CN107064318A - 一种乙交酯标准物质及其制备方法和检测方法 - Google Patents

一种乙交酯标准物质及其制备方法和检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种乙交酯标准物质的制备方法。该乙交酯标准物质系以市售乙交酯为原料，采用两次升华、研磨混匀的精制工艺方法制备而成，避免了重结晶法的溶剂残留，且分离提纯效果好。采用气相色谱法（GC‑FID）和差示扫描量热法（DSC）对乙交酯标准物质含量进行联合定值，并有给定置信水平的不确定度。本发明制备的乙交酯标准物质属计量范畴，具备溯源性与量值传递功能，其均匀性和稳定性良好并确定。

Description

一种乙交酯标准物质及其制备方法和检测方法
技术领域
本发明涉及一种乙交酯标准物质的制备方法和检测方法。
背景技术
聚羟基乙酸是结构最简单的脂肪族聚酯，因其具有良好的生物相容性和可降解性，使其广泛应用于医用高分子材料中，在手术缝合线、药物控制释放、骨骼固定及修复、人造皮肤及血管、组织工程等领域具有重要地位。乙交酯开环聚合法是制备高相对分子质量的PGA 的常用方法，因此乙交酯在生物医药领域有广泛的应用。
标准物质/标准样品（Reference Material，RM）是一种材料或物质，其一种或多种特性值足够均匀和稳定并被良好确定，用于校准测量系统、评价测量程序或为材料赋值，每种确定的特性值都有明确的溯源性和给定置信水平的不确定度。
目前市场上未出现乙交酯标准物质，为严格把控生物医药材料的质量，市场会对乙交酯标准物质需求逐步增加。为了方便国内生产企业产品分析方法确认评价、质量标准建立、质量控制等，以及扩大国际互认范围，促进国际贸易和经济增长，研制乙交酯标准物质对于实际应用十分必要。同时，研制乙交酯国家二级标准物质满足市场需求，保证有证标准物质供应、量值传递以及质量控制，具有现实意义。乙交酯的精制工艺主要有两种：一是参照乙交酯的溶解性，采用不同的有机溶剂经过多次重结晶的方式得到乙交酯纯品；另一种是根据乙交酯容易升华的特点，采用多次升华的方法提纯乙交酯。相较这两种方法，采用升华的方法不仅可以避免重结晶溶剂的残留，而且乙醇酸也不易升华，能达到较好的分离提纯的效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种乙交酯标准物质的制备方法和检测方法。
本发明所提供的乙交酯标准物质，是按照包括如下步骤的方法制备的：
①减压干燥除杂：将原料乙交酯置于升华装置中，加热至42~48℃，真空度为-0.085Mpa下抽 3小时，去除挥发性杂质；
②减压除杂：将装置加热至68~72℃，真空度为-0.085Mpa下，使乙交酯升华，收集升华后的产品；
③研磨：取上述升华后的乙交酯样品，置臼室研磨仪中研磨二次；
④减压干燥除杂：取研磨后的乙交酯置于升华装置中，加热至42~48℃，真空度为-0.085MPa下抽3小时；
⑤减压除杂：将装置加热至68~72℃，真空度为-0.085MPa下，使乙交酯升华，收集升华后的产品；
⑥研磨方法：取上述升华后的乙交酯样品，置臼式研磨仪中研磨后，置于玻璃烧杯中，搅拌混匀。
⑦取上述混合均匀的乙交酯样品进行均匀性预检，判断分布均匀后进行分装、结构确证、均匀性检验、稳定性检验、定值以及不确定度评定。
上述乙交酯标准物质的原料选用济南岱罡生物有限公司生产的乙交酯，是采用乙醇酸为起始原料，经分子间脱水聚合成低分子量的聚羟基乙酸，再高温裂解环化得到乙交酯粗品，再以乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂经多次提纯后得到较高纯度的乙交酯，采用气相色谱法测定含量，纯度达到99%以上。
乙交酯标准物质在分装前需在步骤⑥产品的上、中、下部位各取3组样采用气相色谱法进行含量测定，作为均匀性预检，在测定结果中进行最大值和最小值的异常值检验，Pearson-Stephens检验按下式计算极差(R)和标准偏差(S)的比值R/S，当该值大于Pearson-Stephens表中的舍弃界限值时，则认为测定的最大值或最小值为异常值，即样品的含量分布不均匀。反之即判断为均匀，可进行分装。
上述乙交酯标准物质的包装材料经洗涤剂浸泡、自来水清洗、酸液(或碱液)浸泡过夜、自来水冲洗、纯化水冲洗、烘干等洗涤措施严格清洗，于D级洁净间分装。
上述乙交酯标准物质采用红外光谱、紫外光谱、质谱、核磁氢谱和核磁碳谱进行结构确证，确证其结构为乙交酯。
上述乙交酯标准物质瓶间和瓶内随机抽样取样，采用气相色谱法测定，以面积归一化法计算乙交酯的含量作为指标，考察样品瓶间以及瓶内的均匀性情况， 数据用方差分析法(F检验法)处理。S1为瓶间方差，即标准物质的不均匀误差和测定方法的随机误差的综合，S2为瓶内方差，即测定方法的随机误差的近似值，若(F0.05是5％显著水平下的临界值)，则认为标准物质的均匀性符合标准物质的要求。若则认为其均匀性不符合要求。其中，瓶间方差的计算公式如下：
—均匀性检验中所得的瓶间方差；
—m个单元测量结果的总平均值；
—第i个瓶内的测定平均值；
n—每一瓶内重复测定的次数；
m—均匀性检验抽取的单元数
瓶内方差的计算公式如下：
—均匀性检验中所得的瓶内方差；
Xij—第i个瓶内的第j个测定值；其余符号意义同前。
设定短期和长期稳定性试验的相应条件，通过气相色谱法考察乙交酯含量变化情况，采取平均值的一致性检验方法评价上述乙交酯标准物质的稳定性，分别采用t检验法及直线拟合法处理分析试验数据，其中，
若t＜t临界值，说明两者的均值一致，样品稳定；反之则说明样品不稳定。
以时间为X轴，以样品含量为Y轴，描绘出含量与时间的关系。斜率可用下式计算：
截距由下式计算：
直线之中的点的标准差可由下式计算：
与斜率有关的不确定度用下式计算：
若|b1|＜t0.95,n-2*S(b1)，表明斜率是不显著的，未观测到不稳定性，反之则说明不稳定。
采用单个实验室多种定值方法的方式对上述乙交酯标准物质进行定值，即气相色谱法（GC-FID）和差示扫描量热法（DSC），并通过方法学验证确定试验条件。
气相色谱法定值为扣除水分和炽灼残渣的含量值，计算公式为P=（1-W水分-W残渣）P液相。
差示扫描量热法定值用自带纯度分析软件分析。
用t检验法（参见8）检查两种方法所测值的一致性，若t＜t 临界值，则气相色谱法与差示扫描量热法所得数据是一致的。
本标准物质所采用的方法均为满足计量学特性的通用方法。所使用的测量仪器和玻璃仪器均经过湖南省质量技术监督局和广州广电计量检测股份有限公司的计量检定，保证了数据的溯源性。
上述乙交酯标准物质的不确定度包括定值方法引入的不确定度、均匀性引入的不确定度和稳定性引入的不确定度。定值方法引入的不确定度又包括水分、炽灼残渣测定引入的不确定度和气相色谱法、差示扫描量热法引入的不确定度。合成上述乙交酯标准物质的不确定度分量，取扩展因子k=2（置信概率95%），计算扩展不确定度。
本发明的乙交酯标准物质的检测方法， 以及上述方法制备的乙交酯标准物质的检测方法，其包括以下步骤：结构检测、测定乙交酯含量的气相色谱法、均匀性检测、稳定性检测、以及气相色谱法和差示扫描量热法联合定值检测。并进一步包括定值以及不确定度检测方法。
上述乙交酯标准物质采用红外光谱、紫外光谱、质谱、核磁氢谱和核磁碳谱进行结构确证，确证其结构为乙交酯。
上述气相色谱法测定法：仪器： Agilent 7890B气相色谱仪（安捷伦），检测器：FID检测器；色谱柱：HP-5（30m×0.32mm ×0.25μm)，进样口温度：240℃；检测器温度：240℃；柱温：初始温度80℃保持5min后，以20℃/min的速率升温至200℃，保持5min。分流比：20:1；进样方式：直接进样，进样量1μl。
上述均匀性检测方法，上述乙交酯标准物质瓶间和瓶内随机抽样取样，采用气相色谱法测定，以面积归一化法计算乙交酯的含量作为指标，计算样品瓶间以及瓶内的均匀性情况，数据用方差分析法(F检验法)处理。S1为瓶间方差，即标准物质的不均匀误差和测定方法的随机误差的综合，S2为瓶内方差，即测定方法的随机误差的近似值，其中若(F0.05是5％显著水平下的临界值)，则认为标准物质的均匀性符合标准物质的要求，选取 作为标准物质。若则认为其均匀性不符合要求。其中，瓶间方差的计算公式如下：
—均匀性检验中所得的瓶间方差；
—m个单元测量结果的总平均值；
—第i个瓶内的测定平均值；
n—每一瓶内重复测定的次数；
m—均匀性检验抽取的单元数
瓶内方差的计算公式如下：
—均匀性检验中所得的瓶内方差；
Xij—第i个瓶内的第j个测定值；其余符号意义同前。
上述稳定性检测方法：设定短期和长期稳定性试验的相应条件，通过气相色谱法考察乙交酯含量变化情况，采取平均值的一致性检验方法评价上述乙交酯标准物质的稳定性，分别采用t检验法及直线拟合法处理分析试验数据，其中，
其中标准物质的稳定性t＜t临界值。若t＜t临界值，说明两者的均值一致，样品稳定，；反之则说明样品不稳定。
以时间为X轴，以样品含量为Y轴，描绘出含量与时间的关系。斜率可用下式计算：
截距由下式计算：
直线之中的点的标准差可由下式计算：
与斜率有关的不确定度用下式计算：
若|b1|＜t0.95,n-2*S(b1)，表明斜率是不显著的，未观测到不稳定性，选择|b1|＜t0.95,n-2*S(b1)作为标准物质，反之则说明不稳定。
采用单个实验室多种定值方法的方式对上述乙交酯标准物质进行定值，即气相色谱法（GC-FID）和差示扫描量热法（DSC），并通过方法学验证确定试验条件。
气相色谱法定值为扣除水分和炽灼残渣的含量值，计算公式为P=（1-W水分-W残渣）P液相。
差示扫描量热法定值用自带纯度分析软件分析。
用t检验法（参见8）检查两种方法所测值的一致性，该方法中t＜t 临界值。若t＜t 临界值，则气相色谱法与差示扫描量热法所得数据是一致的，并选择t＜t 临界值作为标准物质。
上述乙交酯标准物质的不确定度包括定值方法引入的不确定度、均匀性引入的不确定度和稳定性引入的不确定度。定值方法引入的不确定度又包括水分、炽灼残渣测定引入的不确定度和气相色谱法、差示扫描量热法引入的不确定度。合成上述乙交酯标准物质的不确定度分量，取扩展因子k=2（置信概率95%），计算扩展不确定度。
具体实施方式
1、候选物
经过对国内几家生产厂家生产的乙交酯进行原料筛选，选定了济南岱罡生物有限公司生产的乙交酯作为本批标准物质的原料。该公司生产的乙交酯采用乙醇酸为起始原料，经分子间脱水聚合成低分子量的聚羟基乙酸，再高温裂解环化得到乙交酯粗品，再以乙酸乙酯和甲苯的混合溶剂经过多次提纯后得到纯度99%以上的乙交酯。
2、标准物质样品制备
设备：真空烘箱，型号DZF；隔膜真空泵，型号MPC301Z；臼室研磨仪，型号M100。
制备过程：
①减压干燥除杂：取原料乙交酯300g置于升华装置中，加热至45℃，真空度为-0.085Mpa下抽 3小时，去除挥发性杂质；
②减压除杂方法：将装置加热至70℃，真空度为-0.085Mpa下，使乙交酯升华，收集升华后的产品；
③研磨方法：取上述升华后的乙交酯样品，置臼室研磨仪中研磨二次；
④减压干燥除杂：取研磨后的乙交酯置于升华装置中，加热至45℃，真空度为-0.085MPa下抽3小时；
⑤减压除杂方法：将装置加热至70℃，真空度为-0.085MPa下，使乙交酯升华，收集升华后的产品；
⑥研磨方法：取上述升华后的乙交酯样品，置臼式研磨仪中研磨后，置于玻璃烧杯中，搅拌混匀，样品量为225g。
3、标准物质均匀性预检
在容器的上部、中部、下部三个部位分别取样，共取9份样品，各0.5g，供含量测定用。取本品适量，精密称定，加乙腈稀释成约0.5mg/ml的溶液，摇匀，分别量取1μL，注入气相色谱仪，测定，并以面积归一化法计算含量，结果见下表：
经查Pearson-Stephens表，当n＝3，α＝0.05时R/S临界值为1.999，由上表的测定结果可以看出，乙交酯纯度标准物质的含量R/S值小于Pearson-Stephens表中的临界值，即初步判断乙交酯的分布均匀，可以进行样品的分装。
4、标准物质的分装
1）设备：全自动粉末灌装机，型号YY-609。
2）包装材料的处理
本标准物质的包装材料为2ml药用棕色西林瓶，分装前采用严格的洗涤措施清洗，具体清洗流程如下：
西林瓶清洗流程：洗涤剂浸泡─自来水清洗─1:1盐酸浸泡过夜─自来水冲洗─纯化水冲洗─烘干
胶塞清洗流程：洗涤剂浸泡─自来水清洗─碱液浸泡过夜─自来水冲洗──酸液浸泡过夜─自来水清洗─纯化水冲洗─低温烘干
3）标准物质的分装
在D级洁净间，采用全自动固体粉末灌装机，分装均匀性预检合格的乙交酯标准物质，每瓶装量为100 mg。灌装后，塞上橡皮塞，铝帽密封，分装数量为500瓶。剩余样品密封后，置于规定条件下储存。
5、标准物质结构确证
采用红外光谱、紫外光谱、质谱、核磁氢谱和核磁碳谱对本次制备的乙交酯标准物质进行结构测试研究。
仪器：红外光谱仪，型号PE Spectrum-65；核磁共振仪，型号Bruker-400；质谱仪，型号Bruker Amazon X。
样品的红外光谱结果显示了乙交酯主要官能团亚甲基、碳氧双键、碳氧键的信息，NMR谱显示质子数与该化学结构相符，MS（ESI源）显示的基峰m/z=116.0，与该化合物的分子量相符。因而，本次研制的标准物质可以确证为乙交酯。
6、均匀性检验
1）取样方法
随机抽取乙交酯标准物质样品15瓶，每瓶取样3次，取样量约为10 mg，共取样45份。
2）供试品溶液的制备
取乙交酯标准物质适量，精密称定，加乙腈制成浓度为0.5 mg/ml的溶液。
3）色谱条件与系统适用性试验：
仪器及试剂： Agilent 7890B气相色谱仪（安捷伦），色谱乙腈（Merk）
检测器：FID检测器；色谱柱：HP-5（30m×0.32mm ×0.25μm)，
进样口温度：240℃；检测器温度：240℃；
柱温：初始温度80℃保持5min后，以20℃/min的速率升温至200℃，保持5min。
分流比：20:1；进样方式：直接进样，进样量1μl
4）测定法：精密吸取供试品溶液1μl，注入气相色谱仪，测定，记录面积百分含量，即得。
5)测定结果：
采用气相色谱法，按上述色谱条件测定样品的均匀性，结果详见下表。
上述均匀性结果表明：瓶内与瓶间测定平均值和它们的标准偏差均无显著性差异。而且其测定的精密度在定值精度范围之内，同时定值和稳定性试验均为随机抽取的样品，其结果均未见显著性差异，从而可以判定标准物质是均匀的。
7、稳定性检验
1）短期稳定性试验
①样品储存条件
将乙交酯标准物质分装于棕色西林瓶中，塞上橡皮塞，铝帽密封后，放置在不同温度（0℃，20℃，30℃和40℃）的条件下，并在不同时间点（0，1，2，3和4周）分别取样。通过检测乙交酯含量变化情况，评价样品的稳定性。
②含量测定方法
采用气相色谱法进行含量测定，每个温度参数随机选取3瓶。情况取本品适量，精密称定，加乙腈稀释制成约0.5mg/ml的溶液，摇匀，分别量取1μl，注入气相相色谱仪，测定，并以面积归一化法计算含量。
③评价方法：
短期稳定性采取平均值的一致性检验方法评价样品的稳定性，以第0周的数据为标准，通过比较每个考察温度下不同时间点的含量平均值与0周含量平均值的一致性，判断样品的稳定性情况。
④评价标准：
根据采取的取样方式，选取显著性水平为0.05，自由度为n1+n2-2＝4。
a.t<t0.05,4时，说明两者的均值一致，样品稳定；
b.t>t0.05,4时，说明两者的均值不一致，样品不稳定；
⑤试验结果
⑥实验结论
样品在0℃，20℃，30℃和40℃储存4周后，乙交酯含量变化不明显。采用t测试对数据进行分析，在40℃下储存4周，样品变化的差异未达到显著水平，由此说明样品在40℃的条件下储存4周是稳定的。因此，乙交酯标准物质可在常温条件下运输。
2）长期稳定性试验
①样品储存条件
将分装于棕色西林瓶中的密封样品，放置于温度30±2℃、湿度65±5%的存储环境中，进行长期稳定性考察，在不同时间点（0，1，3，6，9，12月）随机选取5瓶，每瓶取样1份。
②含量测定方法
采用气相色谱法测定，取样量为10 mg，通过检测乙交酯含量变化情况，评价样品的长期稳定性的情况。
③评价方法
长期稳定性采取平均值的一致性检验方法和直线拟合法评价样品的稳定性，前者以第0月的数据为标准，通过比较每个考察时间点下的含量平均值与0月含量平均值的一致性，判断样品的稳定性情况，后者则通过直线斜率的显著性来判断。
④评价标准
根据采取的取样方式，选取显著性水平为0.05，自由度为n1+n2-2＝8。
①.t<t0.05,8时，说明两者的均值一致，样品稳定；
②.t>t0.05,8时，说明两者的均值不一致，样品不稳定；
若直线斜率|b1|＜t0.95,n-2*S(b1)，表明斜率是不显著的，未观测到不稳定性，反之则说明不稳定。
⑤试验结果
⑥实验结论
a.t检验法
上表试验结果通过t检验分析表明，乙交酯标准物质在30±2℃下储存12个月，其含量结果未发生显著变化，因此乙交酯纯度标准物质可以30±2℃下储存12个月。
b.直线拟合法
上表稳定性数据，以x代表时间，以y代表样品的含量，拟合成一条直线，则有斜率b1＝0.00106％，截距b0＝99.307％，标准差s2＝2.45×10-7，斜率的不确定度s(b1)＝4.71×10-3％，自由度为n-2＝4，(95％置信水平)，t0.05,4＝2.78，由于|b1|＜t0.05,4gs(b1)＝0.0131，故斜率是不显著的。因而样品在30±2℃下储存12个月稳定。
8、标准物质的定值
采用气相色谱法（GC-FID）和差示扫描量热法 (DSC)两种不同原理的定值方法对乙交酯标准物质联合定值。
1）气相色谱法
以面积归一法计算含量，扣除水分和炽灼残渣后即为测定的含量值，计算公式为P=（1-W水分-W残渣）P液相。
其中，水分的测定方法采用《中国药典》2010年版二部附录Ⅷ M第一法A，即卡尔-费休法测定，含水量为0.033%。
炽灼残渣的测定采用《中国药典》2010年版二部附录ⅧN规定的方法，含量为0.028％。(无机金属元素经ICP-MS(Agilent 7700X)测定总含量约为0.005％，可忽略不计，残留溶剂乙酸乙酯采用气相色谱法未检出，说明低于检出限7.68×10-6％，忽略不计)。

Claims (4)

1.一种乙交酯标准物质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
①减压干燥除杂：将原料乙交酯置于升华装置中，加热至42~48℃，真空度为-0.085Mpa下抽3小时，去除挥发性杂质；
②减压除杂：将装置加热至68~72℃，真空度为-0.085Mpa下，使乙交酯升华，收集升华后的产品；
③研磨：取上述升华后的乙交酯样品，置臼室研磨仪中研磨二次；
④减压干燥除杂：取研磨后的乙交酯置于升华装置中，加热至42~48℃，真空度为-0.085MPa下抽3小时；
⑤减压除杂：将装置加热至68~72℃，真空度为-0.085MPa下，使乙交酯升华，收集升华后的产品；
⑥研磨：取上述升华后的乙交酯样品，置臼式研磨仪中研磨后，置于玻璃烧杯中，搅拌混匀；
⑦取上述混合均匀的乙交酯样品进行均匀性预检，判断分布均匀后进行分装、并经结构确证、均匀性检验、稳定性检验、定值以及不确定度评定筛选后获得乙交酯标准物质。
2.根据权利要求1所述的乙交酯标准物质的制备方法，其特征在于：原料乙交酯采用气相色谱法测定含量，纯度达到99%以上。
3.根据权利要求1所述的乙交酯标准物的制备方法，其特征在于：步骤⑦包装材料经严格的洗涤措施清洗，于D级洁净间分装。
4.根据权利要求1所述的乙交酯标准物质的制备方法得到的乙交酯标准物质的检测方法，其特征在于：在步骤⑥得到产品的上、中、下部位各取3组样采用气相色谱法进行含量测定，作为均匀性预检，判断乙交酯分布均匀；采用气相色谱法测定乙交酯的含量作为指标，考察样品瓶内以及瓶间的均匀性情况，数据用方差分析法处理，判定乙交酯标准物质的均匀性；通过短期和长期稳定性试验的条件，通过气相色谱法考察乙交酯含量变化情况，标准物质在常温条件下运输，在30±2℃下储存12个月稳定；采用气相色谱法和差示扫描量热法进行联合定值，两种方法所得数据一致，扣除水分和炽灼残渣后得到所测含量值，数据具有溯源性。
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