法以及根据独立权利要求13通过分解初始生物材料制备细胞悬浮液和组织微移植物的方法。
本发明的具体实施方式还由从属权利要求限定。
相对于目前已知的和正使用的，与生物材料分解装置相关的分解装置和系统，根据本发明，用于制备和构建细胞悬浮液和组织微移植物，存在先前已经部分隐含地公开的多种优点，如以下所列仅通过举例的方式：
-用于制备保持完整且未改变尚未分解的初始初始生物材料的特征的微移植物和细胞悬浮液的装置的能力，因此避免使用化学试剂制备这些组织微移植物质和细胞悬浮液；
-使用分解装置制备的组织微移植物和细胞悬浮液在新的且创新的医疗、兽医和美容治疗中的用途；
-采用分解装置制备的组织移植物和细胞悬浮液用作要分析的样本和样品实施更精确和可靠的分析的可能性；
-将分解装置插入治疗链中的可能性，涉及使用所分离的生物材料插入和植入手术室内正在治疗的患者中，其中治疗链完全在同一手术室内进行，换而言之，无需将从手术室中治疗的患者采集的生物材料转移到后者之外进行分解。
附图说明
参照附图，通过对以下以非限制性实施例给出的本发明一种优选实施方式的描述，本发明的这些和其它目的、特征和优点将变得更清楚和明显，其中：
图1是根据本发明的用于制备细胞悬浮液和组织微移植物的生物材料分解装置的轴测图；
图2是以分解形式的轴测图，显示了图1的生物材料分解装置的各部分；
图2A是图1和图2的分解装置按比例放大的叶片式转子(桨叶转子，bladed rotor)和分解网格的透视图；
图2B分为(a)、(b)和(c)部分，是以平面图和按比例放大，借助于一些摄影图像来表示图2A的分解网格的单个微孔和一组微孔的视图。
图2C分成部分(a)、(b)和(c)部分，分别在(a)部分中显示了旨在图示说明通过模制的包括于本发明生物材料的分解装置之内的分解网格的微孔的制造方法的第一实施方式的各个阶段的图解；在部分(b)中显示了部分(a)中示意性表示的通过模制的制造工艺方法中使用的锥形冲头；和在部分(c)中显示了采用通过模制的这种制造工艺方法获得的分解网格的摄影图像；
图2D分成(a)、(b)和(c)部分，分别在(a)中显示了旨在图示说明通过模制的包括于本发明生物材料的分解装置内的分解网格的微孔的制造方法的第二实施方式的各个阶段的图解；在部分(b)中显示了部分(a)中示意性表示的通过模制的制造方法中使用的多棱形冲头；以及在部分(c)中显示了采用通过模制的这种制造方法获得的分解网格的摄影图像；
图2E分成(a)、(b)和(c)部分，分别在(a)中显示了旨在图示说明第三实施方式的各个阶段的图解，包括通过激光源钻孔、经由模制的制造方法、本发明生物材料的分解装置内的分解网格的微孔的阶段；以及在(b)和(c)部分中显示了根据这个第三实施方式在部分(a)中示意性表示的通过制造方法由激光源制成的分解网格和各自的微孔的第一和第二摄影图像；
图3A分为(a)、(b)、(c)部分，是以平面图和横向显示图1和图2的生物材料分解装置的正视图；
图3B分成(a)、(b)、(c)部分，分别沿着图3A的部分(a)的线II、II-II和III-III，以按比例放大和分段显示了本发明的生物材料分解装置；
图3C分成(a)和(b)部分，分别以平面图并分段地显示了本发明包括具有控制由叶片式转子施加的压力以便分解生物材料的功能的磁性元件的分解装置的一些改进的变型；
图3D分为(a)、(b)、(c)、(d)部分，在纵向视图中以三维图形形式，并在末端区域中分段显示了适于与本发明的分解装置连接以在手术室的通常器械供应中将其连接至外科手杖的结合器；
图4A-4F是图示说明本发明的生物材料分解装置和使用这种分解装置获得的各细胞悬浮液和组织微移植物的应用的一些可能的实例的框图；
图5是图示说明分解前的生物体组织的典型结构的图。
图5A是图示说明用图1和图2的本发明的分解装置获得的细胞悬浮液的图；
图6示意性地图示说明采用根据现有技术的常规的分解装置获得的单个分离的细胞；
图7A-7F是使用本发明的生物材料分解装置获得的细胞悬浮液和组织微移植物的分析载玻片的实例；以及
图8是显示采用本发明的分解装置获得的细胞悬浮液中活细胞百分比的定性图，作为包括于同一装置中的分解网格的微孔尺寸的函数。
具体实施方式
根据本发明的生物材料的分解装置的一些优选实施方式的描述
参考附图，尤其是参见图1至3，诸如，例如根据本发明制成的图5中，示意性图示说明的生物组织的生物材料MB的分解装置，总体上用10表示。
正如本文以下进一步解释说明的那样，分解装置10特别适于制备细胞悬浮液以及构建组织微移植物，符合之前所描述的，理解在胞外基质中的组织微移植物(将成为细胞悬液或一组细胞)为亚临床尺寸并因此肉眼不可见，而仅借助于显微镜才可见。
详细的生物材料MB分解装置10由以下部分组成：
-由11表示的中空外部体，具有基本圆柱形的形状，限定内室12；
-固定的分解网格或板13，具有多个微孔13a，每个微孔13a均设置有锋利边缘，横向地容纳于由外部体11限定的内室12中，以依次限定由12a表示的适于接收和装载要成为分解的MB的生物材料的上部装载和接收室，和由12b表示的适于收集一旦分解由MB'表示的生物材料的下部收集室；
-叶片式转子14，在内室12中旋转并适于与固定的分解网格13协作旋转，以进料包含于上部装载室12a中的生物材料MB并使其与分解网格13中形成而具有锋利边缘的微孔13a接触，并因此导致生物材料MB的分解使其通过这些微孔13a；和
-用于盖住上部装载室12a的盖体15。
叶片式转子14旋转时包括于分解装置10中，依次由以下构成：
-杆轴14a，定向于垂直方向上，所具有的上部部分延伸于形成于盖体15中的孔道15a中并从后者中向上突出；
-分配叶片(分料叶片，distributing blade)或叶翼14b，与垂直杆轴14a的下端连接并呈弯曲螺旋形状的；
-也与垂直杆轴14a的下端连接的下部刮刀14c，
其中固定的多孔分解网格13介于与杆轴14a的下端连接的螺旋叶片14b和下刮刀14c之间，从而叶片式转子14适合于通过其螺旋叶片14b和其下部刮刀14c分别：与分解网格13、转向上部装载室12a的上表面旋转协作，而使要分解的生物材料MB与分解网格13的微孔13a相接触；与分解网格13、转向下部收集室12b的下表面旋转协作，而刮出从分解网格13的微孔13a出来的分解的生物材料MB'并将其排出到下部收集室12b中，正如下文另外的描述。
包括于本发明的分解装置10中的圆柱形外部体11又依次与限定上部装载室12a的次级内部体16连接，并由限定容纳于这个次级内部体16中的基座11'的上部部分11a和限定下部收集室12b的下部部分11b构成，其中多孔分解网格13插入于容纳于由外部体11的上部部分11a限定的各个基座11’内的这个次级内部体16和外部体11限定下部收集室12b的下部部分11b之间。
此外，分解装置10的外部体11限定通孔11c，其在上部部分11a的上边缘和下部收集室12b对应于下部部分11b的基部之间，在同一外部体11的外圆筒壁中垂直方向上延伸以横穿外部体11的这两个部分11a和11b。
因此，这种垂直通孔11c适于将分解装置10的外部与下部收集室12b连通，以便允许从相同下部收集室12b中提取分解的生物材料MB'，正如以下更详细地描述的。
与外部体11连接的次级内部体16进而具有限定孔道16b的部分16a，其可旋转地容纳叶片式转子14的杆轴14，并还附接至外部体11的上部部分11a，以在叶片式转子14旋转于内室12中而导致生物材料MB分解时不会旋转并由此避免了插入于相同次级内部体16和外部体11限定下部收集室12b的下部部分11b之间的多孔分解网格13的任何旋转，正如本文以下内容在描述分解装置10的工作时更清晰的图示说明。
叶片式转子14的外部体11、盖体15、次级内部体16和杆轴14a都是生物相容性的塑料材料，而叶片式转子14的多孔分解网格13和分配叶片14b都是不锈钢中适于制造手术用途的器械。
正如附图中可以看出的，分解装置10的所有各个组成部件都没有借助于粘合剂和/或工具而通过压力组装，并且因此可以进行拆卸。
鉴于微孔13a表征为，并且形于分解网格13中，尤其是关于其特定尺寸和构造的重大重要性，在本发明的范围中，正如将在说明书中进一步明确说明的是，这些微孔13a现在(还对于相应的制造方法)将以详细的方式进行说明。
本发明的分解装置的分解网格的微孔及相关制造方法
根据本发明的特征，多孔分解网格或板13的微孔13a具有由图2B中的D表示的尺寸或直径，其大小介于70至80μm之间，更优选具有约为75μm的尺寸或直径D。
由于这个特征，正如从彻底的测试和实验所显现的，通过本发明的装置10有可能构建组织微移植物并制备可以用于各种目的和应用的细胞悬浮液，例如作为简单地用于研究目的来分析，或可以用于某些病理学的诊断和治疗的样本或样品，其保持了完整性并不会改变初始生物材料MB的特征、功能和细胞存活性，按照这种方式避免使用在现有技术中相反通常会是必需的化学试剂制备这些组织微移植物和细胞悬浮液。
根据本发明的另外的特征，如以上所举例说明的，也适于容许本发明的分解装置10的相当大的有利性能，分解网格或板13的微孔13a通过借助于凹模冲头(die punch)类型的模具S，尤其是由AISI 316L不锈钢带制成的片材或叶子或金属带的特殊模制和成形方法而形成。
图2C示意性地显示了，在各部分(a)中，通过模制分解网格13的微孔13a制造和形成的本方法的第一实施方式的各个步骤包括于本发明的生物材料的分解装置10中。
根据该第一实施方式，通过模制的微孔13a的制造方法详细地包括图2C-部分(a)中借助于箭头图示说明的以下步骤01-05：
01 将AISI 316L不锈钢的带材或叶片N定位于模具S的由P表示的冲头和由M表示的凹模之间；
02 冲头P从上死点下降，而随之形成AISI 316L不锈钢的带材或不锈钢叶N；
03 冲头P在其下降冲程结束时抵靠凹模M停止，而最终形成并随后在冲头P的中心处碎裂金属箔N的材料；
04 将冲头P返回到各自的上死点；
05 从凹模M提取成形和多孔的叶片N。
用于制造和形成微孔13a的方法的该第一实施方式中的冲头P，具有圆锥形的尖形构造，如图2C-部分(b)中清晰所示。
此外，为了信息的完整性，图2C-部分(c)示出了一部分的分解网格13的摄影图像，该部分通过同一图2C的部分(a)中示意性表示的模制的制造方法获得，其中该摄影图像清楚地突出了微孔13a的构造，并且尤其是它们中的每一个如何由于初始带材N的材料，通过模制的制造方法所致的撕裂或破裂的作用而具有锋利边缘B的孔口。
更具体而言，应该指出的是，通过圆锥形冲头P与凹模M协同作用，在各自的拉伸区域的顶部处通过撕裂或破裂带材N的材料而产生的孔口，通过带材N的材料破裂的作用是不规则的，而具有锋利的锯齿状边缘。
在实践中，通过以适当的方式确定凹模M和冲头P的尺寸，在制造格栅13的方法的图2C中图示说明的这个第一实施方式中，通过构成带材N的材料的破裂的作用，就有可能获得微孔13a的孔口，其中每个微孔13a的孔口具有不规则形状和边缘，很锋利，正如图2C-部分(c)的摄影图像所示。
通过带材N的材料破裂的这种方式产生的微孔13a的平均尺寸或平均直径可以从最小50微米到最大200微米不等。
图2D依次示意性地在各自的部分(a)中显示了通过模制本发明的生物材料的分解装置10中包括的分解网格13的微孔13a的制造和形成方法的第二实施方式的各个步骤。
根据这个第二实施方式，通过模制微孔13a的制造方法，不同于先前参考图2C的第一实施方式的方法之处在于，冲头P具有多边形，而不是圆锥形的构造，正如图2D-部分(b)所示。
根据这个第二实施方式，通过模制微孔13a的制造方法详细地包括借助于箭头在图2D-部分(a)中图示说明的以下步骤01-05：
01 将AISI 316L不锈钢的带材或片材或叶片N定位于模具S的由P表示的冲头和由M表示的凹模M之间；
02 冲头P从上死点初始下降，导致AISI 316L不锈钢的带材或片材N的变形和成形；
03 冲头P在其下降冲程结束时抵靠凹模M停住，而最终在冲头P的中心处形成和压裂片材N的材料；
04 冲头P返回上死点；
05 从凹模M中提取形成和多孔的片材N。
此外，为了信息的完整性，图2D-部分(c)显示了一部分分解网格13的摄影图像，该部分通过同一图2D的部分(a)中示意性表示的模制的制造方法获得，并且根据第二实施方式，其中这个摄影图像清楚地突出了微孔13a的构造，而尤其是它们中的每一个限定的孔口如何由于初始带材N的材料由初始带材N的材料通过模制的制造方法所致的撕裂或破裂的作用而具有锋利边缘B。
在实践中，通过适当的方式确定凹模M和冲头P的尺寸，在制造格栅13的方法的图2C中图示说明的该第二实施方式中，并类似于图2C中图示说明的第一实施方式，通过构成带材N的材料的破裂的作用，就有可能获得微孔13a的孔口，其中每个微孔13a的孔口具有不规则形状和边缘，很锋利，正如图2D-部分(c)的摄影图像所示。
此外，应该指出的是，在微孔13a的制造方法的这个第二实施方式中，使用具有多边形构造的冲头P使得有利地形成微孔13a，每一个都展现出锋利边缘，其特征在于若干锋利的前端，进而在数量上对应于冲头P的多边形构造的侧面。
在这方面中，也应该指出，正如通过多个彻底的实验测试所确定的，通过具有分解网格13的分解装置10获得了优异的结果，分解网格13的特征在于具有六边形结构的每个微孔13a，其具有六个锋利的前端，依次在图2D中图示说明的这种模制方法中使用六边形冲头而获得。
总结分解网格13的微孔13a，连同分配叶片14b一起，构成了分解装置10的工作结构，这采用导致不锈钢板材的材料破裂的冲头-凹模类型的模制方法获得，通过这种破裂的效应，每个微孔13a具有各自的不规则边缘，具有锋利的特征，特别是限定了多个微刀片(microblade)。
例如，有利的是，如前面描述的，微孔13a可以具有如图2B所示的六边形形状，具体而言是在图2D中图示说明的制造方法中使用六边形冲头获得。
自然而言的是，其他形状和构造都是可能的，例如，圆形或正方形等，或一般为多边形，其中每个微孔13a的微刀片都对应于各自的多边形的侧面。
具体而言，为了更清楚，图2B借助于从本发明的分解装置10的原型获得的一些摄影图像，详细地显示了在分解网格13中形成的单个孔道13a和一组孔13a，其中与每个六边形孔道13a的侧面相关联的微刀片由13a'表示。
最后，图2E示意性地在相应的(a)部分中显示了通过模制包括于本发明的生物材料分解装置10中的分解网格13的微孔13a的制造和形成方法的第三实施方式的各个阶段。
根据第三实施方式，通过模制微孔13a的制造方法不同于先前参考图2C和2D图示说明的第一和第二实施方式，不同之处在于，在方法中使用的冲头P在尖端处具有圆形且不尖锐的构造，使得冲头P经过构造以仅变形和拉伸带材N的材料，而不会导致其撕裂和破裂，并且不同之处还在于，通过激光(通过辐射刺激发射的光放大)源获得最终的微孔13a的孔口，而不是通过撕裂和破裂带材N的材料。
根据这个第三实施方式，微孔13a的制造方法详细地包括借助于箭头图2E-部分(a)中图示说明的以下步骤01-05：
01 将AISI 316L不锈钢的带材或板材N定位于模具S的冲头P和凹模M之间；
02 冲头P从上死点下降的初始阶段，而因此形成AISI 316L不锈钢带材或板材N的材料；
03 在其下降冲程结束时，冲头P紧靠凹模M而停止，而同时形成和拉伸带材N，然而却不会引起构成带材N的材料的撕裂和破裂；
04 将冲头M返回到上死点并将其从带材N的区域中移出；
05 通过激光源，特别是具有多焦点头的类型，对形成拉伸区域的尖端的带材N的材料实施钻孔或穿孔；
为了信息的完整性，图2E-部分(b)和(c)显示了采用根据该第三实施方式，并使用激光源的同一图2E中部分(a)示意性表示的制造方法获得的一部分分解网格13的两张摄影图像，其中这些摄影图像突出并详细地显示了通过激光源形成的孔或孔口。
要指出的是，以这种方式采用激光，在通过冲头P拉伸的区域的内部和中心区域内产生和获得的孔口是特别精确的，并且这种激光技术允许孔口制成根据需要的尺寸，特别是50至70微米(μm)的范围内，公差为5μm(微米)的尺寸。
此外，通过激光以这种方式制成、又进而对所需的切口类型进行校准而形成孔口的切口，具有特别锋利的边缘。
再次，采用激光器可以获得特别复杂的切口形状，如，例如长方形切口，如优选使用的椭圆形、十字形或简单圆形孔。
本发明的分解装置10的工作
如前，本发明的分解装置10专门设计用于精细粉碎以及分解生物材料，以从其中获得细胞悬浮液或组织微移植物，并可以按照以下方式操作。
最初，从圆柱形外部体11完全打开并提取盖体15之后，将预先确定量的生理溶液引入上部装载室12a中，因此其将会累积于该装载室12a的底部。
这种生理溶液具有在生物材料分解的整个过程期间，以及尤其是作为回收分解过程结束时获得的分解的生物材料的方法的操作期间，会发挥润滑作用的功能。
然后，将样品，即待分解生物材料MB装入上部装载室12a中，由此按照这样的维度以容许分配叶片14b在分解过程的初始阶段内置于生物材料MB之上。
然后，在再次用上盖体15盖住分离装置10之后，要确保分解装置10处于垂直且稳定的位置，而使其在随后的分解阶段期间内不能旋转。
此时，叶片式转子14的杆轴14a从盖体15突出的部分与合适的电机装置，例如由设置为驱动叶片式转子14的旋转的电动机构成。
具体而言，在该阶段中，以更准确和详细的方式使用正如本文将在下文中描述的合适的结合器，将杆轴14a的突出部分与电动马达进行连接是有用且有利的。
随后，启动电机以驱动转子14的旋转，正如图3B中的箭头f1所示持续预定时间，即直到结束分解循环。
详细而言，在该分解阶段期间，叶片式转子14的分配叶片14b在旋转时会分配装载于上部装载室12a中的生物材料MB并使其与分解网格13中形成的微孔13a接触，迫使其通过它们，而使穿过这些微孔13a的生物材料MB随着与各个微刀片协作而适当地被分解细碎。
此外，与分配刀片14b一体旋转的刮刀14c在分解的生物材料MB’穿过微孔13a之后促使分解的生物材料MB'脱离分解网格13的下表面，并且促进其在收集室12b的基部上的收集，正如点和短划虚线示意性所示，并由图3B中的箭头f2指示。
在这个阶段中，仅以举例的方式，而因此不想以任何方式限制本发明的分解装置10的使用和应用范围，叶片式转子14可以使之以约80rpm的速度旋转，而且在其上施加适当的扭矩，例如25Nw*cm，以克服与这种旋转相反的通常的机械阻力，而因此使生物材料通过网格14并随后粉碎分解。
最后，在分解阶段结束时，在将电动马达与叶片式转子14的杆轴14a断开之后，将无针型注射器插入孔11c内，在圆柱形外部体11的壁上垂直延伸，按这种方式获得的细胞悬浮液或分解的生物材料MB’从下部收集室12b中吸出，这正如图3B中通过箭头f3示意性所示。
在本发明装置底部粉碎/分解生物材料的技术
因此，根据分解装置10的结构和工作两方面，由迄今为止所描述的内容显而易见的是，本发明还间接涉及生物材料MB的粉碎/分解的新颖且创新的技术。
具体而言，基于这种创新技术，由于叶片式转子14的旋转，生物材料MB最初经过驱动并通过置于装载室12a内的生物材料MB之上的分配叶片14b与分解网格13接触。
因此，在这个初始阶段，已经包含于装载室12a中的生理溶液富含细胞。
此外，叶片式转子14在其旋转的同时，发挥旋转生物材料和移动生理溶液以使其混合的双重功能。
再次，叶片式转子14的分配叶片14b沿着螺旋外形适当地成形，确保了在生物材料MB的分解阶段期间，包含于装载室12a中的生理溶液连续洗涤分解网格13的表面。
与多孔分解网格13接触的生理溶液的这种连续的分配依次连续地清洁各个孔道13a，并由此允许细胞自由通过它们，以避免组织和细胞在分配叶片14b在分解网格13上滑过期间过热和/或燃烧，或可能改变初始生物材料MB特征的其它缺点。
最后，由分配叶片14b在其旋转时，在要粉碎的生物材料MB上施加的滑动和轻压力意味着具有小于75微米的最大直径的细胞或细胞团聚体被迫使通过分解网格13适当校准的孔13a，使得仅包括于生物材料MB中具有小于75微米的最大直径的细胞或细胞团聚体从多孔格栅13的相反侧出来。
具体而言，再次强调和确认的是，在分解网格13中形成的通孔13a的75μm的准确且精确的尺寸对于在分解过程结束时获得具有保存未分解的初始生物材料的完整特征、功能和活性的细胞悬浮液是至关重要的。
为了清楚起见，图5A示意性地显示了通过使用本发明的分解装置10，如图5所示，分解初始生物材料MB而获得的细胞悬浮液。
从图5A可以看出，在以这种方式获得的细胞悬浮液中，由MB'表示的分离的生物材料保持了其完整的特征和功能，特别是细胞CEL保持了其初始的形式，如表示细胞CEL的活性的基质MAT和生长因子FC，并未表现出损害相同细胞CEL发育和与图5A中箭头表示的外部条件反应的活性和能力的更改和修改。
以这种方式，每个单细胞CEL保存了完整的所有涉及它和构成其生物学位置并因此决定其功能和能力，例如特别是发育的功能和能力的那些有机和无机因子。
相反，非常不同的是，如图6中先前已经强调和示意的是，在通过使用当前已知和可用的技术分解而获得的细胞悬浮液中，相对于其在尚未分解的初始生物材料中具有的形式，细胞具有了修改的形式。
此外，由于采用常规技术进行分解，细胞基质也经历改变和修改，以在通过分解初始生物材料获得的最终的细胞悬浮液中发现单个细胞不含所有那些涉及它们，在其生物学位置，并决定其功能和能力的有机和无机因素。
本发明分解装置的应用实施例
如预期的那样，本发明的分解装置10对于制备用于各种目的和多种应用(通常是医学的和非医学的)，例如用于实验室中样品的简单分析，或用于诊断或治疗或化妆品目的等(如通过彻底而广泛的测试和实验确定的)的组织微移植物和细胞悬浮液是特别合适而有利的。
因此，本文以下参照图4A-4D的框图，本发明的分解装置10和采用这种装置由生物材料的分解而获得的各细胞悬浮液和组织微移植物的用途和应用的一些具体和优选的实施例将在各个领域和对于各种目的进行举例说明。
实施例1(溃疡、物质损失、开裂、难愈伤)
在该第一实施例1中，对应于图4A的框图，首先从人体的未受伤区域采集足够量的用于治疗的真皮，并随后通过本发明提出的分解装置10进行其分解。
然后，一旦获得细胞悬浮液，就采用胶原生物材料浸渍。
在该点上，即，采用要治疗的病变或伤口排出血液来准备移植位置。
然后将先前获得的由细胞悬浮液和生物材料组成的生物复合物移植于部位中，并随后进行常见的医学治疗。
随后进行一系列定期检查。
在非常广泛的病变的情况下也可以进行另外的治疗。
实施例2(美容应用)
在该实施例2中，对应于图4B的框图，最初从人体的未受伤区域采集足够量的用于实施治疗的真皮。
然后通过所提出的装置将该数量的真皮分解。
一旦获得了细胞悬浮液，就采用足够尺寸的针头将其注射于待治疗的病变或要除去的缺陷之下，其可以是皱纹、牛皮癣、硬皮病、白癜风、溃疡、瘢痕瘤、凹坑(minus)等。
然后实施通常的例行检查。
在非常广泛的病变的情况下，有可能实施另外的治疗。
实施例3(矫形外科-牙科-颌面应用)
参考图4C的框图，也根据本实施例3，初始采集足够数量的生物材料(骨、骨膜或牙髓)(无抽血和未使其过热)，并随后通过提出的分解装置将其碎片化和加工处理，以获得和制备各自的细胞悬浮液。
然后在待施用的假体/板中提供生物材料，即细胞悬浮液的浸渍阶段，以获得生物复合物。
随后，实施手术进入的接受部位(各种性质的骨缺损、骨折、假体的受体部位，如，例如髋关节假体、膝盖、牙种植体等)的构建，并在将其构建之后，将已经制备的生物复合物移植到接收部位。
实施例4(在牙周缺损再生中的应用)
在本实施例4中，对应于图4D的框图，首先无需抽血和无使其过热地采集足够数量的生物材料(骨，骨膜或牙髓)之后，通过所提出的分解处理装置10，将其碎片化和加工处理。
然后浸渍由分解获得的生物材料，从而制备生物复合物。
随后构建接收位置。
具体而言，在这个阶段中要在具有适合于牙周再生疗法的切口皮瓣的位置的区域内制造手术入口，并还要进行清创术，即采用传统技术去除骨内缺陷。
随后，在已经构建的接收位置植入获得的生物复合物。
最后以包容(contenitive)方式实施部位的缝合并对患者进行连续检查。
实施例5(兽医应用)
在应用5的该实施例中，在兽医领域中，对应于图4E的框图，生物材料在首先无抽血和无使之过热以足够的数量采集于动物体的健康区(骨、骨膜、皮肤、肌肉)后，通过提出的分解装置10进行碎片化和加工处理。
然后对分解所获得的生物材料实施浸渍，从而制备生物复合物。
随后构建接收位置。
具体而言，在这个阶段中要在具有适合于再生疗法的切口皮瓣的位置的区域内制造手术切口，并还要采用传统技术进行清创。
随后，在已经构建构建接受位置之后，植入预先制备的生物复合物。
最后以包容(contenitive)方式实施部位的缝合并将动物归于连续检查。
实施例6(肌肉和心肌缺陷的再生中的应用)
在本实施例6中，对应于图4F的框图，在无抽血和微创介入下，首先采集足量的骨骼肌或心肌肌肉，并接着通过所提出的分解装置10将其碎片化和加工处理。
然后对分解所获得的生物材料实施浸渍，以制成生物复合物。
随后构建接收位置。
更具体而言，在这个阶段中在位置的区域内采取微创介入而实施手术干预并随后将已经制备的生物复合物植入。
随后对患者予以连续检查。
实验结果和测试
分解装置10和相关产品，即用此装置对初始生物材料进行分解获得的细胞悬浮液和样品，旨在收集有用数据和确证本发明的创新功能和优点的众多和深入实验检验和测试的主体。
为了完整起见，图7A-7F的图像显示了作为这些测试的部分，已经分析和检测的载玻片和样品的一些实例，并因此可以由本领域的技术人员清楚地理解和解释，其中这些样品，分析和研究的主体就是通过本发明的生物材料分解装置10从分解的组织获得。
对这些样品实施的实验室分析详细地表明，在植入之后约15至20天和一个月后出现了第一集落。
这两个集落随后从培养皿分离出并进行再植入，拍摄和细胞荧光计数分析。
现在，由图7A-7F的图像可以看出，源自分解的初始组织的所分析的样品，明显具有两个不同的细胞群，即具有伸长的形状的第一群落和更大的具有菱形形状的第二群落。
在这方面，应当指出的是，为了可以拍摄这两个细胞群，各自的细胞核使用荧光有机染料(DAPI)着色成蓝色，而同时对于细胞荧光计数分析，使用了通常用于表征间充质细胞的抗体小组，外加抗-CD11b抗体。
综上，这些分析获得如下结果：
此外，根据这些测试得出的结果是，细胞据发现属于间充质细胞系并且正如所预期的是，对造血谱系的标志物都呈阴性。
而且，细胞的活性据发现是优异的。
更具体而言，图8的定性图，总结并浓缩了经过实施而确定本发明的特征和优点的诸多测试，清楚地表明，在通过本发明的分解装置10获得的细胞悬浮液中，当分解网格13的孔道13a具有约75微米的尺寸或直径时，活体分离的细胞和各自的生长因子的百分比达到了其最大和最佳的值。
相反，对于低于75微米的孔道13a的尺寸值，则活体分离细胞的这个百分比显著低于最大值，这正如由具有图8的连续线的部分A所示。
图8的图具有点线和虚线的部分B进而指示在通过本发明的分解装置10获得的细胞悬浮液中存在所分离的细胞以及还有的细胞附聚体。
因此这些测试，以及为了简洁的原因，在本文中未提供的其它的测试，都清楚地表明，本发明所提出的分解装置10允许制备和获得生物组织和更一般的生物材料的样品，这通过属于初始生物材料的组织分解而获得，其中有利的是所获得的样品，尤其是各自的细胞保持完整而未改变组织的和初始生物材料的特征、功能和细胞活性，并因此不会受到其经历的分解阶段所改变，并且另外的优点是，所获得的样品是完整的，并保存了其初始的细胞活性，适合于进行直接分析而无需借助于化学试剂的辅助。
在这方面中，当然应该认识到的是，无论是制造对于分解装置的工作至关重要的部件的方法，还是关于其用途和其潜在的应用，本发明的分解装置10都构成了相对于现有技术，尤其是由专利US 5,731,199中描述的粉碎装置构成的现有技术的显著改进和重要创新，并且具体而言，相对于由专利US 5,731,199所知的装置所容许的应用领域，本发明的分解装置允许相当大地扩张分解装置的应用领域。
变体和改进
在不损害本发明的基本概念的情况下，也显而易见的是，可以对目前为止所描述的用于细胞悬浮液和微组织移植物制备的生物材料分解装置作出改变和另外的改进，而不会由此脱离本发明的范围。
例如，叶片式转子14的叶片可以不只一个，即可以是围绕杆轴14a的尖端区域对称地放置的四个或六个。
同样，根据对应于图3C中所示的实施方式的改进，本发明的分解装置10可以与磁性元件连接，其具有适当地控制叶片式转子14和分解网格13相互协作而分解生物材料的压力的功能。
详细地，在由10-1指示和图3C的部分(a)中所示的第一实施方式中，分解装置10设置有磁性元件，由MAG表示并具体地由钕永磁体构成，其胶合至分解装置10的托盘或下部收集室12b的基部。
相反，在由10-2指示和在图3C的部分(b)中所示的第二实施方式中，分解装置10设置为与另外的支撑基底BA结合，而磁性元件MAG附连至形成于该附加支撑基底BA中，并在分解装置10的使用期间具有稳定接收和容纳的功能的基座S的基部。
在实施方式10-1和10-2中，该磁体MAG利用预建立的负载吸引叶片式转子14的螺旋叶片14b的操作，以控制通过相同的叶片式转子14b施加于分解网格13上的压力14b以特定地避免这个压力的过量值。
为了此目的，分解装置19中协作接触并以相互的压力比分解生物材料的两个部件，即叶片式转子14的螺旋叶片14b和分解网格13，是由表现出不同的同素异形相(马氏体或奥氏体)制成，而使例如，采用因此属于奥氏体钢的316L不锈钢制成的分解网格13是非磁性的，并因此对由磁体MAG产生的磁场不敏感，相反的是，所采用的马氏体钢制成的螺旋叶片14b对由磁体MAG产生的磁场敏感，而因此采用受控压力或抵靠分解网格13的力推动。
显而易见的是，永久磁铁MAG依据吸引作用的功率和容量，以由螺旋叶片14b抵靠分解网格13所施加的压力足以获得生物材料的正确分解的方式确定尺寸和进行选择。
因此，综上，本发明的分解装置的这些变体10-1和10-2具有受控之下有效地保持由螺旋叶片或转子14b抵靠分解网格13施加的压力的优点，以获得生物材料的最佳分解并因此防止和修正已知的分解装置，如，例如通过专利US 5731199描述的，缺乏这种控制的装置中可能发生的某些缺点。
本发明的生物材料分解装置在手术室中的用途，其中将分解装置通过结合器连接 到外科手术杖(包括在手术室的器械供给中)。
最后，根据本发明的另外的方面，生物材料分解装置10，如先前所示，可以采用合适的结合器的辅助而有利地连接于已经无菌存在于手术室中的常用的外科手术杖或电动机，以允许在手术室中直接使用本发明的分解装置10。
图3D显示了这种结合器(一般由20表示)，事实上，该接合器包括在一般存在于手术室中的无菌装置和器械的供给中，允许将本发明的分解装置10连接至公共的外科手术电机或操纵器。
就细节而言，结合器20具有细长构造，该构造具有在一侧的第一端20a(适于将结合器20连接至分解装置10的突出的杆轴14a)和在另一侧合适成型的第二相对端20b，其适于将结合器连接至已经存在于手术室的手术杖。
在有效的使用中，这种结合器20，在手术室中，在一侧连接至分解装置10的突出的杆轴14a，而在另一侧连接至手术杖。
外科手术杖随后启动以适当的速度，具体而言80rpm旋转，并对分解装置10的叶片式转子14施加适当的，例如，先前已经指出的25/Nw*cm的扭矩，并因此导致从手术室正被治疗的患者已经采集的并预先引入分解装置10中的生物材料的分解。
以这种方式，即无需将取自患者的生物材料转移到手术室的外部，因此有可能制备，例如微组织移植物的形式的分解的生物材料，而重新插入正在手术室内治疗的患者体内。
因此，本发明的分解装置10，正如先前的描述，由于结合器，允许带来远远超出现有技术，例如通过先前已经多次引述的专利US 5,731,199描述的生物材料粉碎装置所允许的创新性能和结果，以构成当前使用的已知系统的有效替代。
具体而言，与结合器20(该结合器20允许其与无菌手术杖相连)组合使用的本发明的分解装置10，已经存在于手术室内，不再构造设计成如专利US 5,731,199所描述的简单的生物材料的分解装置，而应该成为并可以，至少在功能上，与可以在手术室中直接使用的手术器械相比，即由多个，例如600个微刀片构成的无菌和一次性的微手术刀片，假设分解装置10的分解网格13具有100个微孔或六边形孔道，即100个微孔，每一个限定6个微刀片，实际上因此总计600个微刀片，其中这种微手术刀片可以用于在数分钟内切割并分解组织，以直接在手术室中就获得手术室内正治疗的患者所需的校准尺寸的组织碎片，而无需进一步加工处理。
因此，至少在本创新使用的领域中，本发明的分解装置10也可以定义为用于微创显微手术的微手术刀片。
在这方面中，应当强调的是，迄今为止，现有技术并没有容许手术室内的这些性能和结果，这相反由将其，如提及的那样，经由结合器20连接至手术室内已经存在的常用手术杖的分解装置10获得。
事实上，在现有技术中，因此也包括描述于专利US 5,731,199中的粉碎装置，为了获得手术室中用于治疗患者的组织的微碎片，在一旦从患者采集下来就有必要将组织转移至手术室之外，配备具有活化或旋转装置的功能的专用机器的实验室中，以获得组织的微碎片，才能随后取回手术室以植入患者中。
然而，这种手术室外的转移和与之相关的操作意味着全球范围内并没有法律允许的操作
医学治疗
相反，如先前所描述的，通过经由结合器20将本发明的分解装置10与包括于手术室中已经存在器械和装置供给中的无菌手术器械连接，有可能使之可用而直接将装置10用于手术室中，保持了系统的无菌性和有效性，并同时还遵守法律。
因此，按照这种方式，对于在手术室组织中的组织再生，适于遵守相反此前采用现有技术提供的器械，尤其是由专利US 5,731,199描述的装置不可能实现的无菌条件的程序，本发明的分解装置也成为创新器械的临床和手术程序的重要组成部分。
此外，除了本身已经是重要的，涉及本发明的装置10直接在手术室内的使用的上述优点和性能之外，应当认为，正如先前所全面举例说明的，装置10的特征在于形成各自的分解网格10的微孔13a的创新技术和方法。
因此，正如先前已经强调的是，分解装置10实际上经过配置，并且可以理所当然地堪比外科磨机或微手术刀片，其设置有若干，例如数量为600的微刀片，使之可以切割和碎片化手术室中正进行治疗的患者的组织。

Claims (25)

1.生物材料的分解装置(10)，特别是用于制备细胞悬浮液或组织微移植物或组织的微片段的分解装置(10)，包括：
-中空外部体(11)，限定内室(12)；
-固定的多孔板或分解网格(13)，具有多个设置有锋利边缘的微孔(13a)，所述分解网格横向容纳于所述内室(12)中以限定适于装载待分解的生物材料(MB)的上部装载室(12a)，和适于收集一旦生物材料分解时的生物材料(MB')的下部收集室(12b)；和
-叶片式转子(14)，在所述内室(12)中旋转，所述叶片式转子(14)适于与固定的所述分解网格(13)协作旋转，以便进料容纳于所述上部装载室(12a)中的所述生物材料(MB)，并使所述生物材料(MB)与所述分解网格(13)的具有锋利边缘的所述微孔(13a)接触并协作，并且因此导致所述生物材料(MB)在穿过所述微孔(13a)时分解；
其特征在于，所述多孔分解网格(13)的所述微孔(13a)具有70至80μm之间的尺寸或直径(D)，并且更优选具有约75μm的尺寸或直径(D)，
其中，所述分解网格(13)的所述微孔(13a)通过使用模制冲头(P)，经由凹模-冲头(M，P)类型的模制的制造方法形成，所述模制冲头可以选自圆锥形类型或多边形类型的冲头，以及
其中，所述模制冲头(P)和相应的所述凹模(M)以这样的方式配置，使得每个所述微孔(13a)均通过金属片材(N)的材料的破裂和撕裂获得，并且所述微孔(13a)通过这种破裂或撕裂的作用具有特别地限定多个锋利的前端的锋利边缘(B)，
由此所述分解装置(10)适于制备细胞悬浮液，并且构建使初始生物材料的特性和细胞活性保持完整而不是分离的组织微移植物，从而避免在这些细胞悬浮液的制备和这些组织微移植物的构建中使用化学试剂。
2.生物材料的分解装置(10)，特别是用于制备细胞悬浮液或制备组织微移植物或制备组织的微片段的分解装置(10)，包括：
-中空外部体(11)，限定内室(12)；
-固定的多孔板或分解网格(13)，具有多个设置有各自锋利边缘的微孔(13a)，所述分解网格横向容纳于所述内室(12)中以限定适于装载待分解的生物材料(MB)的上部装载室(12a)和适于收集一旦生物材料分解时的生物材料(MB')的下部收集室(12b)；和
-叶片式转子(14)，在所述内室(12)中旋转，所述叶片式转子(14)适于与固定的所述分解网格(13)协作旋转，以进料容纳在所述上部装载室(12a)中的所述生物材料(MB)并使所述生物材料(MB)与所述分解网格(13)的具有锋利边缘的所述微孔(13a)接触并协作，并且因此导致所述生物材料(MB)在其通过所述微孔(13a)时分解；
其特征在于，所述多孔分解网格(13)的所述微孔(13a)具有70至80μm之间的尺寸或直径(D)，并且更优选具有约75μm的尺寸或直径(D)，
其中，所述分解网格(13)的所述微孔(13a)通过使用模制冲头(P)和凹模(M)，经由凹模-冲头(M，P)类型的模制的制造方法形成，并且所述模制冲头(P)和所述凹模(M)适于彼此协作以使得金属片材(N)变形，
其中，所述模制冲头(P)和所述凹模(M)以这样的方式配置，以使得所述金属片材(N)仅变形和拉伸，而不导致撕裂和/或破裂；以及，
其中，每个所述微孔(13a)的孔口和相应的锋利边缘(B)通过经由激光源来钻孔获得，材料的区域的前端通过冲头(P)和凹模(M)的作用进行拉伸，
由此所述分解装置(10)适于制备细胞悬浮液，并且构建使初始生物材料的特性和细胞活性保持完整而不是分离的组织微移植物，从而避免在这些细胞悬浮液的制备和这些组织微移植物的构建中使用化学试剂。
3.根据权利要求1或2所述的生物材料的分解装置(10)，其中所述叶片式转子(14)由以下各项构成：
-杆轴(14a)，在垂直方向上布置；
-分配叶片(14b)，与垂直的所述杆轴(14a)的下端结合并呈现弯曲的螺旋形状；和
-下部刮刀(14c)，也与所述垂直杆轴(14a)的下端结合，
其中固定的所述分解网格(13)插入于螺旋分配叶片(14b)和所述下部刮刀(14c)之间，螺旋分配叶片(14b)和所述下部刮刀二者均与所述垂直杆轴(14a)下端相关联，由此所述叶片式转子(14)适于通过旋转、经由其螺旋分配叶片(14b)及其下部刮刀(14c)分别与所述分解网格(13)的上表面以及与所述分解网格(13)的下表面协作，朝所述上部装载室(12a)转动以分配待分解的所述生物材料(MB)并使待分解的所述生物材料(MB)与所述分解网格(13)的所述微孔(13a)接触，以及朝所述下部收集室(12b)转动以刮切从所述分解网格(13)的所述微孔(13a)中出来的所述生物材料(MB')，并将其排出(f2)于所述收集室(12b)中。
4.根据前述权利要求中任一项所述的生物材料的分解装置(10)，其中所述外部体(11)限定基本垂直的通孔(11c)，所述通孔(11c)在所述外部体(11)的上边缘和所述收集室(12b)的基部之间延伸，其中所述通孔(11c)具有允许提取积聚于所述收集室(12b)中的分解的所述生物材料(MB')的功能。
5.根据前述权利要求中任一项所述的生物材料的分解装置(10)，其中所述外部体(11)与限定所述上部装载室(12a)的次级内部体(16)相关联，并由上部部分(11a)和下部部分(11b)构成，所述上部部分(11a)限定容纳所述次级内部体(16)的基座(11')，所述下部部分(11b)限定所述下部收集室(12b)，
其中所述分解网格(13)插入于所述次级内部体(16)与所述外部体(11)的所述下部部分(11b)之间，所述次级内部体(16)容纳于由所述外部体(11)的所述上部部分(11a)限定的所述基座(11')内，所述下部部分(11b)限定所述下部收集室(12b)，并且
其中所述次级内部体(16)形成支撑基座用于旋转支撑所述叶片式转子(14)，并且特别是相应的杆轴(14a)，并连接至所述外部体(11)的上部部分(11a)以便不旋转，并且因此，当所述叶片式转子(14)在所述内室(12)中旋转以促使所述生物材料(MB)分解时，避免所述分解网格(13)的任何旋转，所述分解网格(13)插入于所述次级内部体(16)与所述外部体(11)的所述下部部分(11b)之间。
6.根据前述权利要求中任一项所述的生物材料的分解装置(10)，其中所述分解网格(13)的各个微孔(13a)被多个叶片覆盖，并且所述微孔(13a)具体地表现出六边形形状，其中六个叶片每个与所述六边形的相应的侧边连接。
7.根据前述权利要求中任一项所述的生物材料的分解装置(10)，进一步包括可移动的盖体(15)，其用于覆盖所述上部装载室(12a)，其中所述叶片式转子(14)延伸穿过形成于所述盖体(15)中的孔(15a)，由此所述叶片式转子在相应的上端处从所述盖体(15)部分地突出以使得所述叶片式转子(14)与适于在所述内室(12)中控制其旋转的合适的电机装置连接。
8.根据前述权利要求中任一项，如从属于权利要求3所述的生物材料的分解装置(10)，其中所述刮刀(14c)由多个、特别是两个彼此反向的挂钉的形式的叶片形成，所述叶片从所述叶片式转子(14)的杆轴(14a)的下端径向延伸。
9.一种用于制造生物材料的分解装置(10)的方法，所述分解装置(10)的类型包括至少一个多孔板或分解网格(13)，所述至少一个多孔板或分解网格(13)具有多个锋利微孔(13a)，使得所述生物材料通过所述锋利微孔(13a)以被分解，
其中所述方法包括模制的步骤，以通过凹模-冲头类型的模具(S)模制，特别是316L不锈钢的金属箔或带材(N)，以在所述金属箔(N)中形成所述分解网格(13)的所述微孔(13a)；
其中所述模具(S)的所述凹模(M)和所述冲头(P)以这样的方式配置，使得在模制阶段期间，拉伸并撕裂所述金属箔(N)，以通过所述金属箔(N)的撕裂和破裂获得所述分解网格(13)的所述微孔(13a)；并且
其中通过初始金属带材(N)的撕裂所获得的所述分解网格(13)的所述微孔(13a)，具有70至80μm之间的尺寸或直径(D)，以及更优选具有约75μm的尺寸或尺寸直径(D)。
10.根据权利要求9所述的用于制造分解装置的方法，其中所述模具(S)的所述冲头(P)具有尖锥形构造，所述尖锥形构造适于通过所述初始金属带材(N)的材料的撕裂和破裂来形成所述微孔(13)。
11.根据权利要求9所述的用于制造生物材料的分解装置(10)的方法，其中所述模具(S)的所述冲头(P)具有尖的多边形，例如具有六边的构造，使得通过所述初始金属带材(N)的撕裂和破裂获得的所述分解网格(13)的所述微孔(13a)各自具有锯齿状锋利边缘，所述边缘具有对应于多边形的所述冲头的边的数目的多个前端，例如六个前端。
12.用于制造生物材料的分解装置(10)的方法，所述分解装置(10)的类型的包括至少一个多孔板或分解网格(13)，所述至少一个多孔板或分解网格(13)具有多个锋利微孔(13a)，使得所述生物材料穿过所述微孔(13a)被分解，
其中所述方法包括模制的步骤，以通过凹模-冲头类型的模具(S)模制，特别是316L不锈钢的初始金属箔或带材(N)，以在所述金属箔(N)中形成所述分解网格(13)的所述微孔(13a)；
其中所述模具(S)的所述凹模(M)和所述冲头(P)以这样的方式配置，使得在所述模制的步骤期间，使所述金属箔(N)变形并拉伸而不使其断裂或撕裂，并且
其中所述方法包括所述初始金属带(N)的进一步的连续的钻孔步骤，其中所述微孔(13a)通过激光源在每个区域的中心区形成，所述初始金属带(N)在之前的模制步骤期间进行拉伸。
13.用于制备组织微移植物或细胞悬浮液的方法，包括以下步骤：
-提供根据权利要求1至8中任一项所述的生物材料分解装置(10)；
-在所述分解装置(10)的上部装载室(12a)中装载所述生物材料(MB)，特别是组织碎片或活检样品碎片；
-启动所述分解装置(10)；以及
-从所述分解装置(10)的所述收集室(12b)中以组织微移植物或细胞悬浮液的形式提取分解的所述生物材料(MB')。
14.根据权利要求13所述的方法，进一步包括在所述装载室(12a)中装载生理溶液的步骤，所述生理溶液适于在所述生物材料(MB)的分解过程期间实施润滑作用，并且适于操作为回收所述分解的生物材料(MB')的方式。
15.根据权利要求13或14所述的用于制备组织微移植物的方法，其中利用所述方法制备的所述组织微移植物用于美学、化妆品、塑料和皮肤病治疗领域。
16.根据权利要求13或14所述的用于制备组织微移植物或细胞悬浮液的方法，其中所述细胞悬浮液用于兽医领域。
17.根据权利要求13或14所述的用于制备细胞悬浮液的方法，其中根据所述方法制备的所述细胞悬浮液用于研究和简单的实验室分析的目的，但不用于直接的治疗目的。
18.通过根据权利要求13至17中任一项所述的方法能获得的细胞悬浮液(MB')或组织微移植物。
19.根据权利要求1至8中任一项所述的装置用于制备组织微移植物和细胞悬浮液的用途。
20.根据权利要求1至8中任一项所述的分解装置(10)，用于制备组织的微碎片，所述分解装置(10)与结合器(20)组合，所述结合器(20)适于将相同的装置(10)连接至常用的手术器械，所述手术器械包括在通常存在于手术室中的供应的无菌仪器和装置中。
21.根据权利要求20所述的分解装置(10)，所述分解装置(10)与所述结合器(20)组合，其中所述结合器(20)具有伸长的形状，其中一端(20a)适于连接至所述叶片式转子(14)的突出的杆轴(14a)以及相对端(20b)适于连接至所述手术器械。
22.根据权利要求1至8中任一项所述的生物材料的分解装置与结合器(20)组合的用途，所述结合器(20)适于将所述装置连接至已经存在于手术室中的手术器械。
23.根据权利要求1至8中任一项所述的生物材料的分解装置(10，10-1；10-2)，其中所述分解装置(10)与磁性元件(MAG)连接，所述磁性元件特别地由永磁体构成，所述磁性元件适于用预先构建的负载吸引所述叶片式转子(14)的所述螺旋叶片(14b)，以这种方式以便在分解装置(10)的使用中，控制由相同的所述叶片式转子(14b)施加在所述分解网格(13)上的压力。
24.根据权利要求23所述的生物材料的分解装置(10，10-1；10-2)，其中所述磁性元件(MAG)附接至所述分解装置(10)的托盘或下部接收室(12b)的基部。
25.根据权利要求23所述的生物材料的分解装置(10，10-1；10-2)，其中所述磁性元件(MAG)附接在基座(S)的基部上，所述基座形成在另外的支撑基部(BA)中，并且在使用所述分解装置(10)期间，具有接收和容纳的功能。
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Decision date of declaring invalidation: 20210324

Decision number of declaring invalidation: 48784

Denomination of invention: Decomposition devices and corresponding manufacturing methods for biomaterials

Granted publication date: 20200728

Patentee: HUMAN BRAIN WAVE S.R.L.