CN115894448B - 两亲性金属螯合剂，其螯合物、纳米胶束及制法与应用 - Google Patents
两亲性金属螯合剂，其螯合物、纳米胶束及制法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于分子影像诊断技术领域，具体涉及一种两亲性金属螯合剂，其螯合物、纳米胶束及制法与应用。本发明提供的两亲性金属螯合剂的结构简单，分子量明确，可以高效地螯合多种金属离子，并进一步与两亲性表面活性剂组装成具有良好水溶性、良好生物安全性、成像性能可调控的高灵敏度杂化纳米胶束。该杂化纳米胶束可以用作分子影像探针，在磁共振成像、正电子发射断层扫描成像、荧光成像等领域具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于分子影像诊断技术领域，具体涉及一种两亲性金属螯合剂,其螯合物、纳米胶束及制法与应用。
背景技术
随着社会的发展，人类面临着越来越多的健康问题，癌症、肝肾功能疾病等重大疾病的发病率明显增加。这些重大疾病的早期诊断和准确的临床分析对确定治疗方案及预后评估有着指导性作用，具有重要的临床意义。分子影像是利用高灵敏度的分子探针(Molecular Probe)在分子和细胞水平上反映生物体生理、病理变化，从而更早的发现疾病、确定疾病性质、客观监测治疗效果，是临床疾病诊断中不可替代的重要工具。近年来，分子影像技术快速发展，如超声成像(Ultrasonic imaging,US)、计算机断层扫描(ComputedTomography,CT)、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)、正电子发射断层扫描成像(Positron emission computed tomography,PET)。
分子影像探针的制备是分子影像中的关键技术，开发满足临床需求，且具有高灵敏度、高特异性的分子影像探针，能够保证影像及诊断的准确性和精度，可以从根本上推动分子影像学的进步。然而，现有的分子影像探针在同时满足高的灵敏度、良好的生物安全性、稳定性及可控性等方面仍有不足，不能很好的实现临床转化，存在着较大的改进空间。
例如，1987年Gd-DTPA作为增强效果良好的磁共振造影剂正式被美国食品药品管理局批准，能够应用于全身所有器官和组织的检查。但它存在弛豫效能低、体内循环时间短等缺点，已不能满足日益发展的磁共振成像技术的要求。公开号为CN114507247A和CN109867635A的中国专利文献分别公开了两种基于两亲性钆配合物的胶束磁共振造影剂，均具有较高的弛豫效能。两亲性小分子金属螯合物组装制备胶束的策略，是提高其成像灵敏度的有效可行的方法。然而，研究表明，游离的Gd3+具有毒性，对于肾功能不全的患者，此类造影剂会引起肾原性系统纤维化(NSF)。虽然这两项发明中使用的大环状化合物更有利于束缚金属钆离子，但钆离子仍然存在着解离的风险，其生物安全性依旧存在问题。
公开号为CN114539506A的中国专利公开了一种PEG化两亲性交替金属螯合物，该金属螯合物将PEG和疏水嵌段连接，进而延长其体内循环时间并提高了成像性能，具有弛豫效能高、生物相容性好的优点，但是其结构复杂，分子量分布宽，可控性差，不利于临床转化。同时，该PEG化两亲性交替金属螯合物不能有效地调控其性能，存在一定的局限性。
因此，设计并开发能够克服以上全部或绝大多数问题的新型高效的造影剂具有重要意义。
发明内容
为了解决以上现有技术存在的问题，本发明提供一种两亲性金属螯合剂，其螯合物、纳米胶束及制法与应用。本发明所述的两亲性金属螯合物具有结构简单、分子量明确、生物安全性好、制备容易的优势，可以进一步构建杂化的纳米胶束。同时，两亲性金属螯合物与表面活性剂组装成杂化纳米胶束的方式有利于调控其成像性能，能够得到高灵敏度的分子影像探针，具有临床转化的巨大潜力。
本发明的第一个目的，提供一种两亲性金属螯合剂及制法，所述两亲性金属螯合剂的化学式如式I所示：
其中，R为C8-C18烷基异氰酸酯基、C8-C20卤代烷基、C11-C22烷基酰氯基或C12-C24烷基羧酸基，linker为氨基甲酸酯键(-NHCOO-)、醚键(-O-)或酯键(-COO-)。
所述的两亲性金属螯合剂的制备方法，包括如下步骤：将小分子金属螯合剂前体、疏水端R、催化剂或引发剂、以及无水二氯甲烷混合使反应，反应结束后用正己烷洗涤，得到两亲性金属螯合剂前体。然后用甲醇将其溶解，并加入氢氧化钠水溶液脱甲氧基，经透析、冷冻干燥，得到所述的两亲性金属螯合剂。
进一步的，所述的小分子金属螯合剂前体、疏水端R、催化剂或引发剂、无水二氯甲烷、正己烷、甲醇、氢氧化钠的摩尔比为1:2.5:0.01～100:10～100:10～200:10～200:10～50；和/或，所述的反应温度为0-80℃，反应时间为1-5天；和/或，所述的氢氧化钠水溶液的浓度为0.1-2M；和/或，所述的透析为去离子水透析3-5天，透析袋截留分子量为3kDa。
进一步的，所述的小分子金属螯合剂前体为结构中含有一个吡啶环和两个氮杂五元环的五齿金属配体，其化学式如式II所示：
进一步的，所述的疏水端R选自C8-C18烷基异氰酸酯、C8-C20卤代烷烃、C11-C22烷基酰氯以及C12-C24烷基羧酸中的至少一种，以上物质的化学式如式III所示：
进一步的，所述的C8-C18烷基异氰酸酯选自正辛基异氰酸酯、十一烷基异氰酸酯、十二烷基异氰酸酯、十四烷基异氰酸酯、十六烷基异氰酸酯或十八烷基异氰酸酯，催化剂或引发剂为二月桂酸二丁基锡；
进一步的，所述的C8-C20卤代烷烃选自碘代十一烷、碘代十二烷、碘代十三烷、碘代十四烷、碘代十六烷、碘代十八烷、氯代十二烷、氯代十四烷、氯代十六烷、氯代十八烷、氯代二十烷、溴代辛烷、溴代十二烷、溴代十四烷、溴代十五烷、溴代十六烷、溴代十八烷或溴代二十烷，催化剂或引发剂为碳酸钾或碳酸铯；
进一步的，所述的C11-C22烷基酰氯选自十一烷酰氯、十二烷酰氯、十三烷酰氯、十四烷酰氯、十五烷酰氯、十七烷酰氯、十八烷酰氯或二十二烷酰氯，催化剂或引发剂为三乙胺；
进一步的，所述的C12-C24烷基羧酸选自十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、二十二烷酸或二十四烷酸，催化剂或引发剂为三乙胺和N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯；
本发明的第二个目的，提供一种两亲性金属螯合物及制法，所述的两亲性金属螯合物包含前述的两亲性金属螯合剂和金属离子；所述的金属离子选自顺磁性金属离子、镧系发光金属离子、正电子发射断层扫描成像所需放射性金属同位素或单光子发射计算机断层成像所需放射性金属同位素。所述的顺磁性金属离子包括Mn2+或Fe3+，所述的镧系发光金属离子包括Tb3+、Dy3+或Eu3+，所述的正电子发射断层扫描成像所需放射性金属同位素包括64Cu、68Ga或99Tc，所述的单光子发射计算机断层成像所需放射性金属同位素包括99Te。
所述两亲性金属螯合物的制备方法，包括如下步骤：将两亲性金属螯合剂和金属离子分别以有机溶剂和缓冲液溶解后混合，所述的两亲性金属螯合剂与金属离子的摩尔比为1:1～30，将混合液加热至40-60℃使反应12-24h，透析除去未螯合的金属离子，冻干后，即得。
本发明的第三个目的，提供一种高灵敏度杂化纳米胶束及制法，所述高灵敏度杂化纳米胶束包含前述两亲性金属螯合物。
所述高灵敏度杂化纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：将两亲性金属螯合物和两亲性表面活性剂溶解于有机溶剂中，得混合液；超声下将混合液滴加至去离子水中，透析后，即得；所述的两亲性金属螯合物与两亲性表面活性剂的质量比为1～5:1～20；所述的有机溶剂与去离子水的摩尔比为0.1～0.5:1；所述的两亲性表面活性剂选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚己内酯-聚乙二醇共聚物或十二烷基硫酸钠。
本发明的第四个目的，提供所述的高灵敏度杂化纳米胶束在分子影像中的应用。纳米胶束是一种由表面活性剂或两亲性分子自组装形成的聚集体，能够作为药物或造影剂的载体，具有构建方法简单、功能多样化、装载量高等优点。两亲性金属螯合物与表面活性剂组装成杂化纳米胶束的策略，有望使得小分子具备大分子的某些优势，是提高其成像灵敏度的有效可行的方法。该杂化纳米胶束可以用作分子影像探针，在磁共振成像、正电子发射断层扫描成像、荧光成像等领域具有广泛的应用前景。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明提供的两亲性金属螯合物，结构简单，分子量明确，具有金属螯合物亲水端和碳链疏水端，能够进一步与两亲性表面活性剂组装成杂化纳米胶束。该杂化纳米胶束具有优异的灵敏度、良好的水溶性和生物安全性，可用作高效安全的分子影像探针，具有临床转化的潜力；
(2)本发明提供的杂化纳米胶束的制备方法中，通过调节两亲性金属螯合物与两亲性表面活性剂的比例能够实现其成像性能的调控，获得具有高灵敏度的纳米胶束。螯合顺磁性金属离子的纳米胶束用作MRI探针时，调节两亲性金属螯合物与两亲性表面活性剂的比例能够改变顺磁性金属离子所处的局部环境，促进其与水分子的交换，进而显著地提高其弛豫效能；
(3)本发明提供的两亲性金属螯合剂、两亲性金属螯合物及纳米胶束的制备方法简单、高效可行，有利于临床转化。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1制备的两亲性金属螯合剂前体的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图2是本发明实施例1制备的两亲性金属螯合剂前体的质谱(MS)图；
图3是本发明实施例1制备的两亲性金属螯合剂的核磁共振氢谱(1H NMR)图；
图4是本发明实施例1制备的两亲性金属螯合剂的质谱(MS)图；
图5是本发明实施例4制备的三种锰基纳米胶束Micelle1:12、Micelle1:9、Micelle1:5的T1弛豫效能图；
图6是本发明实施例4制备的锰基纳米胶束Micelle1:12的透射电镜(TEM)图；
图7是本发明实施例4制备的锰基纳米胶束Micelle1:12的体内肝脏磁共振图像；
图8是本发明实施例4制备的锰基纳米胶束Micelle1:12的体内淋巴结磁共振图像。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1
一种两亲性金属螯合剂L，其化学式如式IV所示：
制备方法包括如下步骤：
(1)制备小分子金属螯合剂前体：取L-脯氨酸甲酯盐酸盐2g(11mmol)，加入30mL乙腈和0.8802g(5mmol)2,6-吡啶二氯，搅拌下加入7.601g(55mmol)氯化钾和0.0102g(0.14mmol)碘化钾，混合溶液在45℃下反应19h，用TLC点板确定反应完全后，将瓶内的所有试剂转移至离心管中，以5000rpm/s的转速离心10min，去除无机盐沉淀。再将离心管内的上层溶液通过砂芯漏斗减压过滤，旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶柱层析法(DCM:MeOH:TEA＝500:25:0.1)分离纯化，得到淡黄色的小分子金属螯合剂前体1.35g(产率为74％)；
(2)制备两亲性金属螯合剂L：将小分子金属螯合剂前体(0.393g，1mmol)及十二烷基异氰酸酯(0.53g，2.5mmol)分别溶解于2mL的无水二氯甲烷中，然后依次加入到圆底反应瓶中，再加入10μL二月桂酸二丁基锡，室温下反应12h。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，用正己烷洗涤三次，得到两亲性金属螯合剂前体。将该前体溶于5mL甲醇中，随后加入1mL0.1M氢氧化钠水溶液，搅拌过夜。反应结束后，用0.1M盐酸调节pH值至4左右，再透析三天，冻干得到两亲性金属螯合剂L。产量：0.48g(产率为71％)。
实施例2
一种两亲性锰螯合物MnL，其化学式如式V所示：
制备方法为：将394mg(0.5mmol)实施例1制备的两亲性金属螯合剂L溶于5mL甲醇中，再将495mg(2.5mmol)氯化锰四水合物(MnCl2·4H2O)溶于2mL Tris缓冲液中，缓慢滴加至两亲性金属螯合剂溶液中，40℃反应12h。反应结束后，透析2天(3kDa)，冻干得到两亲性锰螯合物MnL。
实施例3
一种两亲性铕螯合物EuL，制备方法为：将394mg(0.5mmol)实施例1制备的两亲性金属螯合剂L溶于5mL甲醇中，再将915mg(2.5mmol)氯化铕六水合物(EuCl3·6H2O)溶于2mLTris缓冲液中，缓慢滴加至两亲性金属螯合剂溶液中，60℃反应24h。反应结束后，透析2天(3kDa)，冻干得到两亲性铕螯合物EuL。
实施例4
一种具有高灵敏度的锰基纳米胶束Mn/DSPE-PEG NPs，制备方法为：将实施例2制备的两亲性锰螯合物MnL与DSPE-PEG2k分别按照质量比1:12、1:9、1:5混合并溶解于200μL氯仿中，在超声的条件下滴加至10mL去离子水中，通过透析(3kDa)，浓缩获得三种纳米胶束Micelle1:12、Micelle1:9、Micelle1:5，可用于磁共振成像。
实施例5
一种具有高灵敏度的锰基纳米胶束Mn/PEG-PCL NPs，制备方法为：将实施例2制备的两亲性锰螯合物MnL与PEG2k-PCL1k按照质量比1:5混合并溶解于200μL氯仿中，在超声的条件下滴加至10mL去离子水中，通过透析(3kDa)，浓缩获得纳米胶束Mn/PEG-PCL NPs，可用于磁共振成像。
实施例6
一种具有高灵敏度的锰基纳米胶束Mn/F127 NPs，制备方法为：将实施例2制备的两亲性锰螯合物MnL与F127按照质量比1:5混合并溶解于200μL氯仿中，在超声的条件下滴加至10mL去离子水中，通过透析(3kDa)，浓缩获得纳米胶束Mn/F127 NPs，可用于磁共振成像。
实施例7
一种具有高灵敏度的铕基纳米胶束Eu/PEG-PCL NPs，制备方法为：将实施例3制备的两亲性铕螯合物EuL与PEG2k-PCL1k按照质量比1:5混合并溶解于200μL氯仿中，在超声的条件下滴加至10mL去离子水中，通过透析(3kDa)，浓缩获得纳米胶束Eu/PEG-PCL NPs，可用于荧光成像。
试验例一
1、对实施例1制备的两亲性金属螯合剂前体的结构及分子量进行检测
取10mg两亲性金属螯合剂前体用0.6mL氘代氯仿溶解，通过400MHz的核磁共振氢谱对两亲性金属螯合剂前体的结构进行检测。结果如图1所示，所有特征氢都可以找到对应的归属。ESI-MS结果如图2所示，m/z测量值：816.26，计算值：816.6[M+H]+，表明两亲性金属螯合剂前体被成功制备。
2、对实施例1制备的两亲性金属螯合剂L的结构及分子量进行检测
取10mg两亲性金属螯合剂L用0.6mL氘代氯仿溶解，通过400MHz的核磁共振氢谱对两亲性金属螯合剂L的结构进行检测，结果如图3所示，所有特征氢都可以找到对应的归属。ESI-MS结果如图4所示，m/z测量值：788.27，计算值：788.5[M+H]+，表明两亲性金属螯合剂L被成功制备。
试验例二
1、对实施例4制备的三种锰基纳米胶束Mn/DSPE-PEG NPs进行T1弛豫效能评估：
通过电感耦合等离子(Inductive coupled plasma，ICP)光谱仪分别检测三种纳米胶束Mn/DSPE-PEG NPs中的锰离子浓度。用去离子水分别稀释三种纳米胶束Micelle1:12、Micelle1:9、Micelle1:5母液，得到锰离子(Mn2+)浓度不同的8个样品(0.5、0.4、0.3、0.25、0.15、0.1、0.06和0.01mM)，然后用1.5T临床磁共振扫描系统(Siemens)检测各样品的T1弛豫效能。结果如图5所示，三种纳米胶束Micelle1:12、Micelle1:9、Micelle1:5的弛豫效能(r1)分别为23.1mM-1s-1、16.59mM-1s-1、14.45mM-1s-1，可以看出通过调节两亲性锰螯合物(MnL)与表面活性剂的比例能够有效地调控其弛豫效能。同时，三种纳米胶束的弛豫效能显著高于商品化磁共振造影剂MagnevistTM(Gd-DTPA,3.3mM-1s-1)，也优于公开号为CN114539506A的中国专利文献公开的PEG-P(MnL-alt-R)-PEG(14.4mM-1s-1)。
2、对实施例4制备的锰基纳米胶束Micelle1:12的形貌进行检测
取30μL稀释后的Micelle1:12溶液滴至纯碳膜铜网上，待水分挥发后，用磷钨酸进行染色，通过透射电镜观察纳米胶束的形貌。如图6所示，纳米胶束呈均匀球形，粒径在20nm左右。
3、对实施例4制备的锰基纳米胶束Micelle1:12进行体内肝脏成像评估
通过尾静脉注射Micelle1:12(剂量为:0.05mmol Mn/kg Balb/c小鼠(18-20g))评估其体内MRI效果，具体步骤如下：首先获得注射前Balb/c小鼠的肝脏MRI信号图(3.0T磁共振扫描系统，Siemens)，再通过尾静脉注射Micelle1:12，注射后不同时间点再次采集Balb/c小鼠的肝脏MRI信号图。结果如图7所示，a图为Balb/c小鼠的横断面肝脏磁共振图，b图为冠状面肝脏磁共振图。可以看出给药1min后肝脏信号明显增强，且成像时间可以持续至30min，即Micelle1:12具有良好的肝脏成像效果。
4、对实施例4制备的锰基纳米胶束Micelle1:12进行体内淋巴结成像评估
分别将生理盐水、Micelle1:12(剂量:250μg/kg)注射到Balb/c小鼠(18-20g)的左脚垫和右脚垫，评估其淋巴结成像效果，具体步骤如下：首先获得注射前Balb/c小鼠的淋巴结MRI信号图(3.0T磁共振扫描系统，Siemens)，再通过脚底皮下注射Micelle1:12，注射后不同时间点(1h、2h、3h、4h、24h)再次采集Balb/c小鼠的淋巴结MRI信号图。结果如图8所示，可以看出注射纳米胶束1h后小鼠右侧的淋巴结明显变亮，信号增强能持续至4h，表明Micelle1:12能够准确定位淋巴结，具有优异的淋巴结成像效果。
本发明人对其他实施例也做了上述试验，结果基本一致，由于篇幅有限，不再一一列举。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (6)
1.一种两亲性金属螯合剂，其特征在于，其化学式如式IV所示：
2.一种两亲性金属螯合物，其特征在于，其包含权利要求1所述的两亲性金属螯合剂和金属离子。
3.根据权利要求2所述的两亲性金属螯合物，其特征在于，所述的金属离子选自顺磁性金属离子、镧系发光金属离子、正电子发射断层扫描成像所需放射性金属同位素或单光子发射计算机断层成像所需放射性金属同位素；
所述的顺磁性金属离子为Mn2+或Fe3+，所述的镧系发光金属离子为Tb3+、Dy3+或Eu3+，所述的正电子发射断层扫描成像所需放射性金属同位素为64Cu、68Ga或99Tc，所述的单光子发射计算机断层成像所需放射性金属同位素为99Te。
4.权利要求2或3所述的两亲性金属螯合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将两亲性金属螯合剂和金属离子分别以有机溶剂和缓冲液溶解后混合，所述的两亲性金属螯合剂与金属离子的摩尔比为1:1～30，将混合液加热至40-60℃使反应12-24h，透析除去未螯合的金属离子，冻干后，即得。
5.一种杂化纳米胶束，其特征在于，其包含如权利要求2或3所述的两亲性金属螯合物。
6.权利要求5所述的杂化纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将两亲性金属螯合物和两亲性表面活性剂溶解于有机溶剂中，得混合液；超声下将混合液滴加至去离子水中，透析后，即得；
所述的两亲性金属螯合物与两亲性表面活性剂的质量比为1～5:1～20；所述的有机溶剂与去离子水的摩尔比为0.1～0.5:1；
所述的两亲性表面活性剂选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚己内酯-聚乙二醇共聚物或十二烷基硫酸钠。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211409416.XA Active CN115894448B (zh) | 2022-11-11 | 2022-11-11 | 两亲性金属螯合剂，其螯合物、纳米胶束及制法与应用 |
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| Country | Link |
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| CN (1) | CN115894448B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114105983A (zh) * | 2021-11-09 | 2022-03-01 | 国科温州研究院(温州生物材料与工程研究所) | 手性1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃衍生物及其金属螯合物的制备和应用 |
| CN114539506A (zh) * | 2022-01-04 | 2022-05-27 | 四川大学 | Peg化两亲性交替共聚物金属螯合剂、金属螯合物及其制备方法与应用 |
-
2022
- 2022-11-11 CN CN202211409416.XA patent/CN115894448B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114105983A (zh) * | 2021-11-09 | 2022-03-01 | 国科温州研究院(温州生物材料与工程研究所) | 手性1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃衍生物及其金属螯合物的制备和应用 |
| CN114539506A (zh) * | 2022-01-04 | 2022-05-27 | 四川大学 | Peg化两亲性交替共聚物金属螯合剂、金属螯合物及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PEGylated amphiphilic polymeric manganese(II) complexes as magnetic resonance angiographic agents;Xiaoqin Liu等;Journal of Materials Chemistry B;第10卷;第2204–2214页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115894448A (zh) | 2023-04-04 |
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