CN107012203A - Pdcd4作为抗抑郁症和/抗焦虑症药物治疗靶点的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了PDCD4作为抗抑郁症和/抗焦虑症药物治疗靶点的应用。本发明通过实验研究证实：在应激发生过程中PDCD4的升高是导致抑郁产生的一个重要因素；PDCD4作为靶点抑制其表达或功能都能起到很好的抗抑郁的作用，并且对正常生理状态没有影响。因此可以将PDCD4作为靶点在制备和筛选抗抑郁症和/抗焦虑症药物中的用途，具有广泛的应用前景。

Description

PDCD4作为抗抑郁症和/抗焦虑症药物治疗靶点的应用
技术领域
本发明属于生物医学和制药技术领域，具体涉及PDCD4作为抗抑郁症和/抗焦虑症药物治疗靶点的应用，尤其涉及PDCD4作为治疗靶点在筛选抗抑郁症和/抗焦虑症药物中的应用和方法，以及PDCD4作为靶点在制备抗抑郁症和/抗焦虑症药物中的用途。
背景技术
据世界卫生组织报告指出，预计到2020年，抑郁症将成为全球范围内第二大致残疾病。目前来说，全球有3.5亿抑郁症患者，我国抑郁症人群约9000万，每年有20万人因抑郁症自杀。抑郁症的产生不仅大大降低了人的生活质量，而且日益提高的发病率和致死率将来会为社会和家庭带来更大的负担。因此，明确抑郁症的发病机制和研究治疗方法已成为科学家长期致力的方向。
抑郁症(Depression)是指以情绪低落、思维迟缓并伴有兴趣减低、主动性下降等精神运动性迟滞症状为主要表现的一类心境障碍综合症。焦虑症和抑郁症在医学上虽然被分成两种精神疾病，但在临床上两者经常合并存在，有时难以鉴别，因此很多学者建议二者合并治疗。
目前在市面上已经出现很多种类抗抑郁药物，主要包含：单胺氧化酶类抑制剂、三环类药物和选择性五羟色胺再摄取抑制剂。但是，这些药物都普遍存在见效时间长，副作用强以及人群药物敏感性差异等问题。分析其原因，可能在于疾病的发病机理复杂以及药物针对的靶点特异性不强。解决此类问题关键在于在揭示抑郁症机制的基础上找到确切的药物靶点。
抑郁症的发病主要是生理易感性基础与外界环境的相互作用。但从基因上讲，遗传因素在抑郁症中占到30％，大量的研究发现，某些基因突变、单核苷酸多态性(SNP)都可增加疾病的易感性。因此，深入发掘与抑郁症相关的易感基因，并以其为靶点寻找新型抗抑郁症的药物已经成为一种方法。
程序性细胞死亡因子4(Programmed cell death factor 4，PDCD4)分子是作为肿瘤抑制分子首先在小鼠中被发现的。已知PDCD4在小鼠和人全身多个脏器高表达，例如，脾脏，肝脏，肺和肾，而在肿瘤组织和细胞中低表达或是不表达。在脑组织中，PDCD4高表达，并且抑制胶质瘤的发生，迁移和增殖，并且有报道PDCD4可以作为胶质瘤的生物检验标记物，说明PDCD4在维持中枢神经系统的正常生理结构和功能中发挥作用。另外，研究发现PDCD4也是一种应激蛋白，在给予紫外或是过氧化物刺激后，细胞中的PDCD4分子均会高表达，对于脑中的神经元实施酒精暴露也会导致PDCD4表达水平提高，这提示PDCD4可能是一种应激敏感蛋白。因此，可以利用在刺激中PDCD4表达的动态变化作为药物的基础，实现以PDCD4为靶点，抑制其参与的功能，并且不影响正常生理功能。
发明内容
发明人在前期研究PDCD4在肿瘤和代谢相关疾病的基础上，意外发现PDCD4敲除或沉默表达可完全逆转慢性应激诱导的抑郁样和/焦虑样症状，可作为抗抑郁药的良好靶点。
针对抑郁症和/焦虑症的治疗，本发现的目的是提供一个新的抗抑郁症和/抗焦虑症药物治疗靶点-PDCD4，沉默其表达或抑制其功能抵抗抑郁疾病的发生。
具体的，涉及以下技术方案：
本发明公开了PDCD4作为靶点在制备抗抑郁症和/抗焦虑症药物中的用途，所述药物干扰或抑制PDCD4基因的表达，或者抑制和拮抗PDCD4的蛋白功能。
所述药物是通过直接作用于PDCD4基因或其蛋白，影响PDCD4基因的表达或蛋白功能的发挥。
优选的一个实施方案中，干扰或抑制PDCD4基因的表达通过PDCD4基因敲除实现。
优选的一个实施方案中，干扰或抑制PDCD4基因的表达通过PDCD4基因RNA干扰或基因沉默实现，包括但不限于使用siRNA、shRNA、MicroRNA以及可产生出siRNA、shRNA的干扰质粒等。
本发明优选的一个实施方案中，抑制和拮抗PDCD4的蛋白功能的药物，包括但不限于PDCD4蛋白的抗体、PDCD4蛋白的特异性拮抗剂等。例如PDCD4蛋白的特异性拮抗剂包括但不限于PDCD4蛋白的突变体蛋白或多肽、以及产生PDCD4蛋白的突变体蛋白或多肽的表达基因或质粒等。
本发明还公开了一种抗抑郁症和/或抗焦虑症药物，其含有有效剂量的干扰或抑制PDCD4基因表达的药物或者抑制和拮抗PDCD4蛋白功能的药物，和药学上可以接受的载体。
所述的抗抑郁症和/或抗焦虑症药物，其剂型可以为液体剂型或固体剂型。
所述的液体剂型可以为注射剂、溶液剂、混悬剂、乳剂或气雾剂。
所述的固体剂型为片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂或各种微粒给药系统。
针对抗抑郁症和/抗焦虑症药物的筛选，本发现的目的是提供一个新的药物筛选方式，以PDCD4作为治疗靶点来筛选抗抑郁症和/抗焦虑症药物。
具体的，本发明涉及以下技术方案：
本发明公开了一种筛选抗抑郁症和/抗焦虑症药物的方法，其包括PDCD4作为治疗靶点来筛选的步骤。
PDCD4作为治疗靶点来筛选抗抑郁症和/抗焦虑症药物，以PDCD4基因表达水平的下降或缺失，或者PDCD4的蛋白功能的抑制或缺失，为筛选指标。
优选的一个实施方案中，所述筛选抗抑郁症和/抗焦虑症药物的方法，采用动物体内抑郁症的模型来筛选，尤其是采用慢性长期应激(chronic resistant stress，CRS)小鼠模型，检测CRS小鼠的海马脑区的PDCD4mRNA水平和/蛋白水平。
此外，本发明的目的还包括将PDCD4作为靶点在筛选抑郁症和/或焦虑症的早期预警以及临床诊断试剂中的应用。
所述诊断试剂用于检验PDCD4基因表达水平或者PDCD4的蛋白功能水平。本发明的研究结论和有益效果如下：
1.本发明确定了PDCD4在小鼠中枢神经系统表达的脑组织区域和细胞类型：首先，利用分脑区取材方法明确PDCD4在脑中具体区域的分布，之后，通过与脑中各类型的细胞的标记物进行共染明确PDCD4表达的细胞类型差异；说明，PDCD4在脑中存在并且提示可能具有一定功能。
2.本发明发现抑郁症小鼠海马区PDCD4表达升高：目前公认的动物体内抑郁症的模型有三种：social defeat,chronic unpredicted stress(CUS)和chronic resistantstress(CRS)，本发明采用CRS模型模拟人应激导致的抑郁行为，研究发现了进行CRS的小鼠的海马脑区的PDCD4mRNA和蛋白都有明显升高。
3.本发明发现人的抑郁症患者脑组织中PDCD4也有升高情况。通过数据库检索，将现有的精神疾病患者脑组织的芯片数据分析，发现在抑郁症和双向情感障碍的人群中PDCD4有高表达的趋势。
4.本发明研究发现PDCD4敲除可完全逆转慢性应激诱导的抑郁样和焦虑样症状参与抑郁症发生，说明内源性PDCD4的升高可促进抑郁样行为的产生。PDCD4全身敲除小鼠在正常情况下没有焦虑和抑郁行为，但是，有趣的是PDCD4全身敲除小鼠进行CRS造模，通过行为学模型检测，发现敲除小鼠不表现出应激引起的焦虑和抑郁样行为。
5.本发明采用用小干扰siRNA沉默海马脑区表达PDCD4的表达，可完全逆转应激诱导的小鼠的焦虑和抑郁的行为，说明PDCD4是抗抑郁症很好药物靶点，抑制表达或其功能可达到抗抑郁症的作用
6.本发明研究证明在应激发生过程中PDCD4的升高是导致抑郁产生的一个重要因素；PDCD4作为靶点抑制其蛋白和功能都能起到很好的抗抑郁的作用，并且对正常生理状态没有影响。
附图说明：
图1为PDCD4在小鼠脑组织中的各个脑区的表达情况
图2为PDCD4在脑细胞的分布类型
图3为造CRS模型的小鼠脑组织中PDCD4的表达情况，a为PCR结果，b为Westernblot图片，c为Western blot蛋白表达量统计结果
图4为PDCD4敲除小鼠造CRS模型后抑郁样行为学表现，a为悬尾试验结果，b为强迫游泳实验结果，c为蔗糖水偏好实验结果
图5为PDCD4敲除小鼠造CRS模型后焦虑样行为学表现，a旷场试验小鼠运动轨迹图，b为旷场试验小鼠运动能力结果，c为旷场试验中央区探索时间结果，d为高架十字迷宫小鼠运动轨迹图，e为高架十字迷宫探索时间结果
图6为海马脑区定点注射包装PDCD4siRNA的慢病毒并检测小鼠的抑郁样行为表现a病毒扩散图，b体内干扰效率检测，c为悬尾试验结果，d为强迫游泳实验结果，e为蔗糖水偏好实验结果
图7为海马脑区定点注射包装PDCD4siRNA的慢病毒并检测小鼠的焦虑样行为表现a旷场试验小鼠运动轨迹图，b为旷场试验小鼠运动能力结果，c为旷场试验中央区探索时间结果，d为高架十字迷宫小鼠运动轨迹图，e为高架十字迷宫探索时间结果
图8为芯片筛选精神疾病患者脑组织中PDCD4的表达情况
图9为PDCD4siRNA在人源细胞的的干扰效果
具体实施方式
本发明公开的实施方案包括：PDCD4作为靶点在制备抗抑郁症和/抗焦虑症药物中的用途，所述药物抑制PDCD4基因的表达，或者抑制和拮抗PDCD4的蛋白功能。
优选的一个实施方案中，抑制PDCD4基因的表达通过PDCD4基因敲除实现，人类PDCD4基因定位如染色体10q24，其表达的蛋白经序列分析表明有469个氨基酸组成，包括N末端结构域、C末端结构域和2个保守的α螺旋MA-3结构域。本发明所述PDCD4基因敲除包括部分或全部敲除PDCD4基因，以实现PDCD4基因功能缺失。
在另一个实施方案中，抑制PDCD4基因的表达通过PDCD4基因干扰或基因沉默实现，包括但不限于使用siRNA、shRNA、MicroRNA以及可产生出siRNA、shRNA的干扰质粒等。
例如CN102719435A公开了抑制PDCD4基因表达的siRNA，miR21抑制PDCD4基因的表达，在此在此一并引入本发明；现有技术公开的其他siRNA、shRNA、MicroRNA、可产生出siRNA、shRNA的干扰质粒，在此也一并引入本发明。
PDCD4基因表达的调控包括转录水平的调控和转录后水平的调控。在转录水平调节PDCD4基因的表达，主要通过与PDCD4基因的调控区相互作用，或甲基化5’CpG岛来实现，因此，可直接PDCD4基因的调控区相互作用降低PDCD4基因表达的试剂或甲基化试剂，也属于本发明所述抑制PDCD4基因的表达的药物的范围；转录后水平的调控主要是通过抑制mRNA翻译或直接降解mRNA来负性调节PDCD4的表达，例如miR-21。
本发明优选的一个实施方案中，抑制和拮抗PDCD4的蛋白功能的药物，包括但不限于PDCD4蛋白的抗体、PDCD4蛋白的特异性拮抗剂等。例如PDCD4蛋白的特异性拮抗剂包括但不限于PDCD4蛋白的突变体蛋白或多肽、以及产生PDCD4蛋白的突变体蛋白或多肽的表达基因或质粒等。
本发明公开的实施方案还包括：一种抗抑郁症和/或抗焦虑症药物，其含有有效剂量的抑制PDCD4基因表达的药物或者抑制和拮抗PDCD4蛋白功能的药物，和药学上可以接受的载体。
所述有效剂量，是指采用药物后PDCD4基因表达量或者PDCD4蛋白功能，与未采用药物的PDCD4基因表达量或者PDCD4蛋白功能，产生统计学上的显著性差异。
优选的实施方案中，所述的抗抑郁症和/或抗焦虑症药物，其剂型可以为液体剂型或固体剂型。
更为优选的实施方案中，所述的液体剂型可以为注射剂、溶液剂、混悬剂、乳剂或气雾剂。
更为优选的实施方案中，所述的固体剂型为片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂或各种微粒给药系统。
本发明公开的实施方案包括：一种筛选抗抑郁症和/抗焦虑症药物的方法，其包括PDCD4作为治疗靶点来筛选的步骤。
PDCD4作为治疗靶点来筛选抗抑郁症和/抗焦虑症药物，以PDCD4基因表达水平的下降或缺失，或者PDCD4的蛋白功能的抑制或缺失，为筛选指标。
优选的一个实施方案中，所述筛选抗抑郁症和/抗焦虑症药物的方法，采用动物体内抑郁症的模型来筛选，尤其是采用chronic resistant stress(CRS)小数模型，检测CRS小鼠的海马脑区的PDCD4mRNA水平和/蛋白水平。
此外，本发明公开的实施方案还包括将PDCD4作为靶点在筛选抑郁症和/或焦虑症的早期预警以及临床诊断试剂中的应用。
所述诊断试剂用于检验PDCD4基因表达水平或者PDCD4的蛋白功能水平，包括但不限于常规PCR引物、荧光定量PCR引物及荧光试剂、PDCD4抗体等。
本发明所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
本发明所使用实验材料，除特别说明外，均为本领域内常规试验材料。
实施例一、PDCD4在小鼠脑组织中的各个脑区的表达情况
实验方法：
(1)6-8周龄野生型C57小鼠脱颈处死，断头取脑。
(2)利用脑槽分脑区取材。得到前额叶，海马，下丘脑，纹状体，内嗅皮层，丘脑和小脑，放入EP管，立即冻在液氮中。
(3)用RIPA研磨组织，离心收取上清，98℃煮沸，得到各脑区蛋白。
(4)Westernblot利用Rabbit anti-mouse PDCD4抗体(CST)检测在各个脑区中PDCD4的蛋白表达情况。
(5)通过HRP-ECL显色曝光。
实验结果见图1，可以发现PDCD4在脑中广泛分布。
实施例二、PDCD4在脑细胞的分布类型
实验方法：
(1)野生型C57小鼠用5％水合氯醛麻醉
(2)剪开胸骨，暴露心脏，用生理盐水灌注冲出血液，再用4％多聚甲醛灌注至身体僵硬。
(3)剪头取脑，浸泡于4％的多聚甲醛，24h。
(4)将甲醛液体换成30％蔗糖/PBS溶液，沉糖3天至脑沉淀于管底。
(5)冰冻切片机切片后进行荧光免疫组织化学染色。
(6)利用Alexa488荧光素二抗(abcam)标记PDCD4,Alexa594荧光素二抗(abcam)标记神经元Marker NeuN；Alexa488荧光素二抗(abcam)标记Rabbit anti-mouse PDCD4(Novas)抗体,Alexa594荧光素抗体(abcam)标记胶质细胞Marker GFAP；Alexa 488荧光素二抗(abcam)标记PDCD4,Alexa 594荧光素二抗(abcam)小胶质细胞Marker Iba1。
(7)通过共聚焦显微镜观察PDCD4与各类细胞Marker的共标情况，
实验结果见图2，结果发现，PDCD4在神经元和小胶质细胞中表达，但很少在星形胶质中分布。
实施例三、造CRS模型的小鼠脑组织中PDCD4的表达情况
实验方法：
(1)6-8周雄性野生型小鼠(购于北京维通利华)分为两组，一组每天早9:00置入小鼠束缚应激管中2h，持续14天，成为CRS组，8只；另一组没有处理为组，8只。
(2)第14天造模后，小鼠立即实施断头取脑，获得海马脑区，冻于液氮中。
(3)一侧海马组织利用Trizol提取mRNA，反转录成cDNA，用PDCD4的引物(上游SEQID NO:1：5’-AAACAACTCCGTGATCTTTGTCCA-3；下游SEQ ID NO:25’-TCAGGTTTAAGACGGCCTCCA-3’)和β-actin引物(上游SEQ ID NO:3：5’-CAACTTGATGTATGAAGGCTTTGGT-3’；下游SEQ ID NO:4：
5’-ACTTTTATTGGTCTCAAGTCAGTGTACAG-3’)做RT-PCR检测PDCD4在各组mRNA的表达情况。
(4)另一侧脑组织用RIPA研磨，收取蛋白，利用Westernblot利用Rabbit anti-mouse PDCD4抗体(CST)检测在各组中的蛋白表达情况。
实验结果：PCR结果分析，以及Western blot的图片及统计结果见图3，结果发现CRS组相较于组，PDCD4mRNA和蛋白都有升高。
实施例四、PDCD4敲除小鼠造CRS模型后抑郁样行为学表现
实验方法：
(1)获得6-8周雄性PDCD4全身敲除小鼠(购于Jackson laboratory,货号018164)以及同窝野生型小鼠，
(2)将两组小鼠又分为和CRS组，每组各8只进行CRS造模。
(3)第十四天后进行抑郁样行为学检测。分别为悬尾试验，强迫游泳实验以及蔗糖水偏好实验。
(4)悬尾试验：将小鼠用胶布固定到高约60cm的铁架上6分钟，摄像头记录小鼠的行动，分为不动和挣扎，计算不动时间占总时间的比例。
(5)强迫游泳实验：2升量筒注满1升水，将小鼠置于水中6分钟，摄像头记录小鼠的行动，分为不动和挣扎，计算不动时间占总时间的比例。
(6)蔗糖水偏好实验：小鼠单笼饲养，每天规定时间给予两瓶1％蔗糖水饮用(或者不限时间，给予两瓶1％蔗糖水饮用)，连续3-5天。测试期：2天，在固定时间给予小鼠一瓶水与一瓶1％蔗糖水饮用，24h后水瓶位置互换，计算蔗糖水的饮用量或者蔗糖水饮用率(蔗糖水/蔗糖水+自来水)。如果适应期是全天给予自来水饮用，则测试期饮水量也是称量全天的饮用量。
实验结果：行为检测结果分析，见图4，a-b悬尾实验和强迫游泳检测小鼠行为绝望，不动时间与行为绝望程度成正比，不难发现野生型小鼠进行CRS造模后表现出明显的不动比例增强现象，但是在PDCD4敲除小鼠进行CRS造模并没有提高小鼠不动时间。c蔗糖水偏好检测小鼠快感缺乏，喝糖水占总饮水的比例越低，表明小鼠失去快感。统计该指数发现，野生型小鼠进行CRS造模后表现出明显的糖水偏好性降低，但是在PDCD4敲除小鼠进行CRS造模并没有野生型小鼠表达的快感缺乏现象。结果显示，在野生型小鼠中，CRS可以导致抑郁样行为，PDCD4敲除不影响小鼠的抑郁样情绪，对全身敲除进行CRS造模后，表现出抗抑郁样行为。
实施例五、PDCD4敲除小鼠造CRS模型后焦虑样行为学表现
实验方法：
(1)获得6-8周雄性PDCD4全身敲除小鼠(购于Jackson laboratory,货号018164)以及同窝野生型小鼠，将两组小鼠又分为和CRS组，每组各8只进行CRS造模,进行旷场试验，高架十字迷宫检测焦虑样行为
(2)旷场试验：将小鼠置于60cm×60cm的旷场中，摄像头记录小鼠的运动情况。旷场中间的20cm×20cm区域定义为中央区，软件获取小鼠行动路线，分析运动总距离和在中央区所待的时间比例。
(3)高架十字迷宫：高架十字迷宫由一对开臂和一对闭臂组成。将小鼠放入高架十字迷宫，软件分析小鼠的运动轨迹，分别计算小鼠在开臂和闭臂中的时间和进入开臂和闭臂的次数。
实验结果：小鼠行为学统计结果见图5，a-c利用旷场检测小鼠运动能力和焦虑情绪，b图显示野生型小鼠和PDCD4小鼠运动能力没有变化，但是，c图发现野生型小鼠进行CRS造模后在旷场中央区探索时间降低，而在PDCD4敲除小鼠CRS造模后并没有表现出该现象。结果显示在野生型小鼠进行CRS可以导致焦虑样行为，PDCD4敲除不影响小鼠的焦虑情绪，并且PDCD4全身敲除进行CRS造模后，表现出抗焦虑样行为。
实施例六、海马脑区定点注射包装PDCD4siRNA的慢病毒并检测小鼠的抑郁样行为表现
实验方法：
(1)包装siPDCD4和GFP慢病毒(委托上海吉凯基因化学技术有限公司合成包装获得)，滴度7×107。
(2)水合氯醛麻醉野生型C57小鼠，将小鼠固定在脑立体定位仪上，暴露颅骨，坐标：前囟后-2.03，左右+2.4，钻洞，微量注射器吸液(1.5μl每侧)，垂直固定在定位仪上，下针深1.87，以0.1μl/分钟注射到小鼠的海马脑区。
(3)术后小鼠恢复7天后，对小鼠进行CRS造模。
(4)造模14天后检测抑郁样行为，分别为悬尾试验，强迫游泳实验以及蔗糖水偏好实验，实验方法如同实施例四。
(5)行为检测结果分析，见图6，c-d悬尾实验和强迫游泳检测小鼠行为绝望，不动时间与行为绝望程度成正比，不难发现注射慢病毒GFP小鼠进行CRS造模后表现出明显的不动比例增强现象，但是在注射慢病毒siPDCD4小鼠进行CRS造模并没有提高小鼠不动时间。e蔗糖水偏好检测小鼠快感缺乏，喝糖水占总饮水的比例越低，表明小鼠失去快感。统计该指数发现，注射慢病毒GFP小鼠进行CRS造模后表现出明显的糖水偏好性降低，但是在注射慢病毒siPDCD4小鼠进行CRS造模并没有野生型小鼠表达的快感缺乏现象。结果显示，注射GFP病毒的小鼠，CRS可以导致抑郁样行为，siPDCD4注射不影响小鼠的抑郁样情绪，但是siPDCD4注射的小鼠进行CRS造模后，表现出抗抑郁样行为。
(6)免疫荧光组织化学反映病毒扩散情况和Western blot反映体内干扰PDCD4的效果，见图6a和b。
实施例七、海马脑区定点注射包装PDCD4siRNA的慢病毒并检测小鼠的焦虑样行为表现
实验方法：
(1)对注射GFP病毒和siPDCD4病毒的小鼠进行焦虑样行为检测，旷场试验，高架十字迷宫检测焦虑样行为，实验方法同实施例五。
(2)行为检测结果分析，见图7，a-c利用旷场检测小鼠运动能力和焦虑情绪，b图显示注射GFP和siPDCD4小鼠运动能力没有变化，但是，c图发现GFP小鼠进行CRS造模后在旷场中央区探索时间降低，而在注射siPDCD4小鼠CRS造模后并没有表现出该现象。结果显示，注射GFP病毒的小鼠CRS可以导致焦虑样行为，siPDCD4注射不影响小鼠的焦虑情绪，而且siPDCD4注射的小鼠进行CRS造模后，表现出抗焦虑行为。
实施例八、芯片筛选精神疾病患者脑组织中PDCD4的表达情况
实验方法：
(1)从公共GEO网站上搜得已有研究人员针对精神疾病人群脑组织进行的RNA芯片结果(数据库文件号：GDS3345/39510_r_at)。
(2)利用芯片呈现的表达绝对值，通过SPSS软件统计One-wayANOVA分析PDCD4在精神疾病中的mRNA表达情况。
(3)结果分析发现，见图8，PDCD4在抑郁症和双向精神障碍的患者脑中都有高表达趋势，但是在精神分裂的人群中并没有变化。
实施例九、PDCD4siRNA在人源细胞的的干扰效果
实验方法：
(1)设计PDCD4的人源siRNA(序列SEQ ID NO:5:GAGAUGGAAUUUUAUGUAATT)，上海吉玛公司合成siRNA粉末。
(2)HEK293细胞高表达PDCD4，以5×105的密度种于六孔板中。
(3)24小时后，1μl siRNA或negative control(上海吉玛公司合成，序列：UUCUCCGAACGUGUCACGUTT)与2μl lipo2000混合加入细胞中，4-6小时后换成细胞培养液，培养24后，RIPA收取细胞蛋白。
(4)通过Western blot的方式检测PDCD4的表达情况
(5)结果发现，见图9，siPDCD4组与NC比，PDCD4的量降低很多。
SEQUENCE LISTING
<110> 山东大学
<120> PDCD4作为抗抑郁症和/抗焦虑症药物治疗靶点的应用
<130>
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工
<400> 1
aaacaactcc gtgatctttg tcca 24
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工
<400> 2
tcaggtttaa gacggcctcc a 21
<210> 3
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工
<400> 3
caacttgatg tatgaaggct ttggt 25
<210> 4
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 4
acttttattg gtctcaagtc agtgtacag 29
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> siRNA
<400> 5
gagatggaat tttatgtaat t 21

Claims (10)

1.PDCD4作为靶点在制备抗抑郁症和/抗焦虑症药物中的用途，所述药物干扰或抑制PDCD4基因的表达，或者抑制和拮抗PDCD4的蛋白功能。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，药物为PDCD4基因敲除的试剂。
3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，药物为PDCD4基因干扰或基因沉默的试剂，优选的，药物包括但不限于siRNA、shRNA、MicroRNA以及可产生出siRNA、shRNA的质粒中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，药物包括但不限于PDCD4蛋白的抗体、PDCD4蛋白的特异性拮抗剂中的一种或多种，优选的，药物为miR21。
5.一种抗抑郁症和/或抗焦虑症药物，其特征在于，所述药物含有有效剂量的干扰或抑制PDCD4基因表达的药物或者抑制和拮抗PDCD4蛋白功能的药物，和药学上可以接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述的抗抑郁症和/或抗焦虑症药物，其剂型可以为液体剂型或固体剂型。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述的液体剂型选自注射剂、溶液剂、混悬剂、乳剂或气雾剂；
所述的固体剂型选自片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂或各种微粒给药系统。
8.一种筛选抗抑郁症和/抗焦虑症药物的方法，其包括PDCD4作为治疗靶点来筛选的步骤。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，PDCD4作为治疗靶点来筛选抗抑郁症和/抗焦虑症药物，以PDCD4基因表达水平的下降或缺失，或者PDCD4的蛋白功能的抑制或缺失，为筛选指标；
优选的，所述筛选抗抑郁症和/抗焦虑症药物的方法，采用动物体内抑郁症的模型来筛选，尤其是采用chronic resistant stress(CRS)小数模型，检测CRS小鼠的海马脑区的PDCD4mRNA水平和/PDCD4蛋白水平。
10.PDCD4作为靶点在筛选抑郁症和/或焦虑症的早期预警以及临床诊断试剂中的应用,所述诊断试剂用于检验PDCD4基因表达水平或者PDCD4的蛋白功能水平。
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Cheng et al. HCN2 channels in cholinergic interneurons of nucleus accumbens shell regulate depressive behaviors
Mingote et al. Functional connectome analysis of dopamine neuron glutamatergic connections in forebrain regions
Jutkiewicz et al. Separation of the convulsions and antidepressant-like effects produced by the delta-opioid agonist SNC80 in rats
Fan et al. Metformin produces anxiolytic‐like effects in rats by facilitating GABAA receptor trafficking to membrane
CN106715695A (zh) 用于治疗和诊断5‑羟色胺‑、肾上腺素‑、去甲肾上腺素‑、谷氨酸‑和促肾上腺皮质素释放激素‑相关医学病况的微rna和包含所述微rna的组合物
Sandau et al. Methamphetamine use alters human plasma extracellular vesicles and their microRNA cargo: An exploratory study
Simmler et al. Blockade of the 5‐HT transporter contributes to the behavioural, neuronal and molecular effects of cocaine
JP7030358B2 (ja) パーキンソン病バイオマーカーとしてのｍｉＲＮＡ及びこれを用いた診断キット
Bai et al. Divergent anomaly in mesocorticolimbic dopaminergic circuits might be associated with different depressive behaviors, an animal study
Fox et al. Adaptations in nucleus accumbens neuron subtypes mediate negative affective behaviors in fentanyl abstinence
Byun et al. Antitumor activity of pulvomycin via targeting activated-STAT3 signaling in docetaxel-resistant triple-negative breast cancer cells
Kang et al. Downregulation of microRNA‐124‐3p promotes subventricular zone neural stem cell activation by enhancing the function of BDNF downstream pathways after traumatic brain injury in adult rats
Ramı́rez-Lugo et al. The role of cortical cholinergic pre-and post-synaptic receptors in taste memory formation
Huang et al. Neurotransmitters: potential targets in Glioblastoma
Martinez et al. “Early” and “late” effects of sustained haloperidol on apomorphine-and phencyclidine-induced sensorimotor gating deficits
Rakip et al. Effect of pethidine hydrochloride on the development of neural tube: A genetic analysis study in a chick embryo model
Murlanova et al. Loss of astrocytic µ opioid receptors exacerbates aversion associated with morphine withdrawal in mice: role of mitochondrial respiration
Su et al. Chronic developmental exposure to low-dose ([C8mim][PF6]) induces neurotoxicity and behavioural abnormalities in rats
CN106434662A (zh) 一种rna抑制剂及其在肿瘤中的应用
Martin et al. Regional differences in mu and kappa opioid receptor G-protein activation in brain in male and female prairie voles
Lam et al. Dose-dependent consequences of sub-chronic fentanyl exposure on neuron and glial co-cultures
Zeng et al. Resveratrol regulates Thoc5 to improve maternal immune activation-induced autism-like behaviors in adult mouse offspring
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