CN113994187A - 用于切碎生物组织的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本说明书描述了一种用于切碎生物组织的装置、方法和套件。所述方法包括：使生物组织整形成沿其长度具有大致均匀的横截面面积平面；以及切割生物组织。协同执行整形和切割以控制切碎的生物组织的大小。所述装置适合与所述方法一起使用。

Description

用于切碎生物组织的方法和装置
技术领域
本申请涉及用于切碎生物组织的方法及执行该方法的装置。
背景技术
以下段落并非承认其中讨论的任何内容都是现有技术或本领域技术人员知识的一部分。
针对多种应用(例如，流式细胞术的组织制备、体外细胞扩增和冷冻保存)，要求将生物组织切成足够小的碎片，用于产生足够的量。
发明内容
以下介绍旨在向读者介绍本说明书而不是为了限定任何发明。一个或多个发明可以存在于以下说明的设备元件或方法步骤的组合或子组合中，或存在于本文档的其他部分中。
在许多治疗、诊断、医学、实验室和/或研究应用中，处理生物组织样本是必要的。在一种或多种已知的生物组织处理方法或装置中，组织样本是通过单独的机械破碎或结合化学或酶消化来处理的。U.S.专利第7,270,284号教导了一种用于切割放置在腔室内的两个过滤器之间的组织的生物组织匀浆器。WO2016036464A1教导了一种用于通过将生物组织压靠在以平面定向构造的固定切割刀片上来分离生物样品的装置。EP2540394公开了一种通过螺旋形运输元件的旋转迫使组织经过包括齿状结构的处理工具来破碎生物组织的装置。WO2015161057教导了这样的生物组织切碎工具，该生物组织切碎工具包括：大致对齐的两个切碎器筛网，所述两个切碎器筛网移动通过组织样品并切碎组织；以及擦拭器，所述擦拭器被构造为从第二切碎器筛网的远侧擦去切碎的组织。发明人已经确定一种或多种已知的生物组织处理方法或装置不能以如下方式产生生物组织碎片：1)具有足够一致性的所需大小；2)在足够短的时间内以足够大的数量；3)使用与自动化和/或工业规模化一致和/或兼容的工艺；或者4)它们的任意组合。
生成具有所需大小的生物组织碎片对于细胞治疗应用很重要，所述细胞治疗应用例如是：包括免疫调节和癌症治疗的细胞免疫治疗；用于治疗退行性疾病的基于细胞的替代或再生应用、手术和组织工程；以及基因治疗。在足够短的时间内产生足够大的体积或数量的生物组织碎片对于为了临床试验研究、制造和减少实验中的重复工作量而生产足够体积的细胞治疗产品来说很重要。改善组织碎片大小的一致性和限定组织碎片大小的能力对于确保用于制造的起始产品的质量一致，尤其是确保在包括但不限于蛋白质水解、基因转染和冷冻保存剂的后续处理步骤中表面积与体积比一致可能是很重要的。在足够短的时间内产生足够大量的生物组织碎片对于降低运营成本也很重要。
发明人已经发现，通过匹配和控制如下条件：1)使生物组织整形(或适形，conform)成沿其长度具有大致均匀的横截面面积平面的速度；和2)生物组织被切割成所需长度的频率，使得在足够短的时间内以足够或优化的一致性和/或足够大的数量生产所需大小的生物组织碎片。选择速度和频率，以在期望的时间内产生期望数量的具有期望生物组织碎片大小的生物组织碎片。
本说明书描述了一种用于切碎生物组织的方法，该方法包括：使生物组织整形成沿其长度具有大致均匀的横截面积平面；以及切割生物组织，其中，整形和切割协同进行，以控制切碎的生物组织的大小。
可选地，使用以下公式协同进行整形和切割以控制切碎的组织的大小：
Figure BDA0003268172440000021
生物组织可以是：上皮组织，包括真皮组织、肝细胞、内分泌腺；结缔组织，包括骨骼、肌腱、软骨、脂肪和脐带组织；肌肉骨骼组织，包括心脏组织、平滑组织和骨骼组织；神经组织，包括中枢神经系统、脊髓和周围神经组织；或混合组织，包括角膜、胰腺和肾实质、肝组织、肾组织、皮肤组织及它们的任意组合。
可以对适形组织进行切割。可以从组织的切割侧启动切割。
可以对未切碎的组织或部分切碎的组织进行整形。切割可以沿着大约垂直于组织长度的平面进行。可以沿着切割平面对整个组织进行切割。切割可以在距离整形约0cm至约10cm的距离处或邻近整形进行。
切割可以由可移动刀盘进行。可移动刀盘可以是旋转刀盘、直线运动闸刀式刀盘、振动刀盘、超声波刀盘、水射流刀盘、线性移动刀盘、包括带或不带相对固定的刀片或抵消刀片的锯齿刀片的振荡刀片、板或激光刀盘。
可以通过由整形板限定的至少一个孔供给组织来执行整形。可选地，可以使用以下公式协同地执行整形和切割，以控制切碎的组织的大小：
Figure BDA0003268172440000031
可选地，整形板可以包括具有大致均匀横截面面积的两个或更多个孔，并且可以使用以下公式协同地执行整形和切割，以控制切碎的组织的大小：
Figure BDA0003268172440000032
整形和/或切割可以是自动化的。整形和切割可以由用于控制切碎组织的大小的处理器协同执行。
整形可以产生横截面面积在约0.1mm2至约50mm2的适形组织。本文公开的方法可以包括同时整形和/或切割约1个至约100,000个组织。适形组织可以具有大致均匀的横截面面积。
本说明书还描述了一种用于切碎生物组织的装置，该装置包括：整形板，其限定贯穿其中的至少一个孔并且具有装料侧和相对的出料侧，所述整形板可在装料侧与组织供给器结合，以通过至少一个孔供给组织；以及切割器，其被构造为切割生物组织，其中，组织供给器和切割器协同控制切碎的生物组织大小。
可选地，组织供给器和切割器使用以下公式协同控制切碎组织的大小：
Figure BDA0003268172440000041
可选地，组织供给器和切割器使用以下公式协同控制切碎组织的大小：
Figure BDA0003268172440000042
可选地，本文公开的装置包括具有大致均匀横截面面积的两个或多个孔，其中，组织供给器和切割器使用以下公式协同控制切碎组织的大小：
Figure BDA0003268172440000043
生物组织可以是：上皮组织，包括真皮组织、肝细胞、内分泌腺；结缔组织，包括骨骼、肌腱、软骨、脂肪和脐带组织；肌肉骨骼组织，包括心脏组织、平滑组织和骨骼组织；神经组织，包括中枢神经系统、脊髓和周围神经组织；或混合组织，包括角膜、胰腺和肾实质、肝组织、肾组织、皮肤组织及它们的任意组合。
切割器可以位于整形板的出料侧。
通过至少一个孔供给的组织可以是未切碎的组织或部分切碎的组织。
切割器可以距离整形板约0cm至约10cm，或邻接整形板。切割器可以是可移动刀盘。可移动刀盘可以是旋转刀盘、直线运动闸刀式刀盘、振动刀盘、超声波刀盘、水射流刀盘、线性移动刀盘、包括带或不带相对固定的刀片或抵消刀片的锯齿刀片的振荡刀片、板或激光刀盘。可以从整形板的出料侧驱动该可移动刀盘。
切割器可以被配置为沿着与通过至少一个孔供给组织的方向大致垂直的平面切割组织。切割器可以被配置为完全沿着切割平面切割组织。整形板的限定至少一个孔的边缘可以是钝的。
组织供给器可以包括腔室。腔室可以包括在腔室内可移动的构件，例如柱塞，所述构件被构造为用于迫使组织穿过至少一个孔。
组织供给器和/或切割器可以是自动化的。组织供给器和/或切割器可以与用于控制切碎组织的大小的处理器通信。
所述至少一个孔的面积可以是约0.1mm2至约50mm2。整形板可以限定1至100,000个贯穿其中的孔。
本文公开的用于切碎生物组织的装置可以由适用于生物医学用途的、可高温灭菌的、无菌的或它们的任何组合的材料制成。
本文公开的用于切碎生物组织的装置被认为特别适合与上述方法一起使用。
本说明书还描述了一种与至少两个致动器一起使用的生物组织切碎装置，所述装置包括：整形板，该整形板限定贯穿其中的至少一个孔，并且具有装料侧和相对的出料侧，该整形板可在装料侧与腔室结合以通过至少一个孔保持和供给组织；以及切割器，其被构造为切割组织，其中，腔室与切割器协同配合，以控制切碎的生物组织的大小，并且其中，腔室可与至少两个致动器中的一个结合，其中，切割器可与至少两个致动器中的另一个结合。
一个致动器可以与腔室共同合作，并且另一个致动器可以与切割器共同合作，以控制切碎的组织的大小。
可选地，本文公开的生物组织切碎装置结合到处理器，该处理器被配置为使用以下公式控制切碎的组织的大小：
Figure BDA0003268172440000051
可选地，本文公开的生物组织切碎装置结合到处理器，该处理器被配置为使用以下公式控制切碎的组织的大小：
Figure BDA0003268172440000052
可选地，本文公开的生物组织切碎装置包括具有大致均匀横截面面积的两个或多个孔，其中，该装置结合到处理器，该处理器被配置为使用以下公式控制切碎的组织的大小：
Figure BDA0003268172440000061
组织可以是生物组织，例如：上皮组织，包括真皮组织、肝细胞、内分泌腺；结缔组织，包括骨骼、肌腱、软骨、脂肪和脐带组织；肌肉骨骼组织，包括心脏组织、平滑组织和骨骼组织；神经组织，包括中枢神经系统、脊髓和周围神经组织；或混合组织，包括角膜、胰腺和肾实质、肝组织、肾组织、皮肤组织及它们的任意组合。
切割器可以位于整形板的出料侧。切割器可以在整形板的出料侧与另一致动器结合。
通过至少一个孔供给的组织可以是未切碎的组织或部分切碎的组织。
切割器可以距离整形板约0cm至约10cm，或邻接整形板。切割器可以是可移动刀盘。可移动刀盘可以是旋转刀盘、直线运动闸刀式刀盘、振动刀盘、超声波刀盘、水射流刀盘、线性移动刀盘、包括带或不带相对固定的刀片或抵消刀片的锯齿刀片的振荡刀片、板或激光刀盘。切割器可以被配置为沿着与通过至少一个孔供给组织的方向大致垂直的平面切割组织。切割器可以被配置为完全沿着切割平面切割组织。整形板的限定至少一个孔的边缘可以是钝的。
腔室可以与在腔室内可移动的构件(例如柱塞)结合，所述构件被构造为用于迫使组织穿过至少一个孔。
组织供给器和/或切割器可以是自动化的。所述至少一个孔的面积可以是约0.1mm2至约50mm2。整形板可以限定1至100,000个贯穿其中的孔。
本文公开的生物组织切碎装置可以由适用于生物医学用途的、可高温灭菌的、无菌的或它们的任何组合的材料制成。
本文公开的生物组织切碎装置被认为特别适合与上述方法一起使用。
本说明书还描述了一种套件，该套件包括：腔室；整形板，其限定贯穿其中的至少一个孔，并且具有装料侧和相对的出料侧，该整形板在装料侧与腔室结合以通过至少一个孔保持和供给生物组织；以及切割器，其中，腔室与切割器协同配合，以控制切碎的生物组织的大小。
至少在某些情况下，与没有结合和控制使生物组织整形成沿其长度具有大致均匀的横截面面积平面的速度以及将生物组织切割成所需长度的频率的类似的生物组织切碎方法或装置相比，例如通过在更短的时间内产生更理想的生物组织碎片、产生更少的不太理想或不可使用的生物组织碎片、使这些方法和装置更适合自动化和/或兼容自动化、减少手动操作时间、和/或增加组织碎片大小的可预测性和均匀性，本文公开的方法和装置可以降低操作成本。不受理论的限制，与独立操作速度和频率相比，结合使生物组织整形成沿其长度具有大致均匀的横截面面积平面的速度和将生物组织切割成所需长度的频率需要的操作能量更少。
附图说明
现在，将参考附图仅通过示例来说明本公开的实施例。
图1是本文公开的切碎装置的一个示例的图示。
图2是图1所示的切碎装置的分解图。
图3是图1所示的切碎装置的整形板的侧视图。
图4是图1所示的切碎装置的刀具的侧视图。
图5是图1所示的切碎装置的整形板、刀具和轴的侧视图。
具体实施方式
本说明书描述了一种用于切碎生物组织的方法。该方法包括使生物组织整形成沿其长度具有大致均匀的横截面面积平面以及切割该生物组织。整形和切割协同进行，以控制切碎的生物组织的大小。
本说明书还描述了一种切碎生物组织的装置。该装置包括整形板，该整形板限定至少一个贯穿其中的孔并且具有装料侧和相对的出料侧。整形板在装料侧与组织供给器耦合，并通过至少一个孔供给组织。该装置还包括构造为切割组织的切割器。组织供给器和切割器协同控制切碎的生物组织的大小。
本说明书还描述了一种与至少两个致动器一起使用的生物组织切碎装置。该装置包括整形板，该整形板限定至少一个贯穿其中的孔并且具有装料侧和相对的出料侧。整形板在装料侧与腔室耦合，并通过至少一个孔保持和供给生物组织。该组织切碎装置还包括构造为切割生物组织的切割器。腔室与切割器协同合作以控制切碎的生物组织的大小，并且腔室与至少两个致动器中的一个耦合。切割器与至少两个致动器中的另一个耦合。
在本公开的上下文中，生物组织是指相互连接的细胞的任何集合，例如：上皮组织，包括真皮组织、肝细胞、内分泌腺；结缔组织，包括骨骼、肌腱、软骨、脂肪和脐带组织；肌肉骨骼组织，包括心脏组织、平滑组织和骨骼组织；神经组织，包括中枢神经系统、脊髓和周围神经组织；或混合组织，包括角膜、胰腺和肾实质、肝组织、肾组织、皮肤组织及它们的任意组合。生物组织能够从体内来源获得，所述体内来源例如是人、动物或植物受试者，或者能够从体外来源获得，所述体外来源例如是实验室生长、工程化或培养的组织。切碎组织是指将生物组织解离、断裂和/或分离成一个或多个组织碎片。当生物组织碎片能够独立于生物组织自由移动时，则生物组织碎片被认为与生物组织解离、断裂和/或分离。
由本文公开的方法和装置产生的生物组织的碎片数量可以根据以下因素变化和调整：1)所需的切碎生物组织的大小、形状和/或数量；2)生物组织的类型；3)供给生物组织以进行整形和/或切割的能力，这将在下面更详细地说明；或4)它们的任何组合。本文公开的方法和装置可以使生物组织被切碎成1个或更多个碎片，例如，2个或更多个碎片、3个或更多个碎片、4个或更多个碎片、5个或更多个碎片、6个或更多个碎片、7个或更多个碎片、8个或更多个碎片、9个或更多个碎片、10个或更多个碎片、15个或更多个碎片、20个或更多个碎片、25个或更多个碎片、50个或更多个碎片、75个或更多个碎片、100个或更多个碎片、1000个或更多个碎片、10,000个或更多个碎片、100,000个或更多个碎片、1,000,000个或更多个碎片、或1,000,000,000个或更多个碎片。在一些示例中，当以工业制造规模实施时，本文公开的方法和装置可以使生物组织被切碎成1,000,000,000个组织碎片。
通过本文公开的方法和装置，用于切碎的生物组织的大小和用于切碎的生物组织样品的数量可以根据以下因素变化和调整：1)所需的切碎生物组织的大小、形状和/或数量；2)生物组织的类型；3)供给生物组织以进行整形和/或切割的能力，这将在下面更详细地说明；或4)它们的任何组合。本文公开的方法和装置可以切碎1个或更多个生物组织样品、2个或更多个生物组织样品、3个或更多个生物组织样品、4个或更多个生物组织样品、5个或更多个生物组织样品、10个或更多个生物组织样品、或100个或更少的生物组织样品。2个或更多个生物组织样品可以是相同的组织类型或可以是不同的组织类型。2个或更多个生物组织样品可以依次切碎或并行切碎，下面将对此进行更详细的说明。本文公开的方法和装置可以切碎大小在约1mm3至约2000cm3的生物组织，例如约20mm3或小活检组织大小的生物组织。用于切碎的生物组织样品的大小可能受限于切碎样品的供给限制。
使生物组织整形是指使组织沿其长度具有大致均匀的横截面面积平面，这可能导致组织的外表面层不会从被整形的组织、会从被整形的组织的一个或多个部分、或沿被整形的组织的整个长度被除去和/刮掉。使生物组织整形是从组织的一端或靠近组织的一端开始进行，并且沿着组织的整形轴朝着组织的相反端前进，从而限定切碎的方向。整形轴是指组织的长度。在处理之后，组织的横截面面积平面(其是指组织与整形轴成直角相交的任何平面)沿其长度具有大致均匀大小的面积，例如，大于约60％的均匀性，大于约70％的均匀性，大于约75％的均匀性，大于约80％的均匀性，大于约85％的均匀性，大于约90％的均匀性，大于约95％的均匀性或约100％的均匀性。
由本文公开的方法和装置在整形期间除去的组织的量和位置可以根据以下因素变化和调整：1)所需的切碎的生物组织的大小、形状和/或数量；2)生物组织的类型；3)预整形的组织的大小和/形状；或4)它们的任何组合。可选地，在整形期间，一些组织可以沿生物组织的长度的一个部分被去除，而沿生物组织的长度的另一部分，去除较多、较少量的组织或不去除组织。可选地，在整形期间，组织的去除和/或刮掉可以在沿生物组织长度的所有侧或少于沿生物组织长度的所有侧进行，例如在沿生物组织长度的一侧进行。可选地，去除和/或刮掉是在生物组织的一侧的一部分上进行的，例如，在沿着生物组织长度的横截面平面的周边的一部分进行。周边的该部分可以是沿着生物组织长度的横截面平面的至少约5％、至少约10％、至少约25％、至少约50％、至少约90％、至少约95％或100％。
通过本文公开的方法和装置整形的适形组织的横截面面积可以根据以下因素变化和调整：1)所需的切碎的生物组织的大小、形状和/或数量；
2)生物组织的类型；3)预整形的组织的大小和/或形状；或4)它们的任何组合。被本文公开的方法和装置所整形的组织的横截面面积可以为约0.1mm2至约10,000mm2，例如，约0.1mm2至约20mm2、约0.1mm2至约10mm2、约0.1mm2、约0.2mm2、约0.3mm2、约0.4mm2、约0.5mm2、约0.6mm2、约0.7mm2、约0.8mm2、约0.9mm2、约1.0mm2、约2.0mm2、约3.0mm2、约4.0mm2、约5.0mm2、约10mm2、约15mm2、约20mm2、约50mm2、约100mm2、约1,000mm2、约10,000mm2、或从上述任何一个面积至上述任何其他面积。在一些示例中，横截面面积仅受限于适形组织的供给限制。
本文公开的方法和装置可以并行或串行地使1个或多个生物组织整形。可选地，一个或多个生物组织可以整形为至少1个适形组织，例如，生物组织可以并行地整形为至少1个适形组织、至少2个适形组织、至少3个适形组织、至少4个适形组织、至少5个适形组织、至少6个适形组织、至少7个适形组织、至少8个适形组织、至少9个适形组织、至少10个适形组织、至少11个适形组织、至少12个适形组织、至少13个适形组织、至少14个适形组织、至少15个适形组织、至少16个适形组织、至少17个适形组织、至少18个适形组织、至少19个适形组织、至少20个适形组织、至少30个适形组织、至少40个适形组织、至少50个适形组织、至少60个适形组织、至少70个适形组织、至少80个适形组织、至少90个适形组织、至少100个适形组织、至少125个适形组织、至少150个适形组织、至少200个适形组织、至少250个适形组织、至少300个适形组织、至少350个适形组织、至少400个适形组织、至少450个适形组织、至少500个适形组织、至少600个适形组织、至少700个适形组织、至少800个适形组织、至少900个适形组织、至少1,000个适形组织、至少5,000个适形组织、至少10,000个适形组织、至少100,000个适形组织、至少300,000个适形组织、或1,000,000或更少的适形组织。当至少2个生物组织被并行整形时，至少2个适形组织中的每个可以具有相同或不同的横截面面积。适形组织可以与预整形的生物组织完全解离、断裂和/或分离，或者适形组织的端部可以与预整形的生物组织相关联、连接和/或接合。
通过本文公开的方法和装置所整形的适形组织的大小可以根据以下因素变化和调整：1)所需的切碎的生物组织的大小、形状和/或数量；2)生物组织的类型；3)预整形的组织的大小和/或形状；或4)它们的任何组合。例如，为了生产具有所需大小和/或形状的切碎生物组织，通过本文公开的方法和装置使用预先切割的生物组织产生的适形组织的大小可以与通过本文公开的方法和装置使用切割后的生物组织产生的适形组织的大小不同。
通过本文公开的方法和装置使组织沿切碎方向整形的速度可以根据以下因素变化和调整：1)所需的切碎的生物组织的大小、形状和/或数量；
2)生物组织的类型；3)预整形的组织的大小和/或形状；或4)它们的任何组合，这在下面将进行更详细地说明。通过本文公开的方法和装置使组织沿切碎方向整形的速度可以为约0.1cm/s至约1,000cm/s，例如，约0.1cm/s、0.5cm/s、1.0cm/s、5.0cm/s、10cm/s、25cm/s、50cm/s、100cm/s、500cm/s、1,000cm/s、或从上述任一速度至上述其他的任一速度。
切割组织是指使组织的一部分与预解离、预断裂和/或预分离的组织解离、断裂和/或分离。通过本文公开的方法和装置产生的切割组织的数量可以根据以下因素变化和调整：1)所需的切碎的生物组织的大小、形状和/或数量；2)生物组织的类型；3)预切割的组织的大小和/或形状；或4)它们的任何组合。本文公开的方法和装置可以将一个或多个生物组织并行或串行地切割成1个或多个切割组织，例如，切割成至少1个切割组织、至少2个切割组织、至少3个切割组织、至少4个切割组织、至少5个切割组织、至少6个切割组织、至少7个切割组织、至少8个切割组织、至少9个适形组织、至少10个切割组织、至少11个切割组织、至少12个切割组织、至少13个切割组织、至少14个切割组织、至少15个切割组织、至少16个切割组织、至少17个切割组织、至少18个切割组织、至少19个切割组织、至少20个切割组织、至少30个切割组织、至少40个切割组织、至少50个切割组织、至少60个切割组织、至少70个切割组织、至少80个切割组织、至少90个切割组织、至少100个切割组织、至少125个切割组织、至少150个切割组织、至少200个切割组织、至少250个切割组织、至少300个切割组织、至少350个切割组织、至少400个切割组织、至少450个切割组织、至少500个切割组织、至少600个切割组织、至少700个适形组织、至少800个切割组织、至少900个切割组织、至少1,000个切割组织、至少10,000个切割组织、至少100,000个切割组织、至少300,000个切割组织、或1,000,000或更少的切割组织。在一个示例中，体积约为300cc的胎盘可以切割成约300,000个组织碎片，每个组织碎片的大小约为1mm2。
通过本文公开的方法和装置产生的切割组织的大小可以根据以下因素进行变化和调整：1)所需的切碎的生物组织的大小、形状和/或数量；2)生物组织的类型；3)预切割的组织的大小和/或形状；或4)它们的任何组合。例如，为了产生具有所需大小和/或形状的切碎生物组织，本文公开的方法和装置使用预整形的生物组织产生的切割组织的大小可以与本文公开的方法和装置使用整形后的生物组织产生的切割组织的大小不同。
沿切碎方向供给生物组织以进行切割的速度和通过本文公开的方法和装置切割组织的频率可以根据以下因素变化和调整：1)所需的切碎的生物组织的大小、形状和/或数量；2)生物组织的类型；3)预切割的组织的大小和/或形状；或4)它们的任何组合，这将在下面更详细地说明。通过本文公开的方法和装置使组织沿切碎方向供给以进行切割的速度可以是约0.1cm/s至约1,000cm/s，例如，约0.1cm/s、0.5cm/s、1.0cm/s、5.0cm/s、10cm/s、25cm/s、50cm/s、100cm/s、500cm/s、1,000cm/s、或从上述任一速度至上述其他的任一速度。可选地，通过本文公开的方法和装置使组织沿切碎方向供给以进行切割的速度大约等于或等于本文公开的组织沿切碎方向整形的速度。本文公开的方法和装置的切割频率可以是约0.1Hz至约500Hz，例如，约0.1Hz、约0.5Hz、约1.0Hz、约5.0Hz、约10Hz、约25Hz、约50Hz、约100Hz、约120Hz、约150Hz、约250Hz、约500Hz、或从上述任一频率至上述其他的任一频率。
本文公开的方法和装置可以切割：1)整形组织；2)预整形组织；3)正在被整形的组织；和/或4)切割组织。例如，当需要增加处置选项的数量时，可以使用切割预整形的组织。例如，当需要降低装置设计的复杂性时，可以使用切割的整形组织。本文公开的切割和本文公开的整形的接近度可以根据以下因素进行变化和调整：1)所需的切碎的生物组织的大小、形状和/或数量；2)生物组织的类型；或3)它们的组合。本文公开的接近度可以是约0cm至约10cm，例如，约0cm、约0.1cm、约0.2cm、约0.3cm、约0.4cm、约0.5cm、约0.6cm、约0.7cm、约0.8cm、约0.9cm、约1.0cm、约1.5cm、约2.0cm、约5.0cm、约7.0cm、约10cm、或从上述任一距离至上述其他的任一距离的距离，或者本文公开的切割和本文公开的整形彼此直接邻接，即，彼此直接接触。可选地，切割组织被额外切割一次或多次。
切割可以沿着任何平面角度进行，该平面角度使组织的一部分与预解离、预断裂和/或预分离的组织解离、断裂和/或分离。本文公开的切割可以沿着以一定角度与整形轴相交的平面进行，该角度为约5°至约175°，例如，约5°；约10°；约20°；约30°；约40°；约50°；约60°；约70°；约80°；约90°；约100°；约110°；约120°；约130°；约140°；约150°；约160°；约170°；约175°；或者该角度是从上述任一角度至上述其他的任一角度。在一些示例中，切割平面垂直于被切割组织的长度。本领域技术人员将理解，在切割预整形组织的实施例中，整形轴是指切割后切割组织进行沿着进行整形的轴。
本文公开的整形和切割协同进行以控制切碎组织的大小。协同是指考虑到本文公开的切割参数中的一个或多个来调整本文公开的整形参数，并且考虑到本文公开的整形参数中的一个或多个来调整本文公开的切割参数，以产生具有所需大小和/或所需数量的切碎组织碎片的切碎组织。本文公开的整形参数和切割参数的示例包括：适形的生物组织的横截面面积平面；串行或并行产生的适形生物组织的数量；使生物组织整形的速度；适形组织的横截面面积；串行或并行产生的切割组织的数量；供给生物组织以进行切割的速度；切割频率；整形和切割的接近度；切割角度；以及整形和切割的对齐(alignment)。可选地，使用公式1协同进行整形和切割，以控制切碎组织的大小：
Figure BDA0003268172440000141
参照公式1，本文公开的生物组织沿着切碎方向进行整形和切割的速度参数、适形组织的横截面面积、以及切割频率都是可调的，从而得到具有所需大小的切碎组织。本文公开的方法和装置可以将生物组织切碎成如下大小的组织碎片，所述大小为约0.001mm3至约100,000mm3，例如，约0.001mm3、约0.005mm3、约0.01mm3、约0.1mm3、约1.0mm3、约10mm3、约50mm3、约100mm3、约150mm3、约200mm3、约300mm3、约350mm3、约400mm3、约500mm3、约1,000mm3、约10,000mm3、约100,000mm3、或者从上述任一大小至上述其他的任一大小。
本文公开的整形和/或切割可以是自动化的，以产生所需大小和/或所需数量的切碎组织碎片。本文公开的整形参数中的一个或多个和/或本文公开的切割参数中的一个或多个可以根据所需的切碎组织碎片的大小自动调整。根据所需的切碎组织碎片的大小，自动化还可以调整本文公开的整形参数中的一个或多个和/或本文公开的切割参数中的一个或多个，从而得到所需数量的切碎组织碎片。自动化可以是基于计算机的、基于机械的、或基于计算机和机械的组合。例如，用户可以输入或设置所需的切碎组织碎片的大小，并且本文公开的整形和/或切割自动调整一个或多个参数，从而得到所需的切碎组织碎片的大小。可选地，用户可以输入或设置所需的切碎组织碎片的数量和所需的组织碎片的大小，并且本文公开的整形和/或切割自动调整一个或多个参数，从而得到所需的组织数量。
本文公开的整形可以通过由板限定的至少一个孔供给生物组织来执行，在此，所述板被称为整形板。该板被构造成这样：使生物组织穿过该板的至少一个孔，使得生物组织沿其长度具有与该至少一个孔的面积大致相同的面积的横截面。可以从板的任一侧通过板的至少一个孔在切碎的方向上供给生物组织，所述板的侧边大致垂直于切碎方向。如本文所公开的，板的供给生物组织的一侧可以被称为装料侧，而板的相反侧可以被称为出料侧。可选地，板的装料侧和出料侧具有平面取向。
由本文公开的板限定的孔的数量、大小和形状可以根据以下因素变化和调整：1)所需的切碎的生物组织的大小、形状和/或数量；2)生物组织的类型；3)预整形的组织的大小和/或形状；或4)它们的任何组合。板可以限定至少1个孔、至少2个孔、至少3个孔、至少4个孔、至少5个孔、至少6个孔、至少7个孔、至少8个孔、至少9个孔、至少10个孔、至少11个孔、至少12个孔、至少13个孔、至少14个孔、至少15个孔、至少16个孔、至少17个孔、至少18个孔、至少19个孔、至少20个孔、至少30个孔、至少40个孔、至少50个孔、至少60个孔、至少70个孔、至少80个孔、至少90个孔、至少100个孔、至少125个孔、至少150个孔、至少200个孔、至少250个孔、至少300个孔、至少350个孔、至少400个孔、至少450个孔、至少500个孔、至少600个孔、至少700个孔、至少800个孔、至少900个孔、至少1,000个孔、至少5,000个孔、至少10,000个孔、至少50,000个孔、至少100,000个孔、至少500,000个孔、至少1,000,000个孔、至少10,000,000个孔、至少50,000,000个孔、至少1,000,000,000个孔、或从上述任一孔数至上述其他的任一孔数。在示例中，本文公开的板具有大约10cm2的横截面面积，并且限定大约50,000个孔，每个孔的直径约为0.5mm。
由本文公开的板限定的一个或多个孔的面积可以分别是约0.1mm2至约10,000mm2，例如，约0.1mm2至约20mm2、约0.1mm2至约10mm2、约0.1mm2、约0.2mm2、约0.3mm2、约0.4mm2、约0.5mm2、约0.6mm2、约0.7mm2、约0.8mm2、约0.9mm2、约1.0mm2、约2.0mm2、约3.0mm2、约4.0mm2、约5.0mm2、约10mm2、约15mm2、约20mm2、约50mm2、约100mm2、约1,000mm2、约10,000mm2、或从上述任一面积至上述其他的任一面积。当本文公开的板限定至少两个孔时，所述至少两个孔分别可以具有与由板限定的其他的至少一个孔相同或不同的面积。一个或多个孔中的每个均可以具有任意期望的形状，例如，正方形、矩形、梯形、三角形、六边形、八边形、圆形或椭圆形。当本文公开的板限定两个或更多个孔时，两个或更多个孔中的每个可以具有与板限定的其他的一个或多个孔相同或不同的形状。例如，可以通过移动该板的一部分或与该板相邻的第二板以调整一个或多个孔的横截面面积，来调整由本文公开的板限定的孔的数量、大小和形状。可选地，可以通过用限定不同数量、大小和/或形状的孔的另一本文公开的板替换本文公开的板，来调整孔的数量、大小和形状。可选地，用于限定本文公开的板的一个或多个孔的整形板的边缘可以是钝的，使得在整形期间，组织不会如本文所公开的那样被切割。
通过由板限定的至少一个孔供给生物组织可以通过腔室来进行，该腔室附接到板并具有在腔室内可移动的构件(例如，柱塞)。腔室内的生物组织可以通过构件施加到组织上的推力朝向并穿过板的至少一个孔移动或被迫移动。本文公开的腔室可以通过调节构件推动生物组织穿过至少一个孔的速度，来调节生物组织通过由本文公开的板限定的至少一个孔进给的速度或组织整形的速度。可选地，腔室的内壁包括限制构件在腔室内的可移动性的一个或多个凹口或凸起。例如，腔室的内壁可以包括在本文公开的板的装料侧附近的突出部，该突出部用于防止构件沿板的方向滑过突出部。
板可以附接在沿腔室的任何位置上，只要可以沿着切碎方向通过板的至少一个孔进给生物组织。在一些实施例中，将板附接在腔室的端部处或端部附近。腔室与板的附接是指任何可结合的、永久的或半永久的连接。术语“可结合的”是指可释放地附接，例如，腔室能够自由地从板分离和重新附接到板上。可以使用任何合适的紧固件来结合腔室和板，例如，闩锁、钩环、凹口、凹槽、销、系绳、铰链、非永久性粘合剂以及上述这些的组合。在一些实施例中，腔室具有螺纹壁，该螺纹壁被构造为与板螺纹连接。在其他实施例中，腔室具有用于限定一个或多个闩锁的周边部分，该一个或多个闩锁被构造为与由板的边缘部分形成的一个或多个凹槽或凹部可释放地接合。可选地，腔室和板可以通过永久粘合剂、半永久粘合剂、焊接或焊料永久地附接或半永久地附接。
本文公开的腔室的大小和形状可以根据以下因素变化和调整：1)所需的切碎的生物组织的大小、形状和/或数量；2)生物组织的类型；或3)它们的组合。本文公开的腔室的体积可以是约1.0cc至约100,000cc，例如，约1.0cc、约5.0cc、约10cc、约50cc、约100cc、约500cc、约1,000cc、约5,000cc、约10,000cc、约50,000cc、约100,000cc、或从上述任一体积至上述其他的任一体积。本文公开的腔室可以具有正方形、矩形、梯形、三角形、六边形、八边形或圆形的横截面形状。在一些实施例中，腔室是注射器、试管、离心管、猎鹰管、微量离心管、或收集管。
本文公开的切割可以由任何能够切割供给到切割器的生物组织的切割装置或切割器进行。切割器与本文公开的整形板对齐，使得：1)整形组织处于被切割器切割的位置；2)由本文公开的切割器切割的组织处于被整形的位置；和/或3)正在被整形的组织处于被切割器切割的位置。切割可以由一个或多个切割器进行。可选地，切割器是可移动刀盘，例如旋转刀盘、直线运动闸刀式刀盘、振动刀盘、超声波刀盘、水射流刀盘、直线运动刀盘、包括带或不带相对固定刀片或抵消刀片的锯齿刀片的振荡刀片、板或激光刀盘。旋转刀盘是指从旋转中心轴线向外延伸的一个或多个刀片。可以从刀盘的任一侧驱动旋转刀盘。
可以通过将切割器附接到本文公开的腔室以使得腔室内的生物组织沿着切碎方向供给到切割器，从而将切割器与本文公开的整形板对齐。一个或多个切割器可以放置在板的任一侧和/或板内在板的面对面定位的两个部分之间。切割器与本文公开的板相距的距离可以为约0cm至约10cm，例如，约0cm、约0.1cm、约0.2cm、约0.3cm、约0.4cm、约0.5cm、约0.6cm、约0.7cm、约0.8cm、约0.9cm、约1.0cm、约1.5cm、约2.0cm、约5.0cm、约7.0cm、约10cm、或从上述任一距离至上述其他的任一距离，或者本文公开的切割器和本文公开的板彼此直接邻接，即彼此直接接触。在一些实施例中，切割器附接在板的出料侧上腔室端部或端部附近。可选地，在切割器附接在板的出料侧上腔室端部或端部附近的实施例中，可以从板的出料侧驱动切割器。本文公开的腔室可以通过调节构件将生物组织推向切割器的速度，来调节生物组织被供给至切割器的速度。构件可以将生物组织直接推向切割器，或者可以在将整形组织推向切割器之前将生物组织直接推向板并穿过板。
本文公开的切割频率可以通过与切割器通信的致动器来调节，以调节并控制切割器在一段时间内执行的切割次数。在一些实施例中，切割器是可移动刀盘，并且致动器是可选地通过轴和/或一个或多个齿轮与切割器连接的电机，用于控制切割器的切割运动的速度。
本文公开的协同整形和切割可以通过本文所述的腔室、板和/或切割器协同配合来执行。协同配合可以指允许两个或更多个组件协同执行的任何物理或非物理连接。可选地，与腔室、板和/或切割器通信(例如，电气通信)的处理器或控制器可以调节本文所述的整形参数和/或切割参数中的一个或多个，从而得到具有期望大小和/或期望数量的切碎组织碎片。可选地，处理器与实际执行腔室、板和/或切割器的调整的一个或多个致动器通信。可选地，与腔室、板和/或切割器通信的一系列齿轮可以调节本文所述的整形参数和/或切割参数中一个或多个，从而得到具有期望大小的切碎组织碎片。可选地，使用公式2协同执行整形和切割，以控制切碎组织的大小：
Figure BDA0003268172440000181
可选地，使用公式3协同执行整形和切割，以控制切碎组织的大小：
Figure BDA0003268172440000182
参照公式2和公式3，本文公开的生物组织沿切碎方向穿过板的至少一个孔并送入切割器的速度、至少一个孔的横截面面积、切割器的切割频率、和/或孔的数量的参数都是可调节的，从而获得具有期望大小的切碎组织，所述大小例如是约0.001mm3至约100,000mm3，例如约0.001mm3、约0.005mm3、约0.01mm3、约0.1mm3、约1.0mm3、约10mm3、约50mm3、约100mm3、约150mm3、约200mm3、约300mm3、约350mm3、约400mm3、约500mm3、约1,000mm3、约10,000mm3、约100,000mm3、或从上述任一大小至上述其他的任一大小。
可选地，协同关联的腔室、板和/或切割器是自动化的，从而产生具有期望大小和/或期望数量的切碎组织碎片。例如，用户可以输入或设置期望的切碎组织碎片大小，并且本文公开的与一个或多个致动器配合的处理器自动地调节腔室、板和/或切割器中的一个或多个参数，从而获得期望的切碎组织碎片大小。可选地，用户可以输入或设置所需数量的切碎组织碎片和所需的组织碎片大小，并且本文公开的处理器自动地调节腔室、板和/或切割器中的一个或多个参数，从而获得期望的组织数量。
执行本文公开的方法的本文公开的装置或部件可以由适用于生物医学用途的、可高压灭菌的、无菌的或它们的组合的材料制成，所述材料例如是不锈钢、钛、碳化钨(刀片)、陶瓷(刀片)、玻璃(腔室和容器)、聚合物(塑料、包括聚丙烯、聚苯乙烯、乙缩醛、聚碳酸酯、PETG、PET和定制配方)(腔室和容器)。
本说明书还描述了一种套件，其包括本文公开的腔室、板、切割器、致动器、处理器、齿轮和轴中的一个或多个。本文公开的套件的组件可以存在于单独的容器中，或者一些组件或所有组件可以预先组合和/或预先组装。可选地，上述套件包括用于组装本文公开的装置和/或用于执行本文公开的方法的说明。
图1和图2示出了本文公开的切碎装置的一个示例。切碎装置(100)包括整形板(102；也参见图3)，整形板限定了130个贯穿其中的孔(104)，并具有装料侧(106)和相对的出料侧(108)。整形板(102)还限定了中心孔(110)。切碎装置(100)还包括腔室(112)，腔室(112)具有可在其内部滑动的柱塞(114)。整形板(102)连接到腔室(112)的端部，其中整形板(102)的装料侧(106)与腔室(112)对齐，使得柱塞(114)能够在切碎方向(虚线)上将腔室(112)内的生物组织(未示出)推向整形板(102)的孔(104)并穿过孔(104)。切碎装置(100)还包括连接到整形板的出料侧(108)的可旋转刀具(116；参见图4)。切割器(116)包括从旋转中心轴(120)向外延伸的4个刀片(118)。刀具限定了具有六边形形状的中心孔(122)。切割器(116)与整形板(102)对齐，使得推动穿过整形板(102)的孔(104)的组织处于被切割器(116)切割的位置(也参见图5)。切碎装置(100)连接到电机(124,126)。电机(124)连接到腔室(112)，并控制或调节柱塞(114)将生物组织沿着切碎方向推向整形板(102)和切割器(116)的速度。电机(126)通过轴(128)连接到切割器(116)和整形板(102)，并且控制或调节切割器(116)旋转并切割生物组织的频率。轴(128)的端部(130)的一部分被制成适合穿过切割器(116)的中心孔(122)的尺寸，并且与整形板(102)的中心孔(110)接合，这有助于切割器(116)与整形板(102)对齐。轴(128)具有与切割器(116)的中心孔(122)的六边形形状相对应的六边形横截面面积，使得轴(128)安装在中心孔(122)内，并且在转动时与限定中心孔(122)的周边壁物理接合。电机(124,126)是自动化的，并且与控制并调节电机(124,126)的处理器(132)连通以得到具有期望大小的切碎组织碎片(未示出)。处理器(132)可由用户配置以设置切碎组织碎片的期望尺寸和/或切碎组织碎片的期望数量。
图3从图1和图2所示的切碎装置(100)的出料侧(108)示出了整形板(102)。整形板(102)限定贯穿其中的孔(104)并具有限定4个凹槽(136)的边缘部分(134)，所述4个凹槽(136)被构造为与在腔室(112)的周边部分上限定的4个对应的闩锁(未示出)可释放地接合。
图4示出了图1和图2所示的切碎装置(100)的切割器(116)。切割器(116)包括从旋转中心轴(120)向外延伸的4个刀片(118)。
图5示出了图1和图2所示的切碎装置(100)的结合在一起的整形板(102)、切割器(116)和轴(128)。
在使用中，操作者将处理器(132)配置为操作切碎装置(100)，以产生期望大小的切碎生物碎片和/或期望数量的切碎组织碎片。根据期望大小的切碎碎片和/或期望数量的切碎组织碎片，通过使整形板(102)与腔室(112)分离并将另一整形板连接到腔室(112)，可以将整形板(102)替换为限定不同数量、大小和/或形状的孔的另一整形板。把要由切碎装置(100)切碎的生物组织放置在柱塞(114)与整形板(102)之间的腔室(112)中。处理器(132)使用公式3并基于所需的碎片大小控制或调节电机(124,126)，电机进而控制或调节：1)将腔室(112)内的生物组织沿着切碎方向推向整形板(102)的孔(104)并穿过孔(104)并且推向切割器(116)的柱塞(114)的速度；和2)切割器(116)的旋转速度。处理器还控制在产生所需数量的切碎组织之前的切碎时间长度。可以收集切碎的组织碎片进行存储或使用(未示出)。
示例
在使用本文公开的装置的一个示例中，使用公式3对装置进行编程，以产生1cc大小的组织碎片。将生物组织以每秒约1cc组织的速度通过由板限定的1个孔送入整形板，并以约1Hz的频率切割，产生约1cc大小的组织碎片。在比较例中，整形板限定了2个大小均匀的孔，其余的整形参数和切割参数不变，产生大小约为0.5cc的组织碎片。
在前面的说明中，为了解释的目的，阐述了许多细节以提供对示例的透彻理解。然而，对于本领域技术人员来说显然不需要这些具体的细节。因此，所说明的仅仅是所描述示例的应用的说明，并且根据上述教导可以进行许多修改和变化。
由于以上说明提供了示例，因此应当理解，本领域技术人员能够对特定示例进行修改和改变。因此，权利要求的范围不应受本文中阐述的特定示例的限制，而应以与说明书整体一致的方式进行解释。

Claims (61)

1.一种用于切碎生物组织的装置，所述装置包括：
整形板，其限定贯穿其中的至少一个孔，并且具有装料侧和相对的出料侧，所述整形板在所述装料侧与组织供给器结合以通过所述至少一个孔供给组织；和
切割器，其被构造为切割所述组织，
其中，所述组织供给器和所述切割器协同控制切碎的组织的大小。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述组织供给器和所述切割器使用以下公式协同控制所述切碎的组织的大小：
Figure FDA0003268172430000011
3.根据权利要求1或2所述的装置，其中，所述组织供给器和所述切割器使用以下公式协同控制所述切碎的组织的大小：
Figure FDA0003268172430000012
4.根据权利要求1-3中任一项所述的装置，所述装置包括具有大致均匀横截面面积的两个或多个孔，其中，所述组织供给器和所述切割器使用以下公式协同控制所述切碎的组织的大小：
Figure FDA0003268172430000013
5.根据权利要求1-4中任一项所述的装置，其中，所述生物组织是：上皮组织，包括真皮组织、肝细胞、内分泌腺；结缔组织，包括骨骼、肌腱、软骨、脂肪和脐带组织；肌肉骨骼组织，包括心脏组织、平滑组织和骨骼组织；神经组织，包括中枢神经系统、脊髓和周围神经组织；或混合组织，包括角膜、胰腺和肾实质、肝组织、肾组织、皮肤组织及它们的任意组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的装置，其中，所述切割器位于所述整形板的所述出料侧。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的装置，其中，通过所述至少一个孔供给的所述组织是未切碎的组织或部分切碎的组织。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的装置，其中，所述切割器距离所述整形板约0cm至约10cm，或邻接所述整形板。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的装置，其中，所述切割器是可移动刀盘。
10.根据权利要求9所述的装置，其中，所述可移动刀盘是旋转刀盘、直线运动闸刀式刀盘、振动刀盘、超声波刀盘、水射流刀盘、直线运动刀盘、包括带或不带相对固定刀片或抵消刀片的锯齿刀片的振荡刀片、板或激光刀盘。
11.根据权利要求9或10所述的装置，其中，从所述整形板的所述出料侧驱动所述可移动刀盘。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的装置，其中，所述切割器被配置为沿着与通过所述至少一个孔供给组织的方向大致垂直的平面切割所述组织。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的装置，其中，所述切割器被配置为完全沿着切割平面切割所述组织。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的装置，其中，所述整形板的限定所述至少一个孔的边缘是钝的。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的装置，其中，所述组织供给器包括腔室。
16.根据权利要求15所述的装置，其中，所述腔室包括在所述腔室内可移动的构件，例如柱塞，所述构件被构造为用于迫使所述组织穿过所述至少一个孔。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的装置，其中，所述组织供给器和/或所述切割器是自动化的。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的装置，其中，所述组织供给器和/或所述切割器与用于控制所述切碎的组织的大小的处理器通信。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的装置，其中，所述至少一个孔的面积是约0.1mm2至约50mm2。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的装置，其中，所述整形板限定1至100,000个贯穿其中的孔。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的装置，其中，所述装置由适用于生物医学用途的、可高温灭菌的、无菌的或它们的任何组合的材料制成。
22.一种用于切碎生物组织的方法，所述方法包括：
使生物组织整形成沿着其长度具有大致均匀的横截面面积平面；和
切割所述生物组织，
其中，协同执行所述整形和所述切割以控制切碎组织的大小。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，使用以下公式协同执行所述整形和所述切割，以控制切碎组织的大小：
Figure FDA0003268172430000041
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中，所述生物组织是：上皮组织，包括真皮组织、肝细胞、内分泌腺；结缔组织，包括骨骼、肌腱、软骨、脂肪和脐带组织；肌肉骨骼组织，包括心脏组织、平滑组织和骨骼组织；神经组织，包括中枢神经系统、脊髓和周围神经组织；或混合组织，包括角膜、胰腺和肾实质、肝组织、肾组织、皮肤组织及它们的任意组合。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其中，对适形组织执行所述切割。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，从所述组织的切割侧驱动所述切割。
27.根据权利要求22-26中任一项所述的方法，其中，对未切碎的组织或部分切碎的组织执行所述整形。
28.根据权利要求22-27中任一项所述的方法，其中，沿着与所述组织的长度大致垂直的平面执行所述切割。
29.根据权利要求22-28中任一项所述的方法，其中，沿着切割平面对整个所述组织执行所述切割。
30.根据权利要求22-29中任一项所述的方法，其中，在距离所述整形约0cm至约10cm的距离处，或邻接所述整形，执行所述切割。
31.根据权利要求22-30中任一项所述的方法，其中，所述切割是通过可移动刀盘来执行的。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述可移动刀盘是旋转刀盘、直线运动闸刀式刀盘、振动刀盘、超声波刀盘、水射流刀盘、直线运动刀盘、包括带或不带相对固定刀片或抵消刀片的锯齿刀片的振荡刀片、板或激光刀盘。
33.根据权利要求22-32中任一项所述的方法，其中，通过由整形板限定的至少一个孔供给组织，来执行所述整形。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，使用以下公式协同执行所述整形和所述切割，以控制切碎组织的大小：
Figure FDA0003268172430000052
35.根据权利要求33或34所述的方法，所述方法包括具有大致均匀横截面面积的两个或多个孔，其中，使用以下公式协同执行所述整形和所述切割，以控制切碎的组织的大小：
Figure FDA0003268172430000051
36.根据权利要求22-35中任一项所述的方法，其中，所述整形和/或所述切割是自动化的。
37.根据权利要求22-36中任一项所述的方法，其中，由用于控制切碎组织的大小的处理器协同执行所述整形和所述切割。
38.根据权利要求22-37中任一项所述的方法，其中，所述整形产生横截面面积为约0.1mm2至约50mm2的适形组织。
39.根据权利要求22-38中任一项所述的方法，其中，所述方法包括同时整形和/或切割约1至约100,000个组织。
40.根据权利要求22-39中任一项所述的方法，其中，所述适形组织具有大致均匀的横截面面积。
41.一种与至少两个致动器一起使用的生物组织切碎装置，所述装置包括：
整形板，其限定贯穿其中的至少一个孔，并且具有装料侧和相对的出料侧，所述整形板在所述装料侧与腔室结合以通过所述至少一个孔保持和供给生物组织；和
切割器，其被构造为切割所述生物组织，
其中，所述腔室与所述切割器协同配合，以控制切碎的生物组织的大小，并且
其中，所述腔室与所述至少两个致动器中的一个结合，并且其中，所述切割器与所述至少两个致动器中的另一个结合。
42.根据权利要求41所述的组织切碎装置，其中，所述一个致动器与所述腔室共同合作，并且所述另一个致动器与所述切割器共同合作，以控制切碎组织的大小。
43.根据权利要求41或42所述的组织切碎装置，其中，所述装置与处理器结合，所述处理器被配置为使用以下公式控制切碎组织的大小：
Figure FDA0003268172430000061
44.根据权利要求41-43中任一项所述的组织切碎装置，其中，所述装置与处理器结合，所述处理器被配置为使用以下公式控制切碎组织的大小：
Figure FDA0003268172430000071
45.根据权利要求41-44中任一项所述的组织切碎装置，其包括具有大致均匀横截面面积的两个或多个孔，其中，所述装置与处理器结合，所述处理器被配置为使用以下公式控制切碎组织的大小：
Figure FDA0003268172430000072
46.根据权利要求41-45中任一项所述的组织切碎装置，其中，所述组织是生物组织，例如：上皮组织，包括真皮组织、肝细胞、内分泌腺；结缔组织，包括骨骼、肌腱、软骨、脂肪和脐带组织；肌肉骨骼组织，包括心脏组织、平滑组织和骨骼组织；神经组织，包括中枢神经系统、脊髓和周围神经组织；或混合组织，包括角膜、胰腺和肾实质、肝组织、肾组织、皮肤组织及它们的任意组合。
47.根据权利要求41-46中任一项所述的组织切碎装置，其中，所述切割器位于所述整形板的所述出料侧。
48.根据权利要求47所述的组织切碎装置，其中，所述切割器在所述整形板的所述出料侧与所述另一个致动器结合。
49.根据权利要求41-48中任一项所述的组织切碎装置，其中，通过所述至少一个孔供给的组织是未切碎的组织或部分切碎的组织。
50.根据权利要求41-49中任一项所述的组织切碎装置，其中，所述切割器距离所述整形板约0cm至约10cm，或邻接所述整形板。
51.根据权利要求41-50中任一项所述的组织切碎装置，其中，所述切割器是可移动刀盘。
52.根据权利要求51所述的组织切碎装置，其中，所述可移动刀盘是旋转刀盘、直线运动闸刀式刀盘、振动刀盘、超声波刀盘、水射流刀盘、直线运动刀盘、包括带或不带相对固定的刀片或抵消刀片的锯齿刀片的振荡刀片、板或激光刀盘。
53.根据权利要求41-52中任一项所述的组织切碎装置，其中，所述切割器被配置为沿着与通过所述至少一个孔供给组织的方向大致垂直的平面切割所述组织。
54.根据权利要求41-53中任一项所述的组织切碎装置，其中，所述切割器被配置为完全沿着切割平面切割所述组织。
55.根据权利要求41-54中任一项所述的组织切碎装置，其中，所述整形板的限定所述至少一个孔的边缘是钝的。
56.根据权利要求41-55中任一项所述的组织切碎装置，其中，所述腔室与在所述腔室内可移动的构件，例如柱塞结合，所述构件被构造为用于迫使所述组织穿过所述至少一个孔。
57.根据权利要求41-56中任一项所述的组织切碎装置，其中，所述组织供给器和/或所述切割器是自动化的。
58.根据权利要求41-57中任一项所述的组织切碎装置，其中，所述至少一个孔的面积是约0.1mm2至约50mm2。
59.根据权利要求41-58中任一项所述的组织切碎装置，其中，所述整形板限定1至100,000个贯穿其中的孔。
60.根据权利要求41-59中任一项所述的组织切碎装置，其中，所述装置由适用于生物医学用途的、可高温灭菌的、无菌的或它们的任何组合的材料制成。
61.一种套件，其包括：
腔室；
整形板，其限定贯穿其中的至少一个孔，并且具有装料侧和相对的出料侧，所述整形板在所述装料侧与所述腔室结合以通过所述至少一个孔保持和供给生物组织；和
切割器，
其中，所述腔室与所述切割器协同配合以控制切碎的生物组织的大小。
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