CN107057077A - 一种水溶性烷基镧系超分子聚集体及其制备和应用 - Google Patents

一种水溶性烷基镧系超分子聚集体及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种水溶性烷基镧系超分子聚集体及其制备和应用，所述烷基镧系超分子聚集体通过如下方式构建而成：选择含聚氧乙烯醚基团的非离子表面活性剂将含烷基的镧系化合物分散于水中形成胶束增溶体系，再向该胶束增溶体系中加入聚酰胺‑胺树状分子化合物，通过氢键自组装构建形成烷基镧系超分子聚集体；其中含烷基的镧系化合物选自下列之一：(R1C6H4‑SO3)3Ln、(R2SO3)3Ln、(R3OSO3)3Ln、(R4COO)3Ln、(R5OPO3)3Ln2，其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立为碳原子数为10‑18的烷基，Ln为镧系金属。本发明提供了所述烷基镧系超分子聚集体在制备磁共振成像对比剂中的应用，该聚集体水溶性好，可通过改变pH值，对含烷基的镧系化合物实现可控释放；并且具有高弛豫率。

Description

一种水溶性烷基镧系超分子聚集体及其制备和应用
技术领域
本发明涉及一种以含烷基的镧系化合物为中心、树状大分子处于外围的超分子聚集体及其制备方法和在制备磁共振成像造影剂中的应用。
技术背景
超分子聚集体是通过分子间的弱相互作用及其协同效应形成的具有有序高级结构的不连续分子组合体。合成具有光、电、磁、声以及生物功能的多功能聚集体，一直是超分子化学领域研究的热点。相应的研究对获得具有有序高级结构的聚集体及对其结构、功能的有效控制具有重要作用，也将使聚集体在生命过程、新材料开发等领域表现出更加可期的应用前景。
钆作为镧系金属之一，最早被开发用来做核磁共振成像(MRI)对比剂。目前已应用于临床MRI诊断的造影剂主要是几种小分子钆螯合物。事实上，大分子在体内的降解及排泄比小分子要慢，因而在血管内的停留时间更长。同时，由于分子体积大使其旋转变慢，能显著提高水质子的弛豫速率，因而使用大分子造影剂可以减少用药量，并可对全身多部位进行检查。从1987年起，Brasch研究组将Gd-DTPA分别偶联到血清蛋白、葡萄糖和聚赖氨酸上，所得大分子螯合物的弛豫速率性能大为提高，毒性也有所降低。目前，利用树状大分子特定的结构和性质，可以修饰一些靶向分子如叶酸、蝎毒素多肽、angiopep-2多肽、单克隆抗体和抗生物素蛋白、生物素biotin和精氨酰－甘氨酰－天冬氨酸多肽、荧光素等用于癌症或疾病的靶向诊断和成像监控。在MRI方面，一般利用树状大分子结构的特殊性，将特定的靶向试剂(如FA、RGD多肽)、MRI造影剂修饰在同一个树状大分子表面，使其能够同时完成对癌细胞的靶向和MRI诊断。与小分子造影剂相比，树状大分子为基础的MRI造影剂具有大分子造影剂的优点，即弛豫率高、成像效果更好、血液循环时间长、具有靶向性等特点，可用于MRI分子探针。
本发明以镧系化合物与烷基苯磺酸盐制备含钆化合物，选择非离子表面活性剂在水中形成胶束增溶钆化合物将其分散于水中，再向该体系中引入聚酰胺-胺树状分子，通过树状分子与胶束自组装构建一种新型高级有序结构的超分子聚集体。该聚集体在水溶液中具有良好的稳定性和水溶性，有望作为磁共振成像对比剂。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种烷基镧系超分子聚集体。
本发明的第二个目的在于提供一种烷基镧系超分子聚集体的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供所述烷基镧系超分子聚集体在制备磁共振成像对比剂中的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种烷基镧系超分子聚集体，所述烷基镧系超分子聚集体通过如下方式构建而成：选择含聚氧乙烯醚基团的非离子表面活性剂将含烷基的镧系化合物分散于水中形成胶束增溶体系，再向该胶束增溶体系中加入聚酰胺-胺(PAMAM)树状分子化合物，通过氢键自组装构建形成烷基镧系超分子聚集体；其中含烷基的镧系化合物选自下列之一：(R1C6H4-SO3)3Ln、(R2SO3)3Ln、(R3OSO3)3Ln、(R4COO)3Ln、(R5OPO3)3Ln2，其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立为碳原子数为10-18的烷基，Ln为镧系金属，优选钆或镝。
本发明中，所述含烷基的镧系化合物可通过无机镧系化合物与含烷基的化合物反应得到，其中含烷基的化合物可选自下列之一：R1C6H4SO3Na、R2SO3Na、R3OSO3Na、R4COONa、R5OPO3Na2，其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立为碳原子数为10-18的烷基，无机镧系化合物可以是Ln的盐酸盐、硝酸盐或硫酸盐等。具体反应步骤为：无机镧系化合物与含烷基的化合物在20-50℃下搅拌反应10～20分钟生成沉淀，分离沉淀并用去离子水洗涤沉淀3-5次得含烷基的镧系化合物，保存于干燥皿中。其中，无机镧系化合物与含烷基的化合物的投料摩尔比推荐为1:2～5。
本发明中，含聚氧乙烯基团(CH2CH2O)的非离子表面活性剂优选下列之一：烷基酚聚氧乙烯醚(R6C6H4O(CH2CH2O)mH)、脂肪醇聚氧乙烯醚(R7O(CH2CH2O)nH)、聚氧乙烯醚失水山梨醇脂肪酸酯等，其中，非离子表面活性剂中所含的聚氧乙烯基团数目为1～30个，R6、R7是碳原子数为10～18的烷基。
本发明中，聚酰胺-胺树状分子的代数为3-6。
本发明中，含聚氧乙烯醚基团的非离子表面活性剂和聚酰胺-胺(PAMAM)树状分子化合物均可使用市售商品或者根据公开文献自行制备。
本发明提供了一种制备所述烷基钆超分子聚集体的方法，包括以下步骤：
(1)将含聚氧乙烯醚基团的非离子表面活性剂溶于去离子水中，20℃-50℃下搅拌至完全溶解后加入含烷基的镧系化合物，加热至40-50℃继续搅拌直至得到澄清溶液，冷冻干燥后得到胶束增溶体系，其中非离子表面活性剂形成胶束增溶含烷基的镧系化合物，保存于干燥皿中；
(2)将增溶体系溶解于水中，加入聚酰胺-胺树状分子化合物，20-50℃下超声2～10分钟，冷冻干燥后得到烷基钆超分子聚集体，保存于干燥皿中。
进一步，步骤(1)中，含聚氧乙烯醚基团的非离子表面活性剂与含烷基的镧系化合物的投料摩尔比为1:0.5～5。
进一步，步骤(2)中，胶束增溶体系与聚酰胺-胺树状分子化合物的投料质量比为1:2～5。
本发明进一步提供了所述的烷基镧系超分子聚集体在制备核磁共振成像对比剂中的应用。
与现有技术相比，本发明通过非离子表面活性剂构建一种亲水性胶束，该胶束可增溶含烷基的镧系化合物形成增溶体系，再加入聚酰胺-胺树状分子与胶束增溶体系通过氢键自组装制备一种水溶性烷基镧系超分子聚集体，该聚集体具有以下优势：(1)水溶性好；(2)可通过改变pH值，对含烷基的镧系化合物实现可控释放；(3)镧系离子集中于胶束的核心位置，浓度高，具有高弛豫率，有望用于核磁共振成像对比剂。
附图说明
图1表示实施例1中制备的烷基钆聚集体中的钆随pH调变的释放量。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明特提供以下实例。显然本发明的实施方式并不限于下述实施例。
实施例1
步骤a，将3.70g氯化钆溶于50mL去离子水中，加入7.00g十二烷基苯磺酸钠，室温下搅拌反应15分钟生成白色的十二烷基苯磺酸钆沉淀，将沉淀抽滤后反复洗涤，并滴加硝酸银溶液检测氯离子是否被完全去除。洗涤至无白色沉淀后将产物冷冻干燥得到灰白色蜡状十二烷基苯磺酸钆，保存于干燥皿中待用；
步骤b，将1.28g脂肪醇聚氧乙烯醚加入到50mL去离子水，室温下搅拌直至完全溶解，然后加入4.84g十二烷基苯磺酸钆，加热至45℃持续搅拌至溶液澄清，得到胶束增溶体系，冷冻干燥后保存于干燥皿中。
步骤c，将1.0mg步骤b得到的产物溶于30mL去离子水中，滴加2.0mg四代聚酰胺-胺的水溶液20mL。室温下超声5分钟后得到澄清溶液，冷冻干燥后得到目标产物，保存于干燥皿中。
实施例2
步骤a，将7.46g的Gd2(SO4)3·8H2O溶于50mL去离子水中，加入5.76g十二烷基硫酸钠，室温下反应15分钟生成十二烷基硫酸钆沉淀，将沉淀抽滤后反复洗涤，并滴加氯化钡溶液检测硫酸根离子是否被完全去除。无白色沉淀后将产物冷冻干燥得到灰白色蜡状十二烷基硫酸钆，保存于干燥皿中待用；
步骤b，将1.28g脂肪醇聚氧乙烯醚加入到50mL去离子水，室温下搅拌直至完全溶解，然后加入4.24g十二烷基硫酸钆，加热至50℃持续搅拌至溶液澄清，得到胶束增溶体系，冷冻干燥后保存于干燥皿中。
步骤c，将1.0mg步骤b得到的产物溶于30mL去离子水中，滴加3.0mg四代聚酰胺-胺的水溶液20mL。室温下超声5分钟后得到澄清溶液，冷冻干燥后得到目标产物，保存于干燥皿中。
实施例3(同实施例2，用其他镧系金属盐代替钆盐即可)
步骤a，将2.68g氯化镝溶于50mL去离子水中，加入5.44g十二烷基磺酸钠，加热至50℃反应15分钟生成十二烷基磺酸镝淀，将沉淀抽滤后反复洗涤，并滴加硝酸银溶液检测氯离子是否被完全去除。无白色沉淀后将产物冷冻干燥得到蜡状十二烷基磺酸镝，保存于干燥皿中待用；
步骤b，将8.80壬基酚聚氧乙烯醚(NP－15)加入到50mL去离子水，室温下搅拌直至完全溶解，然后加入8.16g十二烷基磺酸镝，加热至50℃持续搅拌至溶液澄清，得到胶束增溶体系，冷冻干燥后保存于干燥皿中。
步骤c，将1.0mg步骤b得到的产物溶于30mL去离子水中，滴加3.0mg五代聚酰胺－胺的水溶液20mL。室温下超声5分钟后得到澄清溶液，冷冻干燥后得到目标产物，保存于干燥皿中。
实施例4
将实施例1制备的样品配制成钆离子浓度分别为0.001、0.01、0.02、0.04、0.1、0.2、0.3和0.4mM的水溶液，并分别移入到8只15mL的EP管中。在3T、10MHz(Siemens Tim 3TMRI scanner)，20℃下测试其弛豫率r1＝102.8mM-1s-1。
实施例5
将实施例1制备的样品配制成钆含量1.0％的水溶液100mL，向水溶液中滴加稀盐酸使pH分别达到1、3、5，再滴加氨水使pH值分别达到7、9、11、13。在不同的pH值时取5mL溶液进行ICP测定钆含量，结果见图1。说明该溶液可以通过改变pH值对烷基钆化合物的释放进行调控。

Claims (8)

1.一种烷基镧系超分子聚集体，所述烷基镧系超分子聚集体通过如下方式构建而成：选择含聚氧乙烯醚基团的非离子表面活性剂将含烷基的镧系化合物分散于水中形成胶束增溶体系，再向该胶束增溶体系中加入聚酰胺-胺树状分子化合物，通过氢键自组装构建形成烷基镧系超分子聚集体；其中含烷基的镧系化合物选自下列之一：(R1C6H4-SO3)3Ln、(R2SO3)3Ln、(R3OSO3)3Ln、(R4COO)3Ln、(R5OPO3)3Ln2，其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立为碳原子数为10-18的烷基，Ln为镧系金属。
2.如权利要求1所述的烷基镧系超分子聚集体，其特征在于：含聚氧乙烯基团的非离子表面活性剂选自下列之一：烷基酚聚氧乙烯醚、脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯醚失水山梨醇脂肪酸酯，其中，非离子表面活性剂中所含的聚氧乙烯基团数目为1～30个。
3.如权利要求1所述的烷基镧系超分子聚集体，其特征在于：Ln为钆或镝。
4.如权利要求1所述的烷基镧系超分子聚集体，其特征在于：聚酰胺-胺树状分子的代数为3-6。
5.一种制备如权利要求1所述的烷基钆超分子聚集体的方法，包括以下步骤：
(1)将含聚氧乙烯醚基团的非离子表面活性剂溶于去离子水中，20℃-50℃下搅拌至完全溶解后加入含烷基的镧系化合物，加热至40-50℃继续搅拌直至得到澄清溶液，冷冻干燥后得到胶束增溶体系，其中非离子表面活性剂形成胶束增溶含烷基的镧系化合物，保存于干燥皿中；
(2)将增溶体系溶解于水中，加入聚酰胺-胺树状分子化合物，20-50℃下超声2～10分钟，冷冻干燥后得到烷基钆超分子聚集体，保存于干燥皿中。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，含聚氧乙烯醚基团的非离子表面活性剂与含烷基的镧系化合物的投料摩尔比为1:0.5～5。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，胶束增溶体系与聚酰胺-胺树状分子化合物的投料质量比为1:2～5。
8.如权利要求1所述的烷基镧系超分子聚集体在制备核磁共振成像对比剂中的应用。
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