CN106983770B - 一种用于降血脂的组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种用于降血脂的组合物,其特征在于:所述组合物的原料组分包括羧甲基壳聚糖,所述组合物包括以下原料组分及重量份:羧甲基壳聚糖100~120重量份;牛磺酸10~35重量份;环糊精10~20重量份;海藻酸钠20~35重量份;硬脂酸镁5~15重量份。这种药片含有环糊精和牛磺酸作为吸收促进剂、以海藻酸钠作为粘结剂和崩解剂与具有降血脂效果又易于崩解的羧甲基壳聚糖共同作用使得最终获得的组合物具有更好的降血脂效果;其也可以与其他的降血脂药联合使用,大大减少通常降血脂西药的使用量和副作用,而且治疗效果明显,可显著地减缓或消除其他并发症。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于降血脂的组合物,具体涉及采用羧甲基壳聚糖制备的用于降血脂的组合物。
背景技术
羧甲基壳聚糖是一种水溶性壳聚糖衍生物,有许多特性,如抗菌性强,具有保鲜作用,是一种两性聚电解质等。在化妆品、保鲜、医药等方面有多种应用,也是近年来研究得较多的壳聚糖衍生物之一。
羧甲基甲壳素的羧甲基是在糖残基的C6-OH上发生取代,有少量羧甲基在C3-OH上发生取代,生成的是O-羧甲基甲壳素。壳聚糖中,羧甲基既会在-OH上发生取代,也会在-NH上发生取代,生成O-羧甲基和N-羧甲基壳聚糖,实际上的取代情况有:C6-O-羧甲基、C2-N-羧甲基、C3-O-羧甲基、C6-O、C2-N-羧甲基等。由于C3上的位阻效应以及C2和C3之间的分子内氢键,使C3位上的羧甲基化比较难发生,所以羟基上的羧甲基取代,C3-O羧甲基较少一些,而以C6-O羧甲基为主。对于C6-OH与C2-NH来说,在碱性条件下羧甲基在羟基上的取代活性要高于氨基,因此,当取代度小于1时,羧甲基的取代主要是在羟基上而不是氨基上,只有取代度接近1和高于1时,才会同时在氨基上发生羧甲基取代,形成O,N-羧甲基壳聚糖。羧甲基壳聚糖的水溶性,除了因为它是一种羧酸钠盐而溶于水外,还有一个原因是羧甲基的导入,破坏了壳聚糖分子的二次结构,使其结晶度大大降低,几乎成为无定形。
现有技术中公开了羧甲基壳聚糖具有吸湿、保湿、抑菌的用途,但并没有公开其用于制备具有降血脂保健品的申请。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点,本发明的目的在于提供一种用于降血脂的组合物,其采用羧甲基壳聚糖作为主要有效成分,并与其他组分组合能够很好的实现降血脂功能,适合长期服用。
为了实现上述目的或者其他目的,本发明是通过以下技术方案实现的。
本发明还公开了一种用于降血脂的组合物,所述组合物的原料组分包括羧甲基壳聚糖,所述组合物包括以下原料组分及重量份:
具体地,所述羧甲基壳聚糖为O-羧甲基脱乙酰壳多糖。所述O-羧甲基脱乙酰壳多糖为羧甲基甲壳素脱乙酰化后或壳聚糖的6-羟基氢被羧甲基取代后的部分羧甲基化的脱乙酰壳多糖。
更为具体地,所述O-羧甲基脱乙酰壳多糖的结构式如下所示:
其中R1为CH2COONa;R2为CH2COONa或H;R3为CH2COONa或H或COCH3。
现有技术中羧甲基壳聚糖的种类很多,但是并不是所有的羧甲基壳聚糖具有治疗皮肤瘙痒的效果。具体地,所述羧甲基壳聚糖的数均分子量为1000~20000。所述数均分子量是按照《中华人民共和国药典(四部)》(2015年版)通则0401“紫外-可见分光光度法”方法测定A525。其原理为:乙酰丙酮试剂与标准氨基葡萄糖、羧甲基脱乙酰壳多糖或其水解液的还原性端基反应产生色原;一定条件下,吸光度A525与相应糖的摩尔浓度具有线性关系。水解后比水解前增加的还原性端基的倍数就是该羧甲基脱乙酰壳多糖的平均聚合度n,结合分子中糖单元平均分子质量可以计算出该糖的数均分子质量。
优选地,所述羧甲基壳聚糖为O-羧甲基脱乙酰聚多糖;所述羧甲基壳聚糖的数均分子量为221~20000。更优选地,所述羧甲基壳聚糖的数均分子量为1000~20000。
优选地,所述羧甲基壳聚糖的制备方法包括将数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料通过双氧水降解、酶解或酸解。优选地,所述数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料中羧甲基壳聚糖的数均分子量20~130万。更优选地,所述数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料中羧甲基壳聚糖的数均分子量30~70万。
优选地,所述羧甲基壳聚糖包括以下特征中的一种或多种:
所述数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料中羧甲基取代度为0.8~1.3;
所述数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料中羧甲基O位取代度为0.7~1.3,N位取代度不超过0.3;
双氧水降解的工艺为:将双氧水在搅拌条件下加入数均分子量较高的羧甲基壳聚糖中进行降解反应,降解反应过程中加碱使得反应体系的pH为8.0~8.5,直至反应体系的粘度为80~120cp时加入亚硫酸钠停止反应;
所述羧甲基壳聚糖的制备方法包括对双氧水降解后的羧甲基壳聚糖进行酸析洗涤。
更优选地,降解反应中,反应温度为25~45℃。由上述降解反应即获得降解后的羧甲基壳聚糖。
优选地,所述酸析洗涤是指用酸调整双氧水降解后的羧甲基壳聚糖料体至pH为6~7,加入乙醇至淡黄色晶体析出,再用酒精反复洗涤,甩干,干燥获得羧甲基壳聚糖。
所述数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料为由国内申请号为2013105362023的发明专利公开的方法制备获得,其公开了一种制备羧甲基壳聚糖的方法,所述的方法是以甲壳素为原料,先将甲壳素碱化,使用冷热交替法进行脱乙酰化反应,生产壳聚糖钠盐,再在碱性条件下进行羧化反应,获得数均分子量较高的羧甲基壳聚糖产品。本发明方法工艺简单且易于控制,避免了壳聚糖分子链脱乙酰化反应时因长期高温反应出现的断链现象,从而获得了一种高粘度、高取代度和水溶性更好的羧甲基壳聚糖,适合大规模工业化生产。所述分子量较高的羧甲基壳聚糖溶解的pH范围为4.5~14.0。所述的数均分子量较高的羧甲基壳聚糖可以溶解在pH为4.5~6.5的酸性溶液中。与传统工艺获得的羧甲基壳聚糖溶解的pH范围为7.0~14.0相比,上述专利方法获得的数均分子量较高的羧甲基壳聚糖溶解的pH范围更宽,拓宽了其应用领域。
本发明还公开了一种如上述所述组合物的制备方法,包括如下步骤:将除硬脂酸镁外的各原料组分混合添加水进行湿法造粒,干燥、过筛获得颗粒,将硬脂酸镁与颗粒混合,经压片后获得药片。
优选地,所述过筛为过80~100目网筛。
优选地,所述干燥的温度为20~35℃,干燥至颗粒水分含量低于1.5%。
本发明还公开了如上述所述组合物用作降血脂保健品中的用途。
本申请中的羧甲基壳聚糖的溶解pH为4.5~14.0,人体口服服用本申请中的羧甲基壳聚糖后,在胃中pH<4.5酸性环境下不溶解是絮状物,达到小肠pH≥8的环境之后开始溶解被吸收,并开始进入血液,其在血液和体液的碱性条件下均可以很好溶解,从而能够发挥其生物活性。本申请中采用羧甲基壳聚糖与其他组分结合形成的组合物可以作为保健品长期服用,其对于人体高血脂疾病有很好的预防效果和降血脂效果。本发明中还公开了将其与其他物质组合形成组合物形成一种降血脂的药片;这种药片含有环糊精和牛磺酸作为吸收促进剂、以海藻酸钠作为粘结剂和崩解剂与具有降血脂效果又易于崩解的羧甲基壳聚糖共同作用使得最终获得的组合物具有更好的降血脂效果;其也可以与其他的降血脂药联合使用,大大减少通常降血脂西药的使用量和副作用,而且治疗效果明显,可显著地减缓或消除其他并发症。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式,本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用,本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用,在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前,应理解,本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案;还应当理解,本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案,而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法,通常按照常规条件,或者按照各制造商所建议的条件。
当实施例给出数值范围时,应理解,除非本发明另有说明,每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义,本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外,根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载,还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
实施例1
本实施例中为制备数均分子量为2000的羧甲基壳聚糖。
采用数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料用双氧水降解,所述数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料的数均分子量为30W、羧甲基取代度为0.8~1.3,其中,O为羧甲基取代度为0.7~1.0,N位取代度不超过0.3。
双氧水降解的工艺为:将双氧水在搅拌条件下加入数均分子量较高的羧甲基壳聚糖中进行降解反应,降解反应过程中加碱使得反应体系的pH为8.0,直至反应体系的粘度为80~120cp时加入亚硫酸钠停止反应,本实施例中当粘度达到88cp时停止反应。降解反应中,反应温度为室温。
所述羧甲基壳聚糖的制备方法包括对双氧水降解后的羧甲基壳聚糖进行酸析洗涤。所述酸析洗涤是指用酸调整双氧水降解后的羧甲基壳聚糖料体至pH为6.5,加入乙醇至淡黄色晶体析出,再用酒精反复洗涤,甩干,干燥获得羧甲基壳聚糖。
实施例2
本实施例中采用数均分子量为8000的羧甲基壳聚糖。
采用数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料用双氧水降解,所述数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料的数均分子量为40W、羧甲基取代度为0.8~1.3,其中,O为羧甲基取代度为0.7~1.0,N位取代度不超过0.3。
双氧水降解的工艺为:将双氧水在搅拌条件下加入数均分子量较高的羧甲基壳聚糖中进行降解反应,降解反应过程中加碱使得反应体系的pH为8.5,直至反应体系的粘度为100cp时加入亚硫酸钠停止反应。降解反应中,反应温度为室温。
所述羧甲基壳聚糖的制备方法包括对双氧水降解后的羧甲基壳聚糖进行酸析洗涤。所述酸析洗涤是指用酸调整双氧水降解后的羧甲基壳聚糖料体至pH为6,加入乙醇至淡黄色晶体析出,再用酒精反复洗涤,甩干,干燥获得羧甲基壳聚糖。
实施例3
本实施例中采用数均分子量为15000的羧甲基壳聚糖。
采用数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料用双氧水降解,所述数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料的数均分子量为55W、羧甲基取代度为0.8~1.3,其中,O为羧甲基取代度为0.7~1.0,N位取代度不超过0.3。
双氧水降解的工艺为:将双氧水在搅拌条件下加入数均分子量较高的羧甲基壳聚糖中进行降解反应,降解反应过程中加碱使得反应体系的pH为8.5,直至反应体系的粘度为90cp时加入亚硫酸钠停止反应。降解反应中,反应温度为室温。
所述羧甲基壳聚糖的制备方法包括对双氧水降解后的羧甲基壳聚糖进行酸析洗涤。所述酸析洗涤是指用酸调整双氧水降解后的羧甲基壳聚糖料体至pH为7,加入乙醇至淡黄色晶体析出,再用酒精反复洗涤,甩干,干燥获得羧甲基壳聚糖。
实施例4
本实施例中采用数均分子量为20000的羧甲基壳聚糖。
采用数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料用双氧水降解,所述数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料的数均分子量为70W、羧甲基取代度为0.8~1.3,其中,O为羧甲基取代度为0.7~1.0,N位取代度不超过0.3。
双氧水降解的工艺为:将双氧水在搅拌条件下加入数均分子量较高的羧甲基壳聚糖中进行降解反应,降解反应过程中加碱使得反应体系的pH为8.2,直至反应体系的粘度为120cp时加入亚硫酸钠停止反应。降解反应中,反应温度为室温。
所述羧甲基壳聚糖的制备方法包括对双氧水降解后的羧甲基壳聚糖进行酸析洗涤。所述酸析洗涤是指用酸调整双氧水降解后的羧甲基壳聚糖料体至pH为7,加入乙醇至淡黄色晶体析出,再用酒精反复洗涤,甩干,干燥获得羧甲基壳聚糖。
实施例5
本实施例中采用实施例1中制备的羧甲基壳聚糖形成降血脂组合物。
所述组合物包括以下原料组分及重量份:
将除硬脂酸镁外的各原料组分混合添加水进行湿法造粒,干燥、过筛获得颗粒,将硬脂酸镁与颗粒混合,经压片后获得药片。所述过筛为过80~100目网筛。所述干燥的温度为35℃,干燥至颗粒水分含量低于1.5%。
实施例6
本实施例中采用实施例1中制备的羧甲基壳聚糖形成降血脂组合物。
所述组合物包括以下原料组分及重量份:
将除硬脂酸镁外的各原料组分混合添加水进行湿法造粒,干燥、过筛获得颗粒,将硬脂酸镁与颗粒混合,经压片后获得药片。所述过筛为过80~100目网筛。所述干燥的温度为20℃,干燥至颗粒水分含量低于1.5%。
实施例7
本实施例中采用实施例1中制备的羧甲基壳聚糖形成降血脂组合物。
所述组合物包括以下原料组分及重量份:
将除硬脂酸镁外的各原料组分混合添加水进行湿法造粒,干燥、过筛获得颗粒,将硬脂酸镁与颗粒混合,经压片后获得药片。所述过筛为过80~100目网筛。所述干燥的温度为30℃,干燥至颗粒水分含量低于1.5%。
实施例8
本实施例中采用实施例1中制备的羧甲基壳聚糖形成降血脂组合物。
所述组合物包括以下原料组分及重量份:
将除硬脂酸镁外的各原料组分混合添加水进行湿法造粒,干燥、过筛获得颗粒,将硬脂酸镁与颗粒混合,经压片后获得药片。所述过筛为过80~100目网筛。所述干燥的温度为25℃,干燥至颗粒水分含量低于1.5%。
将实施例5~8中制备的组合物作为试验样品进一步阐释本发明所述保健品的降血脂效果,并进行了以下实验观察:对通过实验方法造成的高血脂动物模型给予实施例5~8中的受试物的降血脂作用。
高血脂动物为高血脂大鼠,9~10周龄,体重为170~190g,雌雄兼购200只,每个剂量组10只。
实验设有采用实施例1、实施例2、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8中的降血脂药物的实验组和1个空白对照组。以成人推荐量每日口服600mg/d,按照成人60kg体重计算,即10mg/(kg体重),给予实验动物以10mg/(kg体重)的5倍、10倍、15倍进行实验观察,给予时间共4周;对照组采用空白对照。具体结果见表1,其中表1中:
实施例1-1为每天采用实施例1中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的5倍的剂量;
实施例1-2为每天采用实施例1中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的10倍的剂量;
实施例1-3为每天采用实施例1中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的15倍的剂量;
实施例2-1为每天采用实施例2中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的5倍的剂量;
实施例2-2为每天采用实施例2中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的10倍的剂量;
实施例2-3为每天采用实施例2中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的15倍的剂量;
实施例5-1为每天采用实施例5中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的5倍的剂量;
实施例5-2为每天采用实施例5中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的10倍的剂量;
实施例5-3为每天采用实施例5中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的15倍的剂量;
实施例6-1为每天采用实施例6中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的5倍的剂量;
实施例6-2为每天采用实施例6中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的10倍的剂量;
实施例6-3为每天采用实施例6中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的15倍的剂量;
实施例7-1为每天采用实施例7中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的5倍的剂量;
实施例7-2为每天采用实施例7中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的10倍的剂量;
实施例7-3为每天采用实施例7中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的15倍的剂量;
实施例8-1为每天采用实施例8中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的5倍的剂量;
实施例8-2为每天采用实施例8中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的10倍的剂量;
实施例8-3为每天采用实施例8中物质给予实验动物以10mg/(kg体重)的15倍的剂量。
在表1中测试实验动物的血脂指标前,禁食4h,乙醚麻醉后眼眶后静脉采血,室温放置20min,离心分离血清。用紫外可见光光度计,在500nm处测定波长。以CHOD-PAP法测定血清总胆固醇,以GPO-PAP法测定血清甘油三脂;以磷钨酸-镁陈定法测定高密度脂蛋白胆固醇;以聚乙烯硫沉淀法测定低密度脂蛋白胆固醇。
由表1中可以看出:将给予大鼠不同计量的本发明中的羧甲基壳聚糖及尤其形成的组合物,与高血脂模型对照组相比,采用本申请中的药物的高剂量组可以降低大鼠血脂(P<0.05)。给予大鼠不同计量的降血脂功能的制品第四周,与空白对照组相比,所述实施例5~8中的组合物形成的片剂能够更好的降低大鼠血脂(P<0.05)。上述数据及实验结果均显示不管是本申请中的羧甲基壳聚糖还是由羧甲基壳聚糖构成的组合物相较于空白对照组均未出现中毒症状,大体解剖及组织学观察也未见异常病例改变,对小鼠体重、进食量等均无明显影响。
表1
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并非对本发明任何形式上和实质上的限制,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明方法的前提下,还将可以做出若干改进和补充,这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化,均为本发明的等效实施例;同时,凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变,均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (5)
1.一种组合物在制备用于降血脂的药物中的用途,其特征在于:所述组合物包括以下原料组分及重量份:
所述羧甲基壳聚糖为O-羧甲基脱乙酰聚多糖;所述羧甲基壳聚糖的数均分子量为221~20000;
所述羧甲基壳聚糖的制备方法包括将数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料通过双氧水降解、酶解或酸解,所述数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料中羧甲基壳聚糖的数均分子量20~130万;
双氧水降解的工艺为:将双氧水在搅拌条件下加入数均分子量较高的羧甲基壳聚糖中进行降解反应,降解反应过程中加碱使得反应体系的pH为8.0~8.5,直至反应体系的粘度为80~120cp时加入亚硫酸钠停止反应;
所述羧甲基壳聚糖的制备方法包括对双氧水降解后的羧甲基壳聚糖进行酸析洗涤;
所述数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料中羧甲基取代度为0.8~1.3;
所述数均分子量较高的羧甲基壳聚糖原料中羧甲基O位取代度为0.7~1.3,N位取代度不超过0.3。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述酸析洗涤是指用酸调整双氧水降解后的羧甲基壳聚糖料体至pH为6~7,加入乙醇至淡黄色晶体析出,再用酒精反复洗涤,甩干,干燥获得羧甲基壳聚糖。
3.一种根据权利要求1~2任一项所述的用途,其特征在于:包括如下步骤:将除硬脂酸镁外的各原料组分混合添加水进行湿法造粒,干燥、过筛获得颗粒,将硬脂酸镁与颗粒混合,经压片后获得药片。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于,所述过筛为过80~100目网筛。
5.如权利要求3所述的用途,其特征在于,所述干燥的温度为20~35℃,干燥至颗粒水分含量低于1.5%。
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