CN107056928B - 一类长效化胰高血糖素样肽-1(glp-1)类似物及其应用 - Google Patents
一类长效化胰高血糖素样肽-1(glp-1)类似物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类长效化胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)类似物及其合成方法。通过对GLP‑1进行改造得到具有更长药理作用时间的GLP‑1类似物,目标多肽的合成是是通过正交保护策略固相合成方法快速实现,粗品经纯化,冻干得到GLP‑1类似物。
Description
技术领域
本发明涉及一类长效化胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物及其应用。
背景技术
糖尿病是继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病。目前, 全球约有3亿糖尿病患者,预计到2025年将增加至5亿。临床上采用胰岛素强化治疗的方法来 延缓糖尿病进程,但是注射胰岛素会有低血糖的风险。治疗效果受到剂量、注射部位、注射 途径等因素的影响,且个体差异较大,使用胰岛素稍有不慎,就会出现严重的低血糖副作用。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种葡萄糖依赖性肠促降血糖多肽激素,GLP-1刺激胰岛素 分泌而不出现低血糖,这种葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌特性,避免了糖尿病治疗中常存在 的低血糖危险。因此,GLP-1作为一种2型糖尿病治疗药物具有广阔的开发前景。
但是天然GLP-1在糖尿病治疗上具有诸多缺点,例如,它在体内易被二肽基肽酶IV(DPP-IV)快速降解。DPP-IV可特异性识别GLP-1的N末端8位丙氨酸(Ala)残基,从肽链N 末端8位丙氨酸(Ala)处切除二肽,使其转变为无活性的形式,其体内半衰期仅5min左右。GLP-1肽链N末端是与GLP-1受体的结合部位,若其组氨酸残基丧失,将导致GLP-1完全失 去生物活性。目前普遍使用的延长GLP-1体内半衰期的修饰策略主要是对8位进行修饰,使 得GLP-1能抵抗DPP-IV酶的降解,另外,将GLP-1肽链N端8位和9位的氨基酸互换也可 以达到此目的。例如,艾塞那肽(Exendin-4)和利西拉来是减少DPP-IV酶代谢的典型短效 GLP-1受体激动剂。然而,由于GLP-1会被肾脏快速滤过消除,抵抗DPP-IV酶的降解只能 一定程度地延长GLP-1的半衰期。
本专利中,在内源性GLP-1(7-36)-NH2的基础上,采用半胱氨酸-马来酰亚胺缀合策略, 设计合成了一类GLP-1类似物。该策略通过半胱氨酸的巯基与马来酰亚胺发生迈克尔加成反 应来方便高效地引入小分子基团,可避免在早期GLP-1受体长效化激动剂的研发过程中,采 用赖氨酸作为小分子基团连接臂所引起的选择性差、反应不方便等问题。引入的双香豆素小 分子基团具有较高的血清白蛋白结合率,可增强缀合物与血清白蛋白的结合,很大程度地延 长了化合物的半衰期,并可减少GLP-1的肾脏快速滤过和代谢失活,因而此类化合物的半衰 期及体内降糖作用时间显著延长。
同时,本专利中,将双香豆素小分子末端的酰胺键进行翻转后,出乎意料地发现,化合 物与白蛋白的结合率大大的提高,使得化合物拥有更长的半衰期,因此能够减少病人多次注 射给药的痛苦,提高病人依从性,是2型糖尿病治疗领域中极具发展前景的药物。
发明内容
本发明涉及一类长效化胰高血糖素样肽-1类似物,其特征是,多肽氨基酸序列为:
His-Xaa1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Xaa2-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala- Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2;或
His-Xaa1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa2-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala- Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2;或
His-Xaa1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala- Xaa2-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2;或
His-Xaa1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala- Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa2-Gly-Arg-NH2;或
His-Xaa1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala- Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Xaa2-NH2;
其中
Xaa1取自Aib,Ala,Arg,Asn,Asp,Cys,Gln,Glu,Gly,His,Ile,Leu,Lys, Met,Phe,Pro,Ser,Thr,Trp,Tyr或Val;
Xaa2为化学修饰的Cys,其结构为:
n取自0~20。
本发明的优选方案,其特征是,
Xaa1取自Aib,Arg,Asn,Asp,Cys,Gln,Glu,Gly,His,Ile,Leu,Lys,Met,Phe, Pro,Ser,Thr,Trp,Tyr或Val;
Xaa2为化学修饰的Cys,其结构为:
在一个实施方案中,本发明涉及具有如下序列的GLP-1类似物:
本发明涉及具有如下序列的GLP-1类似物:
本发明还提供了一种药物组合物,包括治疗有效量的至少一种上述化合物和其药学上可 接受的盐,或药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明进一步提供了上述化合物和其药学上可接受的盐,或药学上可接受的载体或稀释 剂在制备用于治疗糖尿病的药物中的运用。
本发明提供的上述化合物具有显著的降糖效果,而且化学性质稳定,部分的化合物降血 糖作用可维持60h以上,较内源性GLP-1(半衰期2~3min)或上市药物艾塞那肽(半衰期 2.4h)有显著的提高。同时,还可避免药剂学长效化方法所引起的局部瘙痒等不良反应。
本发明还提供了上述化合物的制备方法,本发明采用固相合成策略高效快速地合成得到 上述目标化合物。
以下是本发明中涉及的GLP-1类似物的相关药理实验方法以及结果:
1、GLP-1类似物的白蛋白结合率实验
蛋白透析袋在使用前用开水煮沸活化30min,配制浓度为35mg/ml人血清白蛋白的PBS 溶液以及0.11mg/ml的多肽PBS溶液,向活化后的透析袋中加入2ml人血清白蛋白PBS溶液并进行封闭,然后将其完全浸没在含有20ml多肽PBS溶液中,整个体系置于37℃的水 浴中孵育24h。孵育后,由于分子量小于8000的分子可透过透析袋而白蛋白不能,游离的 GLP-1类似物将在透析袋两侧达到平衡,取样进行UPLC-MS/MS检测,计算达到平衡时的化 合物浓度以及人体血清白蛋白结合率。
表1 GLP-1类似物的白蛋白结合率
Results are expressed as mean±SD,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001vsExendin-4.
如表1所示,缀合双香豆素小分子后,与上市药物艾塞那肽和利拉鲁肽相比,所有化合 物的血清白蛋白结合率总体出现不同程度的提高。酰胺键翻转后,与SEQ.ID NO:6相比,化 合物SEQ.ID NO:1~5的血清白蛋白结合率都有显著的提高,最大可提升13%。
2、GLP-1类似物的腹腔葡萄糖耐量实验
正常昆明小鼠,随机分组,每组8只,小鼠饲养在标准化动物房中。实验前12小时禁食, 只给予饮水。每组小鼠在给药GLP-1类似物之前,测初始血糖值,定为-30min,然后腹腔注 射25nmol/kg的GLP-1类似物或艾塞那肽。30min后,腹腔注射18mmol/kg的葡萄糖溶液,定为0min。在0,15,30,45,60,120min用血糖仪测定血糖水平,检测GLP-1类似物的 降糖活性。
表2 GLP-1类似物的腹腔葡萄糖耐量实验结果
Results are expressed as mean±SD,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001vssaline.
如表2所示,降血糖实验结果表明,本发明中涉及的GLP-1类似物具有较为平稳的降血 糖效果,与艾塞那肽相当。
3、GLP-1类似物的隔日降血糖实验
腹腔葡萄糖耐量实验结束后,立即正常饮食饮水10h,然后禁食12h,再次进行小鼠腹 腔葡萄糖耐量实验。各组小鼠腹腔注射18mmol/kg的葡萄糖溶液,注射葡萄糖时间定为0min,在0、15、30、45、60和120min用血糖仪测定血糖水平。
表3 GLP-1类似物隔日糖耐量实验
Results are expressed as mean±SD,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001vssaline.
如表3所示,隔日糖耐量实验结果表明,本发明涉及的GLP-1类似物在体内代谢24h后 仍然具有降低血糖作用,而艾塞那肽早已失去活性。说明修饰后得到的GLP-1类似物的降糖 时间都显著延长,降血糖作用可维持近30h。
4、GLP-1类似物的稳定血糖实验
测定STZ诱导的糖尿病模型小鼠的血糖,选择血糖高于20mmol/L的小鼠进行随机分组, 每组六只,实验期间小鼠自由采食。阳性对照组腹腔注射艾塞那肽或利拉鲁肽,剂量为50 nmol/kg,阴性对照组腹腔注射生理盐水,给药组分别注射50nmol/kg的GLP-1类似物。0h 给予化合物,分别在0、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36、48、60和72h使用 血糖仪测定血糖水平。评价指标为腹腔注射化合物后,小鼠血糖数值低于8.35mmol/L的时 间。
表4 GLP-1类似物的稳定血糖实验
Results are expressed as mean±SD,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001vssaline.
由表4可见,SEQ.ID NO:1稳定血糖的时间可达65.5h,SEQ.ID NO:2稳定血糖的时间也达到了62.8h,高于利拉鲁肽的12.4h或艾塞那肽的3.8h,酰胺键翻转前的化合物SEQ.ID NO:6仅有48h。稳定血糖实验表明,酰胺键翻转后的双香豆素缀合物具有良好的 长效化降糖效果,可以达到更优的长效化降糖效果,具有开发成为每周给药2次的降糖药 物的潜力。
本发明的优点在于:
1.、提出的一种长效化GLP-1类似物,将双香豆素小分子末端的酰胺键进行翻转后,出 乎意料地发现,化合物与白蛋白的结合率大大的提高。
2、提出的一种长效化GLP-1类似物,具有出色的长效化降血糖作用,降糖作用维持时 间高达60h以上,较每天给药一次的利拉鲁肽相比显著延长,该类长效化GLP-1类似物具有 较好的成药性,能够减少病人多次给药的痛苦,是现有的新化学实体中较具发展前景的药物。
3、提出的一种长效化GLP-1类似物,收率高、合成周期短、粗品纯化容易,生产成本低、易于工业自动化生产。
综上所述,本发明提供的GLP-1类似物,结构全新,比内源性GLP-1更加稳定,与上市 药物利拉鲁肽相比,白蛋白结合率更高,降血糖作用时间更长,适合作为糖尿病治疗药物的 新型活性成分,给糖尿病治疗领域带来新的突破。
具体实施方式
在本说明书全文中采用以下缩写:
Ala:丙氨酸;Arg:精氨酸;Asn:天冬酰胺;Asp:天门冬氨酸;DCM:二氯甲烷; DIC:N,N’-二异丙基碳二亚胺;DIEA:N,N′-二异丙基乙胺;DMAP:4-二甲氨基吡啶; DMF:二甲基甲酰胺;DMSO:二甲亚砜;EDC.HCl:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐 酸盐;ESI-MS:电喷雾质谱;Et3N:三乙胺;Fmoc:N-9-芴甲氧羰基;Gln:谷氨酰胺;Glu: 谷氨酸;Gly:甘氨酸;HBTU:苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯;His:组 氨酸;HOBt:1-羟基-苯并三氮唑;HPLC:高效液相色谱;Ile:异亮氨酸;Leu:亮氨酸; Lys:赖氨酸;Met:甲硫氨酸;NMM:N-甲基吗啉;NMP:N-甲基吡咯烷酮;Phe:苯丙 氨酸;Pro:脯氨酸;Ser:丝氨酸;Thr:苏氨酸;Trp:色氨酸;Tyr:酪氨酸;Val:缬氨 酸。
本发明是通过下列实施例来进行说明的,但这些实施例不做任何限制本发明的解释。
实施例1
的固相合成。
1、半胱氨酸改构多肽肽链的合成
1.1、树脂的溶胀
称取Fmoc-Rink amide-MBHA Resin 50mg(取代度0.4mmol/g),经DCM 7mL溶胀30min,抽滤去DCM,再用NMP 10mL溶胀30min,最后分别用NMP,DCM,NMP 7mL冲 洗干净。
1.2、Fmoc保护基的脱除
将溶胀好的树脂放入反应器中,加入含0.1M HOBt的25%哌啶/NMP(V/V)溶液7mL,反应1min,结束后滤去溶液;再加入含0.1M HOBt的25%哌啶/NMP(V/V)溶液7mL,反 应4min,结束后滤去溶液,用NMP洗涤干净。得到脱去初始连接的Fmoc保护基的树脂。
1.3、Fmoc-Arg(pbf)-Rink amide-MBHA Resin的合成
将Fmoc-Arg(pbf)-OH(32.0mg,0.04mmol),HBTU(15.1mg,0.04mmol),HOBt(5.4mg,0.04mmol)和DIPEA(13.9μL,0.08mmol)溶于NMP 10mL中,再将此溶液加入步骤1.1得到 的树脂中,反应7min,结束后滤去反应液,用DCM和NMP各7mL洗涤树脂3次。
1.4、偶合效率的检测
取少量树脂颗粒DMF洗涤,放入透明小瓶中加入3滴1%的溴酚蓝溶液,常温振摇3分钟,树脂显蓝色即为阳性,透明为阴性。若为阴性才可进入下一个偶合循环。
1.5、肽链的延长
按照肽链的序列,重复上述脱保护和偶合的步骤依次连接上相应的氨基酸,依次连接上 相应的氨基酸直至肽链合成完毕,得到连有多肽链的树脂。
1.6、树脂上多肽的裂解
将上述得到的连有多肽链的树脂放入反应瓶中,加入裂解剂Reagent K(TFA/苯甲硫醚/ 水/苯酚/EDT,82.5∶5∶5∶5∶2.5,V/V)10mL,先在0℃下振摇30min,再在常温下反应3h。反 应结束后抽滤,加少量TFA和DCM洗涤三次,合并滤液。将滤液加入大量的冰乙醚中析出 白色絮状沉淀,冷冻离心得到目标多肽的粗品。最终得到化合物的粗品61.7mg,收率为93.5%。
2、化学修饰基的合成
3,3’-(4-羧基苯亚甲基)-二-4-羟基香豆素的合成
对羧基苯甲醛(0.45g,3mmol)溶解于无水乙醇20ml,然后加入4-羟基香豆素(0.98g,6 mmol)。加热回流12h后,反应液冷却至室温后过滤,滤饼使用乙醇10ml洗3次,即得产品 1.12g,收率82.1%,MS(ESI,m/z):456.4[M+H]+.
(12-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)十二烷基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-boc-十二烷基二胺(1.2g,4mmol)与马来酸酐(0.49g,4.8mmol)溶于冰醋酸中,120℃ 加热反应6h,薄层板检测反应完全后,将反应液冷却至室温,倒入水中,用乙酸乙酯萃取(3 ×20mL),合并上层萃取液,萃取液使用饱和食盐水洗3次,无水Na2SO4干燥过夜。将萃取液 减压浓缩,得到的粗品经柱层析纯化得淡黄色纯品1.10g,产率72%,MS(ESI,m/z):380.5 [M+H]+.
4-(双(4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基)-N-(12-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基) 十二烷基)苯甲酰胺的合成
(12-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)十二烷基)氨基甲酸叔丁酯(0.76g,2mmol) 用HCl饱和的乙酸乙酯溶解,搅拌3h后减压蒸馏去除溶剂,DCM复溶,加入3,3’-(4-羧基苯 亚甲基)-二-4-羟基香豆素(0.91g,2mmol)、DIC(0.30g,2.4mmol)和HOBt(0.32g,2.4mmol), 室温搅拌过夜。薄层板检测反应结束后将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次,合并萃取 液,分别用饱和K2CO3溶液,HCl 1M,饱和食盐水洗三次。萃取液加入无水Na2SO4干燥过夜, 减压浓缩,得粗品,柱层析纯化得纯品0.93g,收率65%。MS(ESI,m/z):719.4[M+H]+.
3、化学修饰的Cys12-GLP-1缀合物的合成与纯化
将上步得到的4-(双(4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基)-N-(12-(2,5-二氧代-2,5- 二氢-1H-吡咯-1-基)十二烷基)苯甲酰胺用DMSO溶解配成约10mg/mL的溶液,将Cys替换的改构GLP-1多肽类似物也溶解于DMSO,两者混合后室温下搅拌反应,加入20μl DIEPA以加快反应进行,使用LC-MS监测反应情况。色谱条件为:C18反相柱(1.7μm 2.1×50 mm,Waters);流动相A:0.1%甲酸/水(V/V),流动相B:0.1%甲酸/乙腈(V/V),流动相 梯度:流动相B 10%~90%,2min,B 90%~90%,3min;流速为0.3ml/min;紫外检测波 长为214nm。反应结束后,反应液使用含有1%三氟乙酸的乙腈稀释后高速离心并使用0.45μm 的微孔滤膜过滤后,使用制备液相色谱进行纯化,色谱条件为:C18反相柱(320mm×28mm, 5μm);流动相A:0.1%三氟醋酸/水(V/V),流动相B:0.1%三氟醋酸/乙腈(V/V);流动相 梯度:流动相B40%~80%,30min;80%~85%,10min;85%~95%,10min;95%~40%, 10min;流速为5ml/min,检测波长为214nm。收集溶液,减压浓缩去除乙腈,冻干即得纯 品。理论相对分子质量为4020.1。ESI-MS m/z:Calcd.[M+3H]3+1341.0,[M+4H]4+1006.0;Found [M+3H]3+1341.4,[M+4H]4+1006.8。
实施例2
合成方法同实施例1,理论相对分子质量为4020.1。ESI-MS m/z:Calcd.[M+3H]3+1341.0, [M+4H]4+1006.0;Found[M+3H]3+1341.2,[M+4H]4+1006.9。
实施例3
合成方法同实施例1,理论相对分子质量为3979.0。ESI-MS m/z:Calcd.[M+3H]3+1327.3, [M+4H]4+995.8;Found[M+3H]3+1327.2,[M+4H]4+995.3。
实施例4
合成方法同实施例1,理论相对分子质量为3978.0。ESI-MS m/z:Calcd.[M+3H]3+1327.0, [M+4H]4+995.5;Found[M+3H]3+1327.6,[M+4H]4+995.6。
实施例5
合成方法同实施例1,理论相对分子质量为4107.2。ESI-MS m/z:Calcd.[M+3H]3+1370.1, [M+4H]4+1027.8;Found M+3H]3+1370.6,[M+4H]4+1027.2。
Claims (10)
1.一类长效化胰高血糖素样肽-1类似物,其特征是,胰高血糖素样肽-1类似物的肽序列为:
His-Xaa1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Xaa2-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-
Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2;或
His-Xaa1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa2-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-
Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2;或
His-Xaa1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-
Xaa2-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2;或
His-Xaa1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-
Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa2-Gly-Arg-NH2;或
His-Xaa1-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-
Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Xaa2-NH2;
其中
Xaa1取自Aib,Ala,Arg,Asn,Asp,Cys,Gln,Glu,Gly,His,Ile,Leu,Lys,Met,Phe,Pro,Ser,Thr,Trp,Tyr或Val;
Xaa2为化学修饰的Cys,其结构为:
n取自0~20。
4.权利要求1至3项中任意一项的胰高血糖素样肽-1类似物的制备方法,包括生物表达、液相合成和固相合成制备方法。
5.权利要求1至3项中任意一项的胰高血糖素样肽-1类似物,在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用。
6.一种制备药学上可接受的盐的方法,其特征在于将权利要求1-3任一所述的胰高血糖素样肽-1类似物与酸反应得到的对应的盐,所述酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、醋酸、富马酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸的一种。
7.一种药学上可接受的盐,其特征在于由权利要求6所述方法制备得到。
8.权利要求7所述的盐在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用。
9.权利要求1至3项中任意一项的胰高血糖素样肽-1类似物所制备的药剂,所述的药剂是任何一种药剂学上所说的片剂、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂、吸入剂、喷雾剂、注射剂、膜剂、贴剂、散剂、颗粒剂、块剂、乳剂、栓剂、复方制剂。
10.权利要求9项中任意一项的胰高血糖素样肽-1类似物所制备的药剂,在制备治疗或预防糖尿病的药物中的应用。
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