CN106999474A - 用于药物制剂的(s)‑n‑(3‑(6‑异丙氧基吡啶‑3‑基)‑1h‑吲唑‑5‑基)‑1‑(2‑(4‑(4‑(1‑甲基‑1h‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)‑3,6‑二氢吡啶‑1(2h)‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑(甲硫基)吡咯烷‑3‑甲酰胺组合物 - Google Patents

用于药物制剂的(s)‑n‑(3‑(6‑异丙氧基吡啶‑3‑基)‑1h‑吲唑‑5‑基)‑1‑(2‑(4‑(4‑(1‑甲基‑1h‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)‑3,6‑二氢吡啶‑1(2h)‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑(甲硫基)吡咯烷‑3‑甲酰胺组合物 Download PDF

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Abstract

本发明包括颗粒状组合物，其包含活性成份(S)‑N‑(3‑(6‑异丙氧基吡啶‑3‑基)‑1H‑吲唑‑5‑基)‑1‑(2‑(4‑(4‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)‑3,6‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑(甲硫基)吡咯烷‑3‑甲酰胺，其中活性成份的总量按重量%计包含约60‑90%的(S)‑N‑(3‑(6‑异丙氧基吡啶‑3‑基)‑1H‑吲唑‑5‑基)‑1‑(2‑(4‑(4‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)‑3,6‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑(甲硫基)吡咯烷‑3‑甲酰胺形式1 HCl，约10‑30%的(S)‑N‑(3‑(6‑异丙氧基吡啶‑3‑基)‑1H‑吲唑‑5‑基)‑1‑(2‑(4‑(4‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)‑3,6‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑(甲硫基)吡咯烷‑3‑甲酰胺无定形HCl，和约0‑5%的(S)‑N‑(3‑(6‑异丙氧基吡啶‑3‑基)‑1H‑吲唑‑5‑基)‑1‑(2‑(4‑(4‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)苯基)‑3,6‑二氢吡啶‑1(2H)‑基)‑2‑氧代乙基)‑3‑(甲硫基)吡咯烷‑3‑甲酰胺无定形游离碱。

Description

用于药物制剂的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲 唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯 基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡 咯烷-3-甲酰胺组合物
发明背景
WO2009/105500描述了ERK 抑制剂，包括用于制备它们的程序和用于制备包含ERK 抑制剂的药物组合物的程序。所描述的药物组合物包括用于直接施用给患者的固体形式制剂，包括粉剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂；用于直接施用给患者的液体形式制剂，包括溶液剂、混悬剂和乳剂；适合于吸入的气雾剂制剂；用于随后施用给患者的意图在使用前不久转化为液体形式制剂（包括溶液剂、混悬剂和乳剂）的固体形式制剂；和用于直接施用给患者或经由透皮贴剂施用的透皮组合物，包括乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂。
(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺，即WO2009/105500中描述的一种具体的ERK抑制剂，可以以若干种结晶形式以及无定形形式存在。在制剂加工过程中，某些形式，诸如(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl，可以转化成其它形式。取决于工艺条件，(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl的碾压可以导致大量的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱的产生，并且机械应力可以导致大量的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl的产生。为了高效地制备安全和有效的用于施用给患者的口服(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl药物片剂和胶囊组合物，产生最小化从结晶形式1 HCl向无定形游离碱和无定形HCl盐形式的转化的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺颗粒是非常合乎需要的。
本发明提供了(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl的颗粒，其用于高效的制备适合于安全和有效的口服施用给患者的包含(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl的片剂和胶囊。
发明概述
本发明包括颗粒状组合物，其包含活性成份(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺，其中活性成份的总量按重量%计包含约60-90%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl (也称为HCl 形式1)，约10-30%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
附图的简要说明
附图1展示了游离碱水合物(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式2的粉末x-射线衍射图。
附图2展示了HCl (S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1的粉末x-射线衍射图。
附图3展示了HCl水合物(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1的粉末x-射线衍射图。
附图4展示了HCl水合物(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式2的粉末x-射线衍射图。
发明详述
本发明为一种药物片剂，其包含活性成份(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺，其中活性成份的总量按重量%计包含约60-90%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl，约10-30%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。在本发明的一个实施方案中，活性成份的总量按重量%计包含约70-85%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl，约10-25%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
本发明也为一种颗粒状组合物，其包含活性成份(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺，其中活性成份的总量按重量%计包含约60-90%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl，约10-30%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。在本发明的一个实施方案中，活性成份的总量按重量%计包含约70-85%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl，约10-25%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
本发明也为一种用于制备(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl的颗粒状组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a) 在高剪切制粒机中干混合乳糖、微晶纤维素、(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl和崩解剂以形成干混合物，
b) 向所述高剪切制粒机中加入包含水和聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂溶液以形成步骤a)中形成的所述干混合物的湿制颗粒，
c) 用干热干燥所述湿制颗粒以形成干颗粒，其中所述颗粒中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的总量按重量%计包含约60-90%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl，约10-30%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
本发明也为一种用于制备(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl的颗粒状组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a) 在高剪切制粒机中干混合乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl和崩解剂以形成干混合物，
b) 向所述高剪切制粒机中加入包含水的粘合剂溶液以形成步骤a)中形成的所述干混合物的湿制颗粒，
c) 用干热干燥所述湿制颗粒以形成干颗粒，其中所述颗粒中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的总量按重量%计包含约60-90%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl，约10-30%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
本发明也为一种用于制备(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl的颗粒状组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a) 在高剪切制粒机中干混合乳糖、微晶纤维素、(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl和崩解剂以形成干混合物，
b) 用流动的空气加热所述干混合物，直到所述混合物温度为55o-60oC，
c) 维持所述混合物温度并向所述高剪切制粒机中加入包含水和聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂溶液以形成步骤a)中形成的所述干混合物的湿颗粒，
d) 用流动的空气干燥所述湿颗粒以形成干颗粒，其中所述颗粒中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的总量按重量%计包含约60-90%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl，约10-30%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
本发明也为一种用于制备(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl的颗粒状组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a) 在高剪切制粒机中干混合乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl和崩解剂以形成干混合物，
b) 用流动的空气加热所述干混合物，直到所述混合物温度为55o-60oC，
c) 维持所述混合物温度并向所述高剪切制粒机中加入包含水的粘合剂溶液以形成步骤a)中形成的所述干混合物的湿颗粒，
d) 用流动的空气干燥所述湿颗粒以形成干颗粒，其中所述颗粒中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的总量按重量%计包含约60-90%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl，约10-30%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺，下面的结构I：
及其制备方法描述于专利公开WO2009/105500 (化合物A6)中。(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺也可得自Active BiochemCAT# A-1191。该化合物抑制ERK活性(即，ERK1和ERK2 活性)可用于治疗广谱的癌症，诸如，例如，黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
制备：
(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺游离碱合成为19步的方法。化合物制备被分为三个中间体制备A、B和C，随后偶联所述中间体。所有中间体都起始为商购可得的化合物。 通过使商购可得的溴-4-氰基苯与甲基肼在酸性条件下反应以形成肼基亚氨酸酯2（以不大的产率）制备化合物5。在与甲酸反应（两步）之后，获得溴苯基-N-甲基三唑中间体3。通过商购可得的Boc保护的四氢吡啶-硼酸酯的Suzuki反应引入四氢吡啶环以获得三环环系统4。通过去保护的4与氯代乙酰氯的反应以优异的收率获得氯乙酰胺5。以商购可得的6为起始，经5步以良好的收率获得吡咯烷核心10a。与亚硫酰氯的反应得到甲硫基烯烃 7。环加成(2+3)得到8，随后去除苄基保护基以得到9。吡咯烷核心的L-酒石酸拆分得到纯的(S)对映异构体9（在从甲醇过滤之后）。在保护为Boc衍生物和水解甲酯后，以总体上50%的收率获得10。从商购可得的吲唑11获得化合物17。吲唑11的3-位的溴化以优异的收率进行（无需色谱法）以获得12。溴化合物12与14 的Suzuki反应在色谱法后得到硝基吲唑16。16的还原以定量收率（无需色谱法）得到苯胺17，为油。通过偶联17与10a以获得18 （以良好的收率）进行中间体的最后偶联。在去保护Boc和三苯甲基基团后，与5 的最后偶联在色谱法后得到(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺。最后的纯化通过从甲醇/乙醚中结晶来进行。该合成途径已经在交付(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺游离碱(化合物I)的规模上进行了。
从关键中间体5、10和17合成
制备A:
制备B:
制备C:
最后偶联:
制备游离碱水合物形式2
在环境温度将化合物I悬浮在纯水中。将混合物老化至少1天，得到结晶形式(游离碱水合物形式2)。
制备 HCl 形式1
在环境温度将HCl水合物形式1或HCl水合物形式2悬浮在乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙酸异丙酯、丙酮或四氢呋喃(THF)中。将混合物老化至少1天，得到结晶形式(HCl 形式1)。
制备 HCl水合物形式1
将化合物I悬浮在含水的异丙醇混合物中，随后加入盐酸。将混合物在环境温度老化至少1天，得到结晶性的盐(HCl水合物形式1)。
制备 HCl水合物形式2
将化合物I悬浮在含水的丙酮混合物中，随后加入盐酸。将混合物在环境温度老化至少1天，得到结晶性的盐(HCl水合物形式2)。
在环境温度将HCl 形式1悬浮在纯水中。将混合物老化至少1天，得到结晶形式(HCl水合物形式2)。
游离碱水合物形式2粉末X-射线衍射数据(附图1)
HCl形式1粉末X-射线衍射数据(附图2)
HCl水合物形式1粉末X-射线衍射数据(附图3)
HCl水合物形式2粉末X-射线衍射数据(附图4)
制粒
在药物工业中，制粒是指其中使初始的粉末粒子粘附以形成称为颗粒的更大的、多粒子的实体的行为或方法。它是通过创造彼此之间的粘结（bonds）而使粒子聚集在一起的方法。通过压缩或通过使用粘合剂来形成粘结。制粒在制造片剂和小丸(或球状体)中被广泛使用。
因多种原因而进行制粒，这些原因中的一个是为了防止粉末混合物的组分的分离（segregation）。分离是由于混合物的组分的尺寸或密度的不同而导致的。通常，更小的和/或密度更高的粒子倾向于在容器的底部聚集，而更大的和/或密度更低的粒子倾向于在顶部聚集。理想的制粒将在每个颗粒中含有正确的比例的混合物中的所有组分，并且颗粒的分离将不会发生。
制粒方法连结一个或多个粉末粒子并形成颗粒，所述颗粒将允许被压片或滚圆加工成在所需要的限度内。这样，一种可预测的和可重复的方法是可能的，并且可以使用压片或滚圆设备生产优质的片剂或小丸。多种粉末由于其小的尺寸、不规则的形状或表面特性从而是有粘合性的并且不能很好地流动。从这样的有粘合性的系统生产的颗粒将会更大并且是更加等径的，这两个因素都会促进改善的流动性质。
一些粉末难以压缩（即使是在混合物中包括容易压缩的粘合剂的情况下），但是相同粉末的颗粒通常更容易压缩。这与粘合剂在颗粒内的分布有关并且随用于生产所述颗粒的方法而变化。
例如，如果要比较从颗粒状的糖和粉末状的糖制备片剂的话，粉末状的糖将难以压缩成片剂并且颗粒状的糖将容易进行压缩。粉末状的糖的小粒子 具有差的流动和压缩特性。这些小的粒子将不得不需要非常缓慢地压缩较长时间以制备有价值的片剂。除非粉末状的糖是被粒化的，否则其不能被有效地制备成具有良好的片剂特性，诸如均匀的含量或一致的硬度的片剂。
在湿法制粒中，通过将制粒液体加在在推进器(在高剪切制粒机、螺杆(在双螺杆制粒机中)或空气(在流化床制粒机中)中)的影响下的粉末床上形成颗粒。导致所述系统的搅动，连同所述制剂内的组分的润湿，导致初始的粉末粒子的聚集以产生湿颗粒。制粒液体(流体)含有溶剂，所述溶剂必须是挥发性的，使得其可以通过干燥而除去，并且必须是无毒的。典型的液体包括水、乙醇和异丙醇（单独的或组合的）。液体溶液可以是基于水的或是基于溶剂的。水溶液具有比用溶剂处理起来更安全的优点。流化床系统提供了具有以大至足以使它们处于运动状态的速率向上通过粒子的空气或气体流的固体粒子床。随着空气通过粒子床行进，其赋予所述床独特的性质。
例如，所述床充当液体的作用。其可以传播波的运动，这创造了改善的混合的可能性。在鼓泡流化床中，在流化的粒子的物料内不存在温度梯度。这种等温性质是由于在系统中的激烈的粒子活动而导致的。因此，流化床可用于干燥湿产品，团聚粒子，改善流动性质，速调（instantize）产物，或生产用于控释或掩味的包衣粒子。流化床处理器的所有制造商都已开发了被设计用于进行多个过程的模块化系统（其中仅需要改变容器就可以改变所执行的单元操作的类型）。
混合到粉末中的水可以在粉末粒子之间形成粘结，所述粘结是足够强大的，从而将它们锁定在一起。然而，一旦水变干，粉末可能会分离。因此，水对于创立和维持粘结可能不是足够强的。在这种情况下，需要包括粘合剂（药用胶）的液体溶液。聚维酮，一种聚乙烯吡咯烷酮（PVP），是一种最常用的药用粘合剂。将PVP溶解于水或溶剂中并加入到所述方法中。当PVP和溶剂/水与粉末混合时，PVP在所述方法过程中与粉末形成粘结，且溶剂/水蒸发（干燥）。一旦溶剂/水已经干燥并且粉末已经形成更密集地保持的物料，则磨制颗粒。该方法导致颗粒的形成。
该方法可以是非常简单的或非常复杂的，这取决于粉末的特性，片剂制备的最终目标，以及可用的设备。在传统的湿法制粒方法中，迫使湿的物料通过筛子产生湿颗粒，随后将其干燥。
有时使用干法制粒来形成颗粒而不使用液体溶液，因为粒化的产品可能是对水份和热敏感的。不使用水份而形成颗粒要求压紧和密实所述粉末。在此方法中，初始的粉末粒子在高压下聚集。Sweying制粒机或高剪切混合机-制粒机可用于干法制粒。
干法制粒可以在两种方法的情况下进行：要么是在重型压片机中生产大的片剂，要么将粉末紧压在两个反向旋转的辊之间以产生材料的连续的薄层或带状物（碾压机，通常被称为chilsonator(美国一种压片机)）。
当压片机用于干法制粒时，粉末可能不具有足够的自然流动性从而不能使产品均匀地送料进模腔，从而导致不同程度的致密化。碾压机（制粒机-压缩机）使用螺丝钻（auger）送料系统以递送两个压力辊之间的粉末。粉末在辊之间被压缩成带状物或小丸，并通过低剪切碾磨机磨制。在压片之前，将产品通过碾磨机并最终掺合。
包含经由高剪切湿法制粒制备的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的颗粒的片剂可以使用常规压片程序和媒介物以及其它赋形剂（包括稀释剂(诸如乳糖、avicel、甘露醇、磷酸氢钙)、崩解剂(诸如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠)、盐崩解剂(诸如NaCl、NaHCO3、KH2PO4、K2SO4、KCl)、粘合剂(诸如聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素)、助流剂/流动促进剂(诸如二氧化硅)和润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠)）来形成从而改善所述制剂的化学稳定性。
使用碾压制备的片剂
将(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl经历碾压以产生随后用于制备(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl的片剂的颗粒状组合物。
使用碾压制备具有以下量(重量%)的成分的三种片剂(RC-1、RC-2和RC-3)。
“F-1 HCl”为(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl。
遵循以下程序：
1. 在搅拌机中掺合胶体二氧化硅和(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl。
2. 使用筛子对掺合物进行除块（Delump）。
3. 使用搅拌机掺合乳糖一水合物、微晶纤维素(Avicel 102)和崩解剂(交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮)与来自步骤2的除块的材料。
4. 将预筛的硬脂酸镁润滑剂加入到步骤3的掺合物中并掺合。
5. 碾压从步骤4得到的掺合物。
6. 通过网孔筛分碾压得到的带状物并将所得到的压碎的（milled）颗粒加入到合适的容器（bin）中。
7. 将预筛的颗粒外硬脂酸镁润滑剂加入到容器中并与压碎的（milled）颗粒掺合。
8. 使用合适的旋转式压片机压缩从步骤7得到的最终的润滑的掺合物。
经由碾压制备的片剂导致产生大量的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl和(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱，包括大于5%的游离碱的量。“LOD”表示“检测限”并且“<LOD”表示指示的材料（如果有的话）的量是不可检测的。
F-1 HCl Am HCl Am FB F-1 FB
起始材料 92 7 <LOD <LOD
RC-1 72 18 9 <LOD
RC-1 78 17 5 <LOD
RC-1 72 20 8 <LOD
RC-2 67 16 17 <LOD
RC-3 67 16 17 <LOD
“F-1 HCl”为(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl。“Am HCl”为(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl。“Am FB”为(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。“F-1 FB”为(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1游离碱。
实施例1
使用湿法制粒制备的片剂
使用高剪切制粒机实现(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl的湿法制粒。可替换地，使用流化床程序实现高剪切湿法制粒。湿法制粒加工不导致(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl的不均匀化（disproportionation）。
使用湿法制粒制备具有以下量(重量%)的成份的两种片剂(1a和1b)。
高剪切湿法制粒：
遵循以下程序：
1. 通过向混合容器中加入净化水和聚乙烯吡咯烷酮 K30并搅拌直至完全溶解制备20%粘合剂溶液。
2. 向高剪切制粒机中加入乳糖、微晶纤维素(Avicel 102)、(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl 和崩解剂(交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮)。
3. 使用叶轮和砍刀干混合各成份。
4. 使用蠕动泵和柔性的管道将步骤1中制备的粘合剂溶液加入到高剪切制粒机中。
5. 将所述粘合剂溶液喷雾以形成湿颗粒。可以使用额外的混合而不喷雾所述粘合剂溶液(也称为湿块化(wet massing))。
6. 使湿制颗粒通过筛子。
7. 使用盘式烘燥器和干热干燥所述颗粒。
8. 使干燥的颗粒通过筛子并加入至容器中。
9. 向步骤8中的材料中加入颗粒外崩解剂(交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮)并掺合。
10. 将预筛的硬脂酸镁润滑剂加入至容器中并掺合。
11. 使用合适的旋转式压片机压缩由步骤10得到的润滑的掺合物。
流化床制粒：
1. 通过向混合容器中加入净化水和PVP K30并搅拌直至完全溶解制备20%粘合剂溶液。
2. 将乳糖一水合物、微晶纤维素、(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl和交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮崩解剂加入至流化床中以形成混合物。
3. 使用流动空气预加热步骤2的材料直到靶标的床温度达到55°-60°C。
4. 将步骤1中制备的粘合剂溶液喷雾到步骤2中得到的混合物上以形成湿颗粒。
5. 流化和干燥步骤4中得到的湿颗粒。
6. 使干燥的颗粒通过筛子并加入至容器中。
7. 将颗粒外交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮崩解剂加入到干燥的颗粒中并掺合。
8. 将预筛的硬脂酸镁润滑剂加入到步骤7中得到的掺合物中并掺合。
9. 使用合适的旋转式压片机压缩最终润滑的掺合物。
不同于碾压方法，(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl的湿法制粒仅产生两种物理学意义上的种（species）。不存在(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺HCl盐的不均匀化是完全预料不到的和非显而易见的，因为水份的存在应当会诱导(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺HCl 盐的更大程度的不均匀化。事实上，人们将会直觉地认为经由湿法制粒将会存在更大程度的不均匀化并且将不会采用这一选项。
经由湿法制粒制备的片剂导致产生一些(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，但没有可检测量的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱，并且没有可检测量的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1游离碱。“LOD”表示“检测限”并且“<LOD”表示指示的材料（如果有的话）的量是不可检测的。
F-1 HCl Am HCl Am FB F-1 FB
起始材料 92 7 LOD LOD
1a 74 26 LOD LOD
1b 75 25 LOD LOD
1b 74 23 LOD LOD
1b 71 26 LOD LOD
“F-1 HCl”为(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1 HCl。“Am HCl”为(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl。“Am FB”为(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。“F-1 FB”为(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺结晶形式1游离碱。

Claims (8)

1. 药物片剂，其包含活性成份(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺，其中活性成份的总量按重量%计包含约60-90%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl，约10-30%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
2. 权利要求1的药物片剂，其中活性成份的总量按重量%计包含约70-85%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl，约10-25%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
3. 颗粒状组合物，其包含活性成份(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺，其中活性成份的总量按重量%计包含约60-90%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1HCl，约10-30%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
4. 权利要求3的颗粒状组合物，其中活性成份的总量按重量%计包含约70-85%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1HCl，约10-25%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
5. 用于制备(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl的颗粒状组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a) 在高剪切制粒机中干混合乳糖、微晶纤维素、(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl和崩解剂以形成干混合物，
b) 向所述高剪切制粒机中加入包含水和聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂溶液以形成步骤a)中形成的所述干混合物的湿制颗粒，
c) 用干热干燥所述湿制颗粒以形成干颗粒，其中所述颗粒中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的总量按重量%计包含约60-90%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl，约10-30%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
6. 用于制备(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl的颗粒状组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a) 在高剪切制粒机中干混合乳糖、微晶纤维素、(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl和崩解剂以形成干混合物，
b) 用流动的空气加热所述干混合物，直到所述混合物温度为55o-60oC，
c) 维持所述混合物温度并向所述高剪切制粒机中加入包含水和聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂溶液以形成步骤a)中形成的所述干混合物的湿颗粒，
d) 用流动的空气干燥所述湿颗粒以形成干颗粒，其中所述颗粒中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的总量按重量%计包含约60-90%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl，约10-30%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
7. 用于制备(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl的颗粒状组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a) 在高剪切制粒机中干混合乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl和崩解剂以形成干混合物，
b) 向所述高剪切制粒机中加入包含水的粘合剂溶液以形成步骤a)中形成的所述干混合物的湿制颗粒，
c) 用干热干燥所述湿制颗粒以形成干颗粒，其中所述颗粒中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的总量按重量%计包含约60-90%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl，约10-30%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
8. 用于制备(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl的颗粒状组合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a) 在高剪切制粒机中干混合乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl和崩解剂以形成干混合物，
b) 用流动的空气加热所述干混合物，直到所述混合物温度为55o-60oC，
c) 维持所述混合物温度并向所述高剪切制粒机中加入包含水的粘合剂溶液以形成步骤a)中形成的所述干混合物的湿颗粒，
d) 用流动的空气干燥所述湿颗粒以形成干颗粒，其中所述颗粒中(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺的总量按重量%计包含约60-90%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺形式1 HCl，约10-30%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形HCl，和约0-5%的(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺无定形游离碱。
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