CN107011282A - N‑[4‑(烷氧基)‑苯磺酰基]‑5‑芳基‑恶唑‑2‑硫酮类神经氨酸酶抑制剂 - Google Patents

N‑[4‑(烷氧基)‑苯磺酰基]‑5‑芳基‑恶唑‑2‑硫酮类神经氨酸酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN107011282A
CN107011282A CN201710224170.1A CN201710224170A CN107011282A CN 107011282 A CN107011282 A CN 107011282A CN 201710224170 A CN201710224170 A CN 201710224170A CN 107011282 A CN107011282 A CN 107011282A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
thiones
structure shown
oxazole
benzenesulfonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710224170.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107011282B (zh
Inventor
殷燕
陆成
张华�
孟凡丽
潘金鹏
孙玉星
段永斌
孙越
赵连花
王媛
李�柱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI SCIENPHARM BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd.
Original Assignee
Shanghai Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Technology filed Critical Shanghai Institute of Technology
Priority to CN201710224170.1A priority Critical patent/CN107011282B/zh
Publication of CN107011282A publication Critical patent/CN107011282A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107011282B publication Critical patent/CN107011282B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种N‑[4‑(烷氧基)‑苯磺酰基]‑5‑芳基‑恶唑‑2‑硫酮类神经氨酸酶抑制剂，其制备方法具体如下：(1)将芳香醛ArCHO和高氯酸锂、三甲基氰硅烷反应得到氰基类似物；(2)将氰基类似物II还原得到羟基取代的伯氨类化合物；(3)将羟基取代的氨类化合物和二硫化碳反应，得到1，3‑恶唑‑2‑硫酮类中间体；(4)将对羟基苯磺酸钠与烷基化试剂反应，得到醚类化合物；(5)醚类化合物与氯化试剂反应，得到磺酰氯类化合物；(6)通过对1，3‑恶唑‑2‑硫酮类中间体中的亚氨基活泼氢的取代得到目标化合物。本发明合成的化合物结构新颖，具有较好的抑制神经氨酸酶抑制活性。

Description

N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸 酶抑制剂
技术领域
本发明涉及一种N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
板蓝根性寒、味苦，有凉血利咽、清热解毒的功能，它始载于《神农本草经》，是一种临床常用的中药。板蓝根中含有多种化学成分，其中，有研究表明板蓝根提取物中的表告依春(式-1)具有抗病毒活性,但对神经氨酸酶的抑制活性不高，IC50值为毫摩尔级别。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明以表告依春为现代化合物，进行结构修改。目的在于提供一种新型、高效的N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法。
本发明技术方案具体介绍如下。
本发明提供了一种N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂，其具有式Ⅰ所示结构：
其中：
Ar选自
中任意一种：其中：
R1选自甲氧基、甲基、氢、羟基、硝基、氟、氯、溴或氰基中任意一种；R1的位置为2、3或4位取代，或者为2,3二取代，2,4二取代，2,5二取代，3,4二取代，或3,5二取代；
R选自
中任意一种：其中：
R2选自甲氧基、甲基、氢、羟基、硝基、氟、氯、溴或氰基中任意一种；n＝2，3，4或8。
本发明中，优选的，R1选自甲氧基、甲基、氢、羟基、氯或溴中任意一种；R1的位置为2或4位取代，或者为2,4二取代或3,4二取代。
本发明还提供一种上述N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)将芳香醛ArCHO和高氯酸锂LiClO4·3H2O、三甲基氰硅烷TMSCN反应得到式Ⅱ所示结构的氰基类似物；
(2)将式Ⅱ所示结构的氰基类似物在还原剂和添加剂作用下，在溶剂中还原得到式Ⅲ所示结构的羟基取代的氨类化合物；
(3)将式Ⅲ所示结构的羟基取代的氨类化合物和二硫化碳在碱性溶液中回流反应，得到式Ⅳ所示结构的中间体；
(4)将对羟基苯磺酸钠在碱性条件下与烷基化试剂反应，得到式Ⅴ所示结构的醚类化合物；(5)将式Ⅴ所示结构醚类化合物与氯化试剂反应，得到式Ⅵ所示结构的磺酰氯类化合物；
(6)通过将式Ⅵ所示结构的磺酰氯类化合物对式Ⅳ所示结构的1，3-恶唑-2-硫酮类中间体中的亚氨基活泼氢的取代得到式Ⅰ所示结构的N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂；其化学反应式如下所示：
上述步骤(2)中，还原剂选自H2、NaBH4或LiAlH4中任意一种；添加剂选自钯碳、CF3COOH、Ni、InCl3或I2中任意一种。优选还原剂为NaBH4，添加剂为CF3COOH。
上述步骤(2)中，式Ⅱ所示结构的氰基类似物、还原剂和添加剂的投料摩尔比为1：(0.5～4)：(0.5～4)。优选反应物、还原剂和添加剂的投料摩尔比为1：3：1。
上述步骤(4)中，碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠和三乙胺中任意一种。优选碱性试剂为氢化钠。
上述步骤(5)中，氯化试剂选自五氯化磷、三氯氧磷或二氯化砜中任意一种。优选氯化试剂为二氯化砜。
和现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明合成的化合物结构新颖，均为首次报道；
(2)本发明合成的化合物具有良好的神经氨酸酶抑制活性，IC50值可达24μM，活性比表告依春活性高100倍。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进行详细阐述。
本发明的N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，具体步骤如下所述：
⑴100mL的茄形瓶中依次加入ArCHO(1.0mmol)、TMSCN(2.0mmol)和LiClO4·3H2O(1.0mmol)，室温条件下反应0.5-1h。TLC检测确定原料反应完全，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏浓缩后用硅胶柱层析分离得到醛基加成产物Ⅱ；
⑵称取NaBH4(3.0mmol)溶于THF(5.0mL)中，0℃下缓慢滴加CF3COOH(1.0mmol)。将化合物Ⅱ溶于THF(2mL)中，加入到反应体系中，室温条件下反应12h。TLC检测确定原料反应完全，0℃下缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏浓缩后用硅胶柱层析分离得到化合物Ⅲ；
⑶25mL的茄形瓶中依次加入化合物Ⅲ(1.0mmol)，H2O(5mL)，Na2CO3(2.0mmol)和CS2(1.5mmol)，油浴加热至100℃下回流反应12h，TLC检测确定原料反应完全，反应体系冷却到室温后，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏浓缩后用硅胶柱层析分离得到化合物IV。
⑷称取4-羟基苯磺酸钠(1.0mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴条件下加入NaH(1.2mmol)搅拌30min，然后加入烷基化试剂(1.2mmol)室温条件下过夜反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥处理并浓缩，硅胶柱层析得到化合物Ⅴ；
⑸25mL的茄形瓶中依次加入化合物Ⅴ(1.0mmol)，DMF(1.0mL)和SOCl2(1.2mmol)，室温下搅拌5min，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥处理并浓缩，硅胶柱层析得到化合物Ⅳ。
⑹称取化合物Ⅳ(0.1mmol)溶于二氯甲烷中，依次加入Et3N(1mL)和化合物Ⅵ(0.12mmol)，室温条件下反应。TLC检测确定原料反应完全用，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥处理并蒸馏浓缩得到粗产品。硅胶柱层析得到N-【4-(烷氧基)-苯磺酰基】-5-芳基-恶唑-2-硫酮I。
神经氨酸酶抑制活性的测试：将样品用DMSO稀释成试验浓度，96孔荧光酶标板内加入神经氨酸酶检测缓冲液，神经氨酸酶，Milli-Q水以及待筛选的神经氨酸酶抑制剂样品，同时设3组空白对照实验组。室温摇床振动混匀，37℃孵育2min后，每孔加入10μL神经氨酸酶荧光底物，再振动混匀，37℃孵育30min后进行荧光测定。在荧光酶标仪上设定激发波长为322nm，发射波长为450nm，测定荧光强度(RFU)，计算每个样品浓度梯度的抑制率，再通过Origin拟合得到相应的IC50。
实施例1：3-(4-丁氧基)苯磺酰基-5-4-(氯苯乙烯基)恶唑-2-硫酮
IC50值：64μM。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝9.0Hz,2H),7.35–7.30(m,4H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),6.62(d,J＝15.5Hz,1H),6.20(dd,J＝15.5,8.5Hz,1H),4.86–4.81(m,1H),4.56(m,2H),4.05(t,J＝6.5Hz,2H),1.85–1.80(m,2H),1.56–1.49(m,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H)
实施例2：3-(4-苄氧基)苯基磺酰基-5-(4-氯苯乙烯基)恶唑-2-硫酮
IC50值：45μM。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝9.0Hz,2H),7.45-7.41(m,4H),7.40-7.39(m,1H),7.3-7.30(m,4H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),6.62(d,J＝15.5Hz,1H),6.20(dd,J＝15.5,8.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.86-4.82(m,1H),4.61–4.52(m,2H).
实施例3：3-(4-苄氧基)苯基磺酰基-5-(2-噻吩)恶唑-2-硫酮
IC50值：24μM。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.5Hz,2H),7.43-7.40(m,5H),7.32-7.31(m,1H),7.09-7.07(m,3H),6.98(s,1H),5.22-5.20(m,1H),5.17(s,2H),5.01–4.97(m,1H),4.73-4.70(m,1H).

Claims (7)

1.一种N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，其具有式Ⅰ所示结构：
其中：
Ar选自
中任意一种：其中：
R1选自甲氧基、甲基、氢、羟基、硝基、氟、氯、溴或氰基中任意一种；R1的位置为2、3或4位取代，或者为2,3二取代，2,4二取代，2,5二取代，3,4二取代，或3,5二取代；
R选自
中任意一种：其中：
R2选自甲氧基、甲基、氢、羟基、硝基、氟、氯、溴或氰基中任意一种；n＝2，3，4或8。
2.根据权利要求1所述的N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，R1选自甲氧基、甲基、氢、羟基、氯或溴中任意一种；R1的位置为2或4位取代，或者为2,4二取代或3,4二取代。
3.一种根据权利要求1所述的N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，其反应方程式如下：
具体步骤如下：
(1)将芳香醛ArCHO和高氯酸锂LiClO4·3H2O、三甲基氰硅烷TMSCN反应得到式Ⅱ所示结构的氰基类似物；
(2)将式Ⅱ所示结构的氰基类似物在还原剂和添加剂作用下，在溶剂中还原得到式Ⅲ所示结构的羟基取代的氨类化合物；
(3)将式Ⅲ所示结构的羟基取代的氨类化合物和二硫化碳在碱性溶液中回流，得到式Ⅳ所示结构的1，3-恶唑-2-硫酮类中间体；
(4)将对羟基苯磺酸钠在碱性条件下与烷基化试剂反应，得到式Ⅴ所示结构的醚类化合物；
(5)将式Ⅴ所示结构醚类化合物与氯化试剂反应，得到式Ⅵ所示结构的磺酰氯类化合物；
(6)通过将式Ⅵ所示结构的磺酰氯类化合物对式Ⅳ所示结构的1，3-恶唑-2-硫酮类中间体中的亚氨基活泼氢的取代得到式Ⅰ所示结构的N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，还原剂选自H2、NaBH4或LiAlH4中任意一种；添加剂选自钯碳、CF3COOH、Ni、InCl3或I2中任意一种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅱ所示结构的氰基类似物、还原剂和添加剂的投料摩尔比为1：(0.5～4)：(0.5～4)。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠或三乙胺中任意一种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，氯化试剂选自五氯化磷、三氯氧磷或二氯化砜中任意一种。
CN201710224170.1A 2017-04-07 2017-04-07 N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂 Active CN107011282B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710224170.1A CN107011282B (zh) 2017-04-07 2017-04-07 N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710224170.1A CN107011282B (zh) 2017-04-07 2017-04-07 N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107011282A true CN107011282A (zh) 2017-08-04
CN107011282B CN107011282B (zh) 2019-10-01

Family

ID=59446477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710224170.1A Active CN107011282B (zh) 2017-04-07 2017-04-07 N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107011282B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110408233A (zh) * 2019-07-17 2019-11-05 北京大学 一种对磺酸苯氧菁染料及其制备方法与用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106008288A (zh) * 2016-06-15 2016-10-12 西北农林科技大学 一种苯磺酰胺类化合物及其用途
CN106496153A (zh) * 2016-09-07 2017-03-15 上海应用技术大学 一种1，3‑恶唑‑2‑硫酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106008288A (zh) * 2016-06-15 2016-10-12 西北农林科技大学 一种苯磺酰胺类化合物及其用途
CN106496153A (zh) * 2016-09-07 2017-03-15 上海应用技术大学 一种1，3‑恶唑‑2‑硫酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110408233A (zh) * 2019-07-17 2019-11-05 北京大学 一种对磺酸苯氧菁染料及其制备方法与用途
CN110408233B (zh) * 2019-07-17 2020-04-03 北京大学 一种对磺酸苯氧菁染料及其制备方法与用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN107011282B (zh) 2019-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101014338B (zh) 作为巨噬细胞弹性蛋白酶抑制剂的5-[3-(4-苄氧基苯基硫代)-呋喃-2-基]-咪唑烷-2,4-二酮和类似物
AU2018311725B2 (en) 1,3-di-substituted ketene compound and application thereof
CN106831489A (zh) 苯环丙胺酰腙类化合物、制备方法及其应用
Lu et al. Discovery of biphenyl-based VEGFR-2 inhibitors. Part 3: design, synthesis and 3D-QSAR studies
Sá et al. Synthesis of allylic thiocyanates and novel 1, 3-thiazin-4-ones from 2-(bromomethyl) alkenoates and S-nucleophiles in aqueous medium
CN107011282B (zh) N-[4-(烷氧基)-苯磺酰基]-5-芳基-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂
CN106496153B (zh) 一种1，3-恶唑-2-硫酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法
CN106946725B (zh) 氨基醇类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法
CN101973935B (zh) N-取代-3,5-双苄叉基哌啶-4-酮的制备及应用
CN101891698B (zh) 3，4-二(3’，5’-二硝基-4′-甲基苯基)氧化呋咱化合物
CN105037236A (zh) 瑞博西尼中间体及其制备方法
EP2589601A1 (en) Compound for inhibiting type 5 phosphodiesterase and preparation method thereof
CN110903224A (zh) 一种芳基磺酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
CN105481624B (zh) 脂肪腈的催化氧化合成方法
CN104193757B (zh) 一种含硒苯并双呋喃类化合物及其制备和应用
CN106905134B (zh) 一种smnd-309化合物的制备方法
KR20210126614A (ko) 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성
CN109232366A (zh) 2-酰基-3-氨基吲哚类化合物的制备方法及其应用
CN103951584B (zh) 3-氯-n-苯基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺的衍生物及其制备方法与应用
CN111285844B (zh) 具有生物活性的苯并噻吩取代酰胺类化合物及其合成方法和应用
KR101510995B1 (ko) 마이크로ｒｎａ－３１ 관련 질환 치료 또는 예방용 약학조성물
CN102351793B (zh) 4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺的直接合成方法
Guravaiah et al. Facile polyethylene glycol (PEG-400) promoted synthesis of some new heteryl (E)-styryl sulfones
CN106187837A (zh) 一种氟苯尼考中间体、及其制备方法和氟苯尼考的制备方法
CN105237451A (zh) 硫醚类辣根素化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20201201

Address after: Floor 9, building 1, No. 525, Yuanjiang Road, Minhang District, Shanghai, 201109

Patentee after: SHANGHAI SCIENPHARM BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd.

Address before: 200235 No. 120-121, Xuhui District, Shanghai, Caobao Road

Patentee before: SHANGHAI INSTITUTE OF TECHNOLOGY

TR01 Transfer of patent right