CN107085033B - N-苯基萘胺类化合物作为maldi基质的应用 - Google Patents

N-苯基萘胺类化合物作为maldi基质的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及质谱分析领域，具体涉及N‑苯基萘胺类化合物作为MALDI基质的应用。所述N‑苯基萘胺类化合物为下式(1)所示的化合物。本发明以上述N‑苯基萘胺类化合物作为配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪的基质，能够获得背景峰干扰小且准确的分析结果；特别适用于对小分子化合物(荷质比1000以下)和复杂生物样本的分析。

Description

N-苯基萘胺类化合物作为MALDI基质的应用
技术领域
本发明涉及质谱分析领域，具体涉及N-苯基萘胺类化合物作为MALDI基质的应用。
背景技术
MALDI-TOF-MS(基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱，Matrix-Assisted LaserDesorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry)是一种新型的软电离生物质谱，它具有灵敏度高、准确度高及分辨率高等优点，作为一种强有力的分析测试手段，其在生命科学等领域扮演着越来越重要的作用。然而MALDI质谱分析一直面临着一个非常重要的问题。MALDI质谱分析在很大程度上依赖于基质的选择，而传统的基质如α-腈基-4-羟基肉桂酸(CHCA)、2,5-二羟基苯甲酸(DHB)、芥子酸(SA)等容易在分析过程中发生碎裂及分子之间的缔合等现象，常常会在荷质比(m/z)为1000以下的范围内产生严重的基质背景干扰，并且存在耐盐性能差等缺点，严重阻碍了其对小分子化合物(荷质比1000以下)和复杂生物样本的分析。
为了解决这个问题，近年来，相继出现了纳米材料(二氧化硅，碳纳米材料等)，有机盐(盐酸萘乙二胺，盐酸萘肼，1,5-萘二胺盐酸盐)以及有机小分子基质(9-氨基吖啶，质子海绵，1,5-萘二胺等)等基质材料。这些基质背景干扰较小，耐盐性能较好，在小分子化合物和复杂生物样本分析方面存在有一定的优势。然而，由于基质的选择性，纳米材料虽然背景干扰小，但制备过程复杂，成本昂贵，且耐盐性能差；有机盐基质虽然耐盐性能好，但由于在分析小分子化合物过程中，会出现很多同位素峰，会干扰很多其它小分子的测定；另外这些基质在分析脂肪酸、磷脂等脂类化合物方面存在着背景干扰严重或灵敏度差的问题。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有的MALDI质谱分析用基质在分析小分子化合物和生物样本时存在的背景干扰严重、灵敏度差等缺陷，提供了一种背景干扰小、灵敏度高的N-苯基萘胺类化合物作为MALDI基质的应用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种N-苯基萘胺类化合物在配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪检测中作为基质的应用；所述N-苯基萘胺类化合物为下式(1)所示的化合物：
式(1)R为萘基或C1-C6的烷基取代的萘基；各个R1各自独立地选自H和C1-C6的烷基。
本发明第二方面提供一种有机样品的检测方法，该方法包括：在以上述N-苯基萘胺类化合物作为基质的条件下，采用配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪对有机样品进行检测。
本发明第三方面提供一种组织切片质谱成像的方法，该方法包括：
(1)制备涂覆有基质的组织切片；所述基质为上述式(1)所示的N-苯基萘胺类化合物；
(2)采用配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪对步骤(1)所得的组织切片进行检测。
本发明以上述N-苯基萘胺类化合物作为配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪的基质，能够获得背景峰干扰小且准确的分析结果；特别适用于对小分子化合物(荷质比1000以下)和复杂生物样本的分析。
附图说明
图1是实施例1所得的含有N-苯基-2-萘胺的基质溶液的基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱图。
图1-1(a)和图1-1(b)分别是对比例1所得的含有质子海绵的基质溶液的基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱图和对比例2所得的含有1,5-萘二胺的基质溶液的基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱图。
图2-1至图2-5分别是实施例2所得的以N-苯基-2-萘胺为基质所得的各个氨基酸的基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱图。
图3-1和图3-2分别是实施例3所得的以N-苯基-2-萘胺为基质所得的各个小分子肽的基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱图。
图4A-4E分别是实施例4所得的以N-苯基-2-萘胺为基质所得的小分子肽混合物的基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱图。
图5(a)-(c)是实施例5所得的以N-苯基-2-萘胺为基质所得的饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的混合物的基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱图。
图6是实施例6所得的以N-苯基-2-萘胺为基质所得的血浆质谱图。
图7是实施例7所得的以N-苯基-2-萘胺为基质所得的脑组织切片质谱及其成像图。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明一方面提供一种N-苯基萘胺类化合物在配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪检测中作为基质的应用；所述N-苯基萘胺类化合物为下式(1)所示的化合物：
式(1)R为萘基或C1-C6的烷基取代的萘基；各个R1各自独立地选自H和C1-C6的烷基。
根据本发明，上述N-苯基萘胺类化合物作为基质在用于配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪的检测中能够避免背景干扰，特别是避免荷质比为0-1000范围内的背景干扰，能够提供更为准确的质谱分析结果。
其中，C1-C6的烷基的具体实例例如可以包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。对于更窄碳原子范围的烷基也可以根据碳原子数的限定从该具体实例中进行选择。
C1-C6的烷基取代的萘基的具体实例例如可以包括：2-甲基-1-萘基、3-甲基-1-萘基、4-甲基-1-萘基、5-甲基-1-萘基、6-甲基-1-萘基、7-甲基-1-萘基、8-甲基-1-萘基、1-甲基-2-萘基、3-甲基-2-萘基、4-甲基-2-萘基、5-甲基-2-萘基、6-甲基-2-萘基、7-甲基-2-萘基、8-甲基-2-萘基、2-乙基-1-萘基、3-乙基-1-萘基、4-乙基-1-萘基、5-乙基-1-萘基、6-乙基-1-萘基、7-乙基-1-萘基、8-乙基-1-萘基、1-乙基-2-萘基、3-乙基-2-萘基、4-乙基-2-萘基、5-乙基-2-萘基、6-乙基-2-萘基、7-乙基-2-萘基、8-乙基-2-萘基、2-正丙基-1-萘基、3-正丙基-1-萘基、4-正丙基-1-萘基、5-正丙基-1-萘基、6-正丙基-1-萘基、7-正丙基-1-萘基、8-正丙基-1-萘基、1-正丙基-2-萘基、3-正丙基-2-萘基、4-正丙基-2-萘基、5-正丙基-2-萘基、6-正丙基-2-萘基、7-正丙基-2-萘基、8-正丙基-2-萘基、2-异丙基-1-萘基、3-异丙基-1-萘基、4-异丙基-1-萘基、5-异丙基-1-萘基、6-异丙基-1-萘基、7-异丙基-1-萘基、8-异丙基-1-萘基、1-异丙基-2-萘基、3-异丙基-2-萘基、4-异丙基-2-萘基、5-异丙基-2-萘基、6-异丙基-2-萘基、7-异丙基-2-萘基、8-异丙基-2-萘基等。对于更窄碳原子范围的烷基取代的萘基也可以根据碳原子数的限定从该具体实例中进行选择。
根据本发明，优选情况下，R为萘基或C1-C4的烷基取代的萘基；各个R1各自独立地选自H和C1-C4的烷基。
更优选地，R为萘基(例如可以为1-萘基、2-萘基)、甲基取代的萘基(例如为可以从上文中描述的甲基取代的萘基中进行选择)、乙基取代的萘基(例如为可以从上文中描述的乙基取代的萘基中进行选择)、正丙基取代的萘基(例如为可以从上文中描述的正丙基取代的萘基中进行选择)或异丙基取代的萘基(例如为可以从上文中描述的异丙基取代的萘基中进行选择)；各个R1各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
根据本发明，所述N-苯基萘胺类化合物的具体实例例如可以为：
式(1-1)：式(1)中，各个R1均为H，R为2-萘基；
式(1-2)：式(1)中，各个R1均为H，R为1-萘基；
式(1-3)：式(1)中，各个R1均为H，R为8-甲基-2-萘基；
式(1-4)：式(1)中，各个R1均为H，R为5-甲基-1-萘基；
式(1-5)：式(1)中，各个R1均为H，R为1-甲基-2-萘基；
式(1-6)：式(1)中，各个R1均为H，R为3-甲基-2-萘基；
式(1-7)：式(1)中，各个R1均为H，R为4-甲基-2-萘基；
式(1-8)：式(1)中，各个R1均为H，R为5-甲基-2-萘基；
式(1-9)：式(1)中，各个R1均为H，R为6-甲基-2-萘基；
式(1-10)：式(1)中，各个R1均为H，R为7-甲基-2-萘基；
式(1-11)：式(1)中，各个R1均为H，R为2-甲基-1-萘基；
式(1-12)：式(1)中，各个R1均为H，R为3-甲基-1-萘基；
式(1-13)：式(1)中，各个R1均为H，R为4-甲基-1-萘基；
式(1-14)：式(1)中，各个R1均为H，R为6-甲基-1-萘基；
式(1-15)：式(1)中，各个R1均为H，R为7-甲基-1-萘基；
式(1-16)：式(1)中，各个R1均为H，R为8-甲基-1-萘基。
在本发明的一种优选的实施方式中，所述N-苯基萘胺类化合物为下式中所示的化合物中的一种或多种：
式(1-1)(也称作N-苯基-2-萘胺)；
式(1-2)(也称作N-苯基-1-萘胺)；
式(1-3)(也称作N-苯基-2-(8-甲基)萘胺)；
式(1-4)(也称作N-苯基-1-(5-甲基)萘胺)。
根据本发明，上述N-苯基萘胺类化合物可以是市售品，也可以采用本领域常规的方法制得，本发明对此并无特别的限定。
当采用本发明的N-苯基萘胺类化合物作为配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪的基质时，可以提高待检测物质的灵敏度，且该N-苯基萘胺类化合物成本低、在检测范围内没有背景干扰(如图1所示)且耐盐性能好。因此，本发明的该N-苯基萘胺类化合物可适用于采用配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪检测的任何待测物质的检测基质。特别是，适用于有机小分子化合物、小分子肽、体液或组织切片等现有基质检测情况较差的样品的检测。
其中，有机小分子化合物包括有机酸及其盐和酸酐、酯类化合物等，特别是具有生物效应的有机小分子化合物，例如包括氨基酸、长链饱和脂肪酸、长链不饱和脂肪酸、内源性小分子代谢物等。此类的有机小分子化合物的具体实例例如可以为丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、柠檬酸、抗坏血酸、γ-氨基丁酸、肌酸酐、N-乙酰基天冬氨酸、月桂酸、十五烷酸、棕榈酸钠、十七烷酸、硬脂酸、亚麻酸、亚油酸、油酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸、磷脂类化合物及其代谢产物(环状磷脂酸、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、神经鞘脂等)等中的一种或多种。
其中，小分子肽可以为分子量为100-1000Da的肽。其具体实例例如可以为Gly-Ala、Gly-Asp、Gly-His、Glu-Cys-Gly(GSH)、Gly-Leu-Tyr、Gly-Ty、Val-Tyr-Val、TGGPI(Thr-Gly-Gly-Pro-Leu)、TGGPM(Thr-Gly-Gly-Pro-Met)等中的一种或多种。
其中，体液可以为各种动物或者人类的体液，例如可以为血浆、尿液、唾液或脑脊液等。
其中，组织切片可以为各种动物或者人类的各种组织的切片，例如可以为脑组织切片、肾组织、肝组织、脾组织、心组织、肺组织等。
根据本发明，本发明的N-苯基萘胺类化合物可适用于任何配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪，从而本发明对质谱仪的种类并没有特别的限定，只要配置有基质辅助激光解吸电离源即可，这样便可在检测时采用本发明的N-苯基萘胺类化合物作为基质。该质谱仪可以为一级质谱仪(即只有一个质谱检测器)、二级质谱仪(两个质谱检测器串联的质谱仪)、多级质谱仪(多个质谱检测器串联的质谱仪)。优选地，所述配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪为基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪、基质辅助激光解析电离-傅里叶变换离子回旋共振质谱仪或其组合。特别地，任选地，所述配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪具备多级质谱检测功能，且具有分析二级以上质谱的LIFT模式。特别是目前通常采用的配备最新TOF/TOF技术和各种MS/MS碎裂技术(即激光诱导解离和高能碰撞诱导解离)的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪，其能满足快速、高灵敏度的MS/MS实验。但是，本发明对此并无特别的限定，本发明的N-苯基萘胺类化合物可以作为任何具有基质辅助激光解吸电离源的仪器中的基质。
本发明第二方面提供一种有机样品的检测方法，该方法包括：在以N-苯基萘胺类化合物作为基质的条件下，采用配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪对小分子化合物进行检测；
其中，所述N-苯基萘胺类化合物为下式(1)所示的化合物：
式(1)R为萘基或C1-C6的烷基取代的萘基；各个R1各自独立地选自H和C1-C6的烷基。
其中，式(1)及其相关基团如上文中所描述的，本发明在此不再赘述。
其中，所述有机样品可以为本领域适于MALDI质谱分析的任何有机分子或者含有该有机分子的体系的检测，例如为有机小分子化合物、小分子肽和体液中的一种或多种，该有机小分子化合物、小分子肽和体液的具体选择如上文中所描述的，本发明在此不再赘述。
根据本发明，对此检测过程，不同的检测样品可以根据需要采用不同的处理方式。当所述有机样品为有机小分子化合物和小分子肽中的一种或多种时，该检测包括：(1)提供含有所述N-苯基萘胺类化合物的基质溶液；(2)提供含有有机样品的待测溶液；(3)将基质溶液和待测溶液的混合物置于质谱仪的靶上以进行质谱分析。
其中，作为基质溶液中的溶剂可以为任何可溶解N-苯基萘胺类化合物的溶剂且该溶剂不影响样品的检测，优选地，所述基质溶液中的溶剂为水、C1-C4的醇和C2-C4的腈类化合物中的一种或多种，更优选为水、甲醇、乙醇、丙二醇、乙腈和丙腈中的一种或多种，优选为水、乙醇和乙腈中的一种或多种，最优选为乙腈。该所述基质溶液中所述N-苯基萘胺类化合物的浓度可以在较宽范围内变动，可以根据检测对象进行具体的调整，优选地，所述基质溶液中，所述N-苯基萘胺类化合物的浓度为0.01-30mg/mL，优选为1-10mg/mL。
根据本发明，所述待测溶液中的溶剂可以为任何可溶解待测有机样品的溶剂且不影响检测结果，优选地，所述待测溶液中的溶剂为水、C1-C4的醇和C2-C4的腈类化合物中的一种或多种，更优选为水、甲醇、乙醇、丙二醇、乙腈和丙腈中的一种或多种。尽管该待测溶液中所述有机样品的含量可以在较宽范围内变动，但是为了获得更高的灵敏度、更好分辨的检测结果，优选地，所述待测溶液中，当所述有机样品为小分子化合物和小分子肽中的一种或多种时，该有机样品的浓度为0.5-10mmol/L，优选为0.5-2mmol/L。
根据本发明，当所述有机样品为体液时，该检测例如可以包括：(1)提供含有所述N-苯基萘胺类化合物的基质溶液；(2)由体液制备待测溶液；(3)将基质溶液和待测溶液的混合物置于质谱仪的靶上以进行质谱分析。其中，基质溶液的制备可以参考上文中的描述，而对于待测溶液的制备可以根据不同的体液及其检测体液中的对象进行具体的选择。
例如，对于血浆来说，其待测溶液的制备过程的方法之一例如可以包括：将血浆用有机溶剂(例如上文中描述的醇或腈类化合物)进行沉淀，离心，取上清液，在以疏水有机溶剂(例如正己烷、正戊烷等)和水进行混合，离心，取有机相并除去溶剂(例如采用氮气吹干)，在用制备待测溶液所用的溶剂(如上文中所描述的)进行溶解，从而便可制得待测溶液。
其中，所述基质溶液和待测溶液的混合物可以是由任意比例的基质溶液和待测溶液混合所得的混合物，为了能够获得更为优异的检测结果，优选地，所述基质溶液和待测溶液以体积比为1：0.5-2、特别是1：0.5-1的比例混合得到混合物。
根据本发明，本发明对所述质谱仪进行质谱分析的参数并无特别的限定，可以根据具体的待测对象进行具体的调整。对于有机小分子化合物和小分子肽来说，质谱检测的条件例如可以包括：加速电压为15-25kV(优选为20kV)，延迟引出电压为15-18kV(优选为17.55kV)，反射器电压为18-25kV(优选为21.1kV)，透镜电压为4-8kV(优选为6.4kV)，频率为1-2000Hz(优选为1000Hz),激光器能量为1-100％(优选为5-30％)，累加次数为50-500次(优选为200次，反射负离子模式。有机小分子化合物和小分子肽的检测想到较为灵敏，可采用单级基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪进行检测，或者采用多级串联、联用的的质谱仪中的一级质谱进行分析检测即可，当然如果需要也可以采用二级质谱检测，如下文中体液的检测所描述的那样。
对于体液来说，该检测可以包括：一级质谱检测、二级质谱检测和傅里叶变换离子回旋共振质谱检测，其中：
一级质谱检测条件例如可以包括：加速电压为15-25kV(优选为20kV)，延迟引出电压为15-18kV(优选为17.55kV)，反射器电压为18-25kV(优选为21.1kV)，透镜电压为4-8kV(优选为6.4kV)，频率为1-2000Hz(优选为1000Hz),激光器能量为1-100％(优选为5-30％)，累加次数为50-500次(优选为200次)，反射负离子模式。
二级质谱检测条件例如可以包括：脉冲离子引出时间为50-100ns(优选为80ns)，加速电压为5-10kV(优选为7.5kV)，引出电压为4-8kV(优选为6.75kV)，透镜电压为2-5kV(优选为3.5kV)，反射器电压为20-40kV(优选为29.5kV)，lift 1电压为15-25kV(优选为19kV)，lift 2电压为2-5kV(优选为3.4kV)。
傅里叶变换离子回旋共振质谱检测条件例如可以包括：MALDI源，Nd:YAG UV激光器(300-400nm(优选为355nm))，负离子模式，激光频率为100-400Hz(优选为200Hz)，累加次数为10-50次(优选为20次)。
为了进行上述分析检测过程，优选地，该检测采用的质谱仪为基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪和基质辅助激光解析电离-傅里叶变换离子回旋共振质谱仪的组合，所述基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪配备有二级质谱检测功能，且具有分析二级质谱的LIFT模式；由此采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪进行一级质谱检测和二级质谱检测；而采用基质辅助激光解析电离-傅里叶变换离子回旋共振质谱仪进行傅里叶变换离子回旋共振质谱检测，因此，进样也是分别给基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪和基质辅助激光解析电离-傅里叶变换离子回旋共振质谱仪进样。
本发明第三方面提供一种组织切片质谱成像的方法，其特征在于，该方法包括：
(1)制备涂覆有基质的组织切片；所述基质为下式(1)所示的N-苯基萘胺类化合物；
(2)采用配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪对步骤(1)所得的组织切片进行检测；
式(1)R为萘基或C1-C6的烷基取代的萘基；各个R1各自独立地选自H和C1-C6的烷基。
其中，式(1)及其相关基团如上文中所描述的，本发明在此不再赘述。
其中，所述组织切片如上文中所介绍的，该组织切片的制备可以采用本领域常规的方法制得，本发明对此并无特别的限定，例如可以将组织切片(厚度例如可以为5-10μm)贴于玻璃表面(优选采用氧化铟锡玻璃，ITO玻璃，将组织切片贴于具有ITO层的表面)，并干燥即可获得待测样品。
制备涂覆有基质的组织切片可以采用各种方法进行，只要可以使得组织切片的表面附着有基质化合物即可。例如可以将上文中描述的基质溶液喷洒到组织切片表面上，然后将涂覆有基质的组织切片作为质谱仪的靶板置于质谱仪中进行检测分析皆可。
为了获得组织切片质谱成像，该检测可以包括：一级质谱检测、二级质谱检测和傅里叶变换离子回旋共振质谱检测，其中：
一级质谱检测条件例如可以包括：加速电压为15-25kV(优选为20kV)，延迟引出电压为15-18kV(优选为17.55kV)，反射器电压为18-25kV(优选为21.1kV)，透镜电压为4-8kV(优选为6.4kV)，频率为1-2000Hz(优选为1000Hz),激光器能量为1-100％(优选为5-30％)，累加次数为50-500次(优选为200次)，反射负离子模式。
二级质谱检测条件例如可以包括：脉冲离子引出时间为50-100ns(优选为80ns)，加速电压为5-10kV(优选为7.5kV)，引出电压为4-8kV(优选为6.75kV)，透镜电压为2-5kV(优选为3.5kV)，反射器电压为20-40kV(优选为29.5kV)，lift 1电压为15-25kV(优选为19kV)，lift 2电压为2-5kV(优选为3.4kV)。
傅里叶变换离子回旋共振质谱检测条件例如可以包括：MALDI源，Nd:YAG UV激光器(300-400nm(优选为355nm))，负离子模式，激光频率为100-400Hz(优选为200Hz)，累加次数为10-50次(优选为20次)。
为了进行上述分析检测过程，优选地，该检测采用的质谱仪为基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪与基质辅助激光解析电离-傅里叶变换离子回旋共振质谱仪的组合，且所述基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪具备二级质谱检测功能，且具有分析二级质谱的LIFT模式。
为了获得清楚且确定的成像，优选地，该检测包括：采用所述基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪得到组织切片各个位点的一级质谱数据，并基于所述一级质谱数据在LIFT模式下进行二级质谱分析得到二级质谱数据；基于所述一级质谱数据采用成像软件得到组织切片的成像信息；采用基质辅助激光解析电离-傅里叶变换离子回旋共振质谱仪得到组织切片的高分辨质谱数据；结合二级质谱数据和高分辨质谱数据对一级质谱数据进行结构确证。
其中，成像软件例如可以为Bruker公司开发的FlexImaging v3.。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中：
质谱仪是购自Bruker公司的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪ultrafleXtreme MALDI-TOF/TOF-MS和Bruker公司的基质辅助激光解析电离-傅里叶变换离子回旋共振质谱仪FT-ICR(9.4T)。
实施例1
本实施例用于说明本发明的N-苯基萘胺类化合物作为基质的应用。
(1)将N-苯基-2-萘胺(购自Sigma公司，以下同)溶于乙腈溶剂中得到浓度为10mg/mL的基质溶液；
(2)采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪，将基质溶液加到MALDI靶板上进行质谱检测，其中，一级质谱检测条件为：加速电压为20.000kV，延迟引出电压为17.550kV，反射器电压为21.100kV，透镜电压为6.400kV，频率为1000Hz，激光器能量为15％，累加次数为200次，反射负离子模式。
图1是N-苯基-2-萘胺的质谱图，其中，在m/z值为0-1000范围内，只有m/z＝218([M-H]-)和m/z＝285[M-H]-为基质相关的质谱信号，可见，采用含有N-苯基-2-萘胺作为基质具有较低的背景干扰。
对比例1
根据实施例1所述的方法，不同的是，采用质子海绵(购自sigma公司，以下同)溶于甲醇制得浓度为10mg/mL的基质溶液代替N-苯基-2-萘胺的基质溶液；最终的质谱检测结果如图1-1(a)所示。
对比例2
根据实施例1所述的方法，不同的是，采用1,5-萘二胺(购自sigma公司，以下同)溶于乙腈和水的混合溶剂(体积比为70/30，且含有0.2％的甲酸，以下同)制得浓度为10mg/mL的基质溶液代替N-苯基-2-萘胺的基质溶液；最终的质谱检测结果如图1-1(b)所示。
通过图1和图1-1的对比可以看出，本发明的N-苯基萘胺类化合物作为基质与现有的常规基质相比，背景干扰小。
实施例2
本实施例用于说明本发明的N-苯基萘胺类化合物作为基质的应用。
(1)将氨基酸：甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、丝氨酸(Ser)、脯氨酸(Pro)、缬氨酸(Val)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、赖氨酸(Lys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、蛋氨酸(Met)、组氨酸(His)、苯丙氨酸(Phe)、精氨酸(Arg)、酪氨酸(Tyr)和色氨酸(Trp)分别溶于水中得到这些氨基酸的待测溶液(浓度分别为1mmol/L)；
(2)将N-苯基-2-萘胺溶于乙腈溶剂中得到浓度为10mg/mL的基质溶液；
(3)将每个待测溶液分别与基质溶液等体积混合，取1μL混合样品加到MALDI靶板上采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪分别进行质谱检测，其中，一级质谱检测条件为：加速电压为20.000kV，延迟引出电压为17.550kV，反射器电压为21.100kV，透镜电压为6.400kV，频率为1000Hz，激光器能量为15％，累加次数为200次，反射负离子模式。
结果分别见图2-1至图2-5所示，可见，本发明的化合物作为基质对于如氨基酸这样的小分子量化合物均具有较好的分析性能，且灵敏度较高。
实施例3
本实施例用于说明本发明的N-苯基萘胺类化合物作为基质的应用。
(1)将小分子肽：Gly-Ala(购自Sigma公司)、Gly-Asp(购自Sigma公司)、Gly-His(购自Sigma公司)、GSH(购自Sigma公司)和Gly-Leu-Tyr(购自Sigma公司)分别溶于水中得到这些小分子肽的待测溶液(浓度分别为1mmol/L)；将混合小分子肽(含有Gly-Tyr、Val-Tyr-Val、TGGPI和TGGPM，均购自Sigma公司)溶于水中得到小分子肽的混合待测溶液(各个小分子肽的浓度为0.5mg/mL)；
(2)将N-苯基-2-萘胺溶于乙腈溶剂中得到浓度为10mg/mL的基质溶液；
(3)将每个待测溶液分别与基质溶液等体积混合，取1μL混合样品加到MALDI靶板上采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪分别进行质谱检测，其中，一级质谱检测条件为：加速电压为20.000kV，延迟引出电压为17.550kV，反射器电压为21.100kV，透镜电压为6.400kV，频率为1000Hz，激光器能量为15％，累加次数为200次，反射负离子模式。
结果分别见图3-1和图3-2所示，可见，本发明的化合物作为基质对于小分子肽均具有较好的分析性能，且灵敏度较高。
实施例4
本实施例用于说明本发明的N-苯基萘胺类化合物作为基质的应用。
(1)将内源性小分子代谢物：柠檬酸、抗坏血酸、γ-氨基丁酸、肌酸酐和N-乙酰基天冬氨酸分别溶于水中得到这些分子的待测溶液(浓度分别为1mmol/L)；
(2)将N-苯基-2-萘胺溶于乙腈溶剂中得到浓度为10mg/mL的基质溶液；
(3)将每个待测溶液分别与基质溶液等体积混合，取1μL混合样品加到MALDI靶板上采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪分别进行质谱检测，其中，一级质谱检测条件为：加速电压为20.000kV，延迟引出电压为17.550kV，反射器电压为21.100kV，透镜电压为6.400kV，频率为1000Hz，激光器能量为15％，累加次数为200次，反射负离子模式。
结果分别见图4A-4E所示，可见，本发明的化合物作为基质对于内源性小分子代谢物这样的小分子量化合物均具有较好的分析性能，且灵敏度较高。
实施例5
本实施例用于说明本发明的N-苯基萘胺类化合物作为基质的应用。
(1)将饱和脂肪酸(月桂酸、十五烷酸、棕榈酸钠、十七烷酸、硬脂酸，均购自于sigma公司)和不饱和脂肪酸(亚麻酸、亚油酸、油酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸，均购自于sigma公司)分别溶于甲醇，混合得到这些化合物的混合待测溶液(各个化合物的浓度为1mmol/L)。
(2)将N-苯基-2-萘胺溶于乙腈溶剂中得到浓度为10mg/mL的基质溶液1#；采用质子海绵溶于甲醇制得浓度为10mg/mL的基质溶液2#；采用1,5-萘二胺溶于乙腈和水的混合溶剂(体积比为70/30，且含有0.2％的甲酸，以下同)制得浓度为10mg/mL的基质溶液3#；
(3)将脂肪酸混合待测溶液分别与各个基质溶液等体积混合，取1μL混合样品加到MALDI靶板上采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪分别进行质谱检测，其中，一级质谱检测条件：加速电压为20.000kV，延迟引出电压为17.550kV，反射器电压为21.100kV，透镜电压为6.400kV，频率为1000Hz，激光器能量为15％，累加次数为200次，反射负离子模式。
结果分别见图5(a)-(c)所示，该图5中指出的各个峰分别表示：1：月桂酸，2：十五烷酸，3：棕榈酸钠，4：十七烷酸，5：亚麻酸，6：亚油酸，7：油酸，8：硬脂酸，9：花生四烯酸，10：二十二碳六烯酸。
由此可见，本发明的N-苯基萘胺类化合物作为基质对于脂肪酸这样的小分子化合物均具有较好的分析性能，比现有的常规基质具有更好的分析性能，且灵敏度较高。
实施例6
本实施例用于说明本发明的N-苯基萘胺类化合物作为基质的应用。
(1)小鼠血浆用3倍体积的乙腈沉淀、离心，并取上清液，加入体积比为1:1正己烷和水的混合物进行混合，并离心，取正己烷层，用氮气吹干，用甲醇溶解，即得到待测溶液；
(2)将N-苯基-2-萘胺溶于乙腈溶剂中得到浓度为10mg/mL的基质溶液；
(3)将每个待测溶液分别与基质溶液等体积混合，取1μL混合样品加到MALDI靶板上分别采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪和基质辅助激光解析电离-傅里叶变换离子回旋共振质谱仪进行质谱检测，其中，
一级质谱检测条件为：加速电压为20.000kV，延迟引出电压为17.550kV，反射器电压为21.100kV，透镜电压为6.400kV，频率为1000Hz，激光器能量为15％，累加次数为200次，反射负离子模式；
二级质谱检测条件为：脉冲离子引出时间为80ns，加速电压为7.5kV，引出电压为6.75kV，透镜电压为3.5kV，反射器电压为29.50kV，lift 1电压为19.00kV，lift 2电压为3.40kV；
傅立叶变换离子回旋共振质谱(FT-ICR MS)检测条件为：MALDI源，Nd:YAG UV激光器(355nm)，负离子模式，激光频率为200Hz，累加次数为20次。
结果分别见图6所示，其中，“LPE(18:0)”表示环磷脂酰乙醇胺含有一条碳原子为18个且不饱和键为0个脂肪酸链；“LacCer(d18:1/22:0)”表示含有两条脂肪酸链的乳糖神经酰胺，其中一条碳原子为18个且不饱和键为1个，另一条碳原子为22个且不饱和键为0个；其他的标注可作类似的解读。可见，本发明的化合物作为基质可以产生丰富的饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、磷脂酸(PA)、环磷脂酰乙醇胺(LPE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰乙醇胺(即PE)、磷脂酰丝氨酸(即PS)、乳糖神经酰胺(即LacCer)、神经鞘磷脂(即Galber-Cer)等脂类代谢物谱峰，且灵敏度较高。因此，含有N-苯基-2-萘胺的基质在质谱检测中有较高的耐盐性能，且对于脂肪酸和脂类物质的检测具有较高的灵敏度。由此，在背景干扰较小的前提下，对复杂生物样本中脂肪酸和脂类物质有很好的分析效果。
实施例7
本实施例用于说明本发明的N-苯基萘胺类化合物作为基质的应用。
(1)将小鼠(购自军事医学科学院的昆明小鼠)通过颈部脱臼法处死，快速取脑组织，液氮速冻，冷冻切片机上进行切片，切片厚度为10μm；随后将切片贴于ITO玻璃片(购自Bruker公司)上，真空抽干(1h)；
(2)将N-苯基-2-萘胺溶于乙腈溶剂中得到浓度为5mg/mL的基质溶液；
(3)将基质溶液用喷雾仪喷洒到组织切片上，氮气吹干；并所得玻璃板作为靶板上分别采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪和基质辅助激光解析电离-傅里叶变换离子回旋共振质谱仪进行质谱检测，其中，
一级质谱检测条件为：加速电压为20.000kV，延迟引出电压为17.550kV，反射器电压为21.100kV，透镜电压为6.400kV，频率为1000Hz，激光器能量为15％，累加次数为200次，反射负离子模式；
二级质谱检测条件为：脉冲离子引出时间为80ns，加速电压为7.5kV，引出电压为6.75kV，透镜电压为3.5kV，反射器电压为29.50kV，lift 1电压为19.00kV，lift 2电压为3.40kV；
傅立叶变换离子回旋共振质谱(FT-ICR MS)检测条件为：MALDI源，Nd:YAG UV激光器(355nm)，负离子模式，激光频率为200Hz，累加次数为20次。
将一级质谱检测数据采用FlexImaging v3.0(空间分辨率为200μm，激光光斑约为50μm)软件进行成像(图7各个特征峰下具有一个脑组织成像图)，并根据二级质谱检测结果和傅立叶变换离子回旋共振质谱结果确定各个峰代表的具体物质。
结果如图7所示，“CPA(16:0)”表示环磷脂酸含有一条碳原子为16个且不饱和键为0个脂肪酸链；其他的标注可作类似的解读。图7中图像中颜色越偏红表示被检物质浓度越高，颜色越偏蓝表示被检物质浓度越低。由此可见，本发明的N-苯基萘胺类化合物作为基质，通过对小鼠脑组织质谱成像，可以获得中枢神经递质(如谷氨酸)、抗氧化物质、环磷脂酸(CPA)、磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、神经鞘磷脂(即Galber-Cer)、乳糖神经酰胺(即LacCer)等不同小分子化合物在小鼠脑组织中的空间特异性分布，因此本发明的N-苯基萘胺类化合物适于作为基质来实现组织切片质谱成像。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (26)

1.一种N-苯基萘胺类化合物在配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪检测中作为基质的应用；所述N-苯基萘胺类化合物为下式(1)所示的化合物：
式(1)R为萘基或C1-C6的烷基取代的萘基；各个R1各自独立地选自H和C1-C6的烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，R为萘基或C1-C4的烷基取代的萘基；各个R1各自独立地选自H和C1-C4的烷基。
3.根据权利要求2所述的应用，其中，R为萘基、甲基取代的萘基、乙基取代的萘基、正丙基取代的萘基或异丙基取代的萘基；各个R1各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述N-苯基萘胺类化合物为下式中所示的化合物中的一种或多种：
式(1-1)
式(1-2)
式(1-3)
式(1-4)
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中，所述质谱检测的样品包括：有机小分子化合物、小分子肽、体液或组织切片。
6.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中，所述配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪为基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪、基质辅助激光解析电离-傅里叶变换离子回旋共振质谱仪或其组合。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪具备多级质谱检测功能，且具有分析二级以上质谱的LIFT模式。
8.一种有机样品的检测方法，其特征在于，该方法包括：在以N-苯基萘胺类化合物作为基质的条件下，采用配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪对有机样品进行检测；
其中，所述N-苯基萘胺类化合物为下式(1)所示的化合物：
式(1)R为萘基或C1-C6的烷基取代的萘基；各个R1各自独立地选自H和C1-C6的烷基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，R为萘基或C1-C4的烷基取代的萘基；各个R1各自独立地选自H和C1-C4的烷基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，R为萘基、甲基取代的萘基、乙基取代的萘基、正丙基取代的萘基或异丙基取代的萘基；各个R1各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述N-苯基萘胺类化合物为下式中所示的化合物中的一种或多种：
式(1-1)
式(1-2)
式(1-3)
式(1-4)
12.根据权利要求8-11中任意一项所述的方法，其中，所述有机样品为有机小分子化合物、小分子肽和体液中的一种或多种；
当所述有机样品为有机小分子化合物和小分子肽中的一种或多种时，该检测包括：(1)提供含有所述N-苯基萘胺类化合物的基质溶液；(2)提供含有有机样品的待测溶液；(3)将基质溶液和待测溶液的混合物置于质谱仪的靶上以进行质谱分析；
当所述有机样品为体液时，该检测包括：(1)提供含有所述N-苯基萘胺类化合物的基质溶液；(2)由体液制备待测溶液；(3)将基质溶液和待测溶液的混合物置于质谱仪的靶上以进行质谱分析。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述基质溶液中的溶剂为水、C1-C4的醇和C2-C4的腈类化合物中的一种或多种。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述基质溶液中的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙二醇、乙腈和丙腈中的一种或多种。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述基质溶液中，所述N-苯基萘胺类化合物的浓度为0.01-30mg/mL。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述基质溶液中，所述N-苯基萘胺类化合物的浓度为1-10mg/mL。
17.根据权利要求13-16中任意一项所述的方法，其中，所述待测溶液中的溶剂为水、C1-C4的醇和C2-C4的腈类化合物中的一种或多种。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述待测溶液中的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙二醇、乙腈和丙腈中的一种或多种。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述待测溶液中，当所述有机样品为小分子化合物和小分子肽中的一种或多种时，该有机样品的浓度为0.5-10mmol/L。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述待测溶液中，当所述有机样品为小分子化合物和小分子肽中的一种或多种时，该有机样品的浓度为0.5-2mmol/L。
21.根据权利要求17所述的方法，其中，所述基质溶液和待测溶液以体积比为1：0.5-2的比例混合得到混合物。
22.一种组织切片质谱成像的方法，其特征在于，该方法包括：
(1)制备涂覆有基质的组织切片；所述基质为下式(1)所示的N-苯基萘胺类化合物；
(2)采用配置有基质辅助激光解吸电离源的质谱仪对步骤(1)所得的组织切片进行检测；
式(1)R为萘基或C1-C6的烷基取代的萘基；各个R1各自独立地选自H和C1-C6的烷基。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，各个R1各自独立地选自H和C1-C4的烷基。
24.根据权利要求22所述的方法，其中，R为萘基、甲基取代的萘基、乙基取代的萘基、正丙基取代的萘基或异丙基取代的萘基；各个R1各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
25.根据权利要求22所述的方法，其中，所述N-苯基萘胺类化合物为下式中所示的化合物中的一种或多种：
式(1-1)
式(1-2)
式(1-3)
式(1-4)
26.根据权利要求22-25中任意一项所述的方法，其中，该检测采用的质谱仪为基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪与基质辅助激光解析电离-傅里叶变换离子回旋共振质谱仪的组合，且所述基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪具备二级质谱检测功能，且具有分析二级质谱的LIFT模式；以及
该检测包括：采用所述基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪得到组织切片各个位点的一级质谱数据，并基于所述一级质谱数据在LIFT模式下进行二级质谱分析得到二级质谱数据；基于所述一级质谱数据采用成像软件得到组织切片的成像信息；采用基质辅助激光解析电离-傅里叶变换离子回旋共振质谱仪得到组织切片的高分辨质谱数据；结合二级质谱数据和高分辨质谱数据对一级质谱数据进行结构确证。
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